Κίρρωση του ήπατος

Η κίρρωση του ήπατος είναι μια χρόνια πολυαιτιολογική διάχυτη προοδευτική ηπατική νόσος που χαρακτηρίζεται από σημαντική μείωση στον αριθμό των λειτουργικών ηπατοκυττάρων, αύξηση της ίνωσης, αναδιάρθρωση της φυσιολογικής δομής του παρεγχύματος και του αγγειακού συστήματος του ήπατος, εμφάνιση κόμβων αναγέννησης και επακόλουθη ανάπτυξη ηπατικής ανεπάρκειας και πυλαίας υπέρτασης.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Επιδημιολογία

Η θνησιμότητα από κίρρωση του ήπατος κυμαίνεται από 14 έως 30 περιπτώσεις ανά 100.000 κατοίκους σε διαφορετικές χώρες.

Λόγω της μη αναστρέψιμης φύσης της κίρρωσης του ήπατος, το κύριο κριτήριο για την αξιολόγηση της επικράτησής της στον πληθυσμό δεν είναι τόσο η νοσηρότητα όσο τα ποσοστά θνησιμότητας. Στη Δυτική Ευρώπη και τις Ηνωμένες Πολιτείες, η συχνότητα, σύμφωνα με τα δεδομένα της αυτοψίας, κυμαίνεται μεταξύ 3-9%.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Αιτίες κίρρωση του ήπατος

Η κίρρωση του ήπατος είναι μια προοδευτική ίνωση που οδηγεί σε διάχυτη αποδιοργάνωση της φυσιολογικής δομής του ήπατος, η οποία χαρακτηρίζεται από τον σχηματισμό αναγεννητικών οζιδίων που περιβάλλονται από πυκνό ινώδη ιστό. Τα συμπτώματα συχνά δεν εμφανίζονται για πολλά χρόνια και συχνά είναι μη ειδικά (απώλεια όρεξης, ακόμη και ανορεξία, κόπωση και απώλεια βάρους). Τα τελικά συμπτώματα περιλαμβάνουν πυλαία υπέρταση, ασκίτη και ηπατική ανεπάρκεια. Η διάγνωση συχνά απαιτεί βιοψία ήπατος. Η θεραπεία είναι γενικά συμπτωματική.

Η κίρρωση του ήπατος είναι μία από τις κύριες αιτίες θανάτου παγκοσμίως. Οι αιτίες αυτής της νόσου είναι οι ίδιες με αυτές της ίνωσης. Στις ανεπτυγμένες χώρες, οι περισσότερες περιπτώσεις οφείλονται σε χρόνια κατάχρηση αλκοόλ ή χρόνια ιογενή ηπατίτιδα. Σε πολλά μέρη της Ασίας και της Αφρικής, η κίρρωση του ήπατος αναπτύσσεται στο πλαίσιο χρόνιας λοιμώδους ηπατίτιδας Β. Η διάγνωση αυτής της νόσου ασαφούς αιτιολογίας γίνεται όλο και λιγότερο συχνή, καθώς έχουν ανακαλυφθεί πολλές αιτίες (για παράδειγμα, χρόνια ηπατίτιδα C, στεατοηπατίτιδα).

Η ίνωση δεν είναι συνώνυμο της κίρρωσης. Για παράδειγμα, η συγγενής ίνωση του ήπατος δεν οδηγεί σε κίρρωση. Η τελευταία επίσης δεν εμφανίζεται με ίνωση ζώνης 3 στην καρδιακή ανεπάρκεια, ίνωση ζώνης 1 που είναι χαρακτηριστική της απόφραξης του χοληδόχου πόρου ή μεσολοβιδιακή ίνωση που παρατηρείται στην κοκκιωματώδη ηπατική νόσο.

Ο σχηματισμός οζιδίων χωρίς ίνωση, που παρατηρείται σε μερικό οζιδιακό μετασχηματισμό του ήπατος, επίσης δεν είναι κίρρωση.

Σύμφωνα με τα παθολογοανατομικά κριτήρια, η κίρρωση του ήπατος είναι μια μη αναστρέψιμη διάχυτη διαδικασία που χαρακτηρίζεται από έντονη ινωτική αντίδραση, αναδιάρθρωση της φυσιολογικής αρχιτεκτονικής του ήπατος, οζιδιακό μετασχηματισμό και ενδοηπατικές αγγειακές αναστομώσεις.

Ιογενής ηπατίτιδα

Η ιογενής ηπατίτιδα είναι η αιτία ανάπτυξης ιογενούς κίρρωσης του ήπατος σε 10-23,5% των περιπτώσεων. Σύμφωνα με την εικονιστική έκφραση του EM Tareev, η ιογενής ηπατίτιδα παίζει τον ίδιο ρόλο στην ανάπτυξη της κίρρωσης του ήπατος όπως ο ρευματισμός στην ανάπτυξη καρδιακών ανωμαλιών.

Η χρόνια ηπατίτιδα Β, η χρόνια ηπατίτιδα C, η χρόνια ηπατίτιδα D και, πιθανώς, η χρόνια ηπατίτιδα G μπορούν να οδηγήσουν σε κίρρωση του ήπατος. Στο 30% των περιπτώσεων (και σύμφωνα με ορισμένα στοιχεία - στο 50%), η χρόνια ενεργός ιογενής ηπατίτιδα εξελίσσεται σε κίρρωση του ήπατος. Μεταξύ των χρόνιων φορέων HBsAg, η κίρρωση του ήπατος αναπτύσσεται στο 10% των περιπτώσεων και, σύμφωνα με τη μορφολογική εξέταση των βιοψιών - στο 20-60% των περιπτώσεων. Η χρόνια ηπατίτιδα Β εξελίσσεται σε κίρρωση του ήπατος στο 2,3% των περιπτώσεων.

Η κίρρωση του ήπατος αναπτύσσεται στο 20-25% των ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα C και με ιστολογικό έλεγχο βιοψιών - στο 50%.

Η πιο κιρρωτική είναι η HCV γονότυπος 1b. Η κίρρωση του ήπατος από HCV παραμένει αντιρροπούμενη για πολλά χρόνια και δεν αναγνωρίζεται.

Το κύριο χαρακτηριστικό της χρόνιας ηπατίτιδας D είναι η υψηλή πιθανότητα κίρρωσης. Η κίρρωση του ήπατος αναπτύσσεται στο 13-14% των ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα D και σε προγενέστερο στάδιο από ό,τι με άλλες ιογενείς ηπατίτιδες, μερικές φορές σε διάστημα μόνο λίγων μηνών.

Υπάρχει η άποψη ότι η κίρρωση του ήπατος ιογενούς αιτιολογίας χαρακτηρίζεται από ταχύτερο ρυθμό εξέλιξης και, κατά συνέπεια, μικρότερο προσδόκιμο ζωής. Στην ιογενή κίρρωση, το ποσοστό θνησιμότητας είναι 70% ήδη 5 χρόνια μετά τη διάγνωση, και στην αλκοολική κίρρωση (υπό την προϋπόθεση ότι η πρόσληψη αλκοόλ έχει διακοπεί εντελώς) - 30%.

Αυτοάνοση ηπατίτιδα

Η αυτοάνοση ηπατίτιδα χαρακτηρίζεται από σοβαρή πορεία, η συχνότητα μετάβασής της σε κίρρωση του ήπατος είναι υψηλότερη και η πρόγνωση είναι πολύ πιο σοβαρή από ό,τι με την ιογενή ηπατίτιδα.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Χρόνια κατάχρηση αλκοόλ

Η χρόνια αλκοολική δηλητηρίαση είναι η αιτία της κίρρωσης του ήπατος στο 50% των περιπτώσεων. Η ασθένεια συνήθως αναπτύσσεται 10-15 χρόνια μετά την έναρξη της κατάχρησης αλκοόλ. Σύμφωνα με τον Thaler, η κίρρωση του ήπατος αναπτύσσεται σε άνδρες με ημερήσια κατανάλωση 60 g αλκοόλ, στις γυναίκες - 20 g κατά τη διάρκεια της καθορισμένης περιόδου.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Γενετικά καθορισμένες μεταβολικές διαταραχές

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης

Η Α1-αντιθρυψίνη είναι μια γλυκοπρωτεΐνη που συντίθεται στο ήπαρ. Αναστέλλει την τρυψίνη, την ελαστάση, την κολλαγενάση, τη χυμοθρυψίνη και την πλασμίνη. Υπάρχουν 24 αλληλόμορφα του γονιδίου της α1-αντιθρυψίνης που κληρονομούνται κωδικοεπικρατώς. Η κίρρωση του ήπατος εντοπίζεται σε περισσότερους από τους μισούς ασθενείς με ομόζυγη ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης. Η συγκέντρωση της α1-αντιθρυψίνης και της α2-σφαιρίνης στο αίμα των ασθενών μειώνεται, ενώ υπάρχουν εναποθέσεις α1-αντιθρυψίνης στο ήπαρ και σχηματίζονται αντισώματα έναντι αυτής. Υποτίθεται ότι οι εναποθέσεις α1-αντιθρυψίνης οφείλονται σε προηγούμενη νέκρωση των ηπατοκυττάρων. Η ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης στο αίμα και οι εναποθέσεις της στα ηπατοκύτταρα προκαλούν υπερευαισθησία του ήπατος στις βλαβερές επιδράσεις του αλκοόλ και άλλων ηπατοτρόπων τοξινών και διαταράσσουν τη σύνθεση και τη μεταφορά πρωτεϊνών. Συχνότερα, η πρωτοπαθής χολική κίρρωση του ήπατος αναπτύσσεται με ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Ανεπάρκεια ουριδυλοτρανσφεράσης γαλακτόζης-1-φωσφορικής

Η συγγενής ανεπάρκεια της γαλακτόζης-1-φωσφορικής ουριδυλοτρανσφεράσης οδηγεί στην ανάπτυξη γαλακτοζαιμίας. Σε αυτή την περίπτωση, σχηματίζεται κίρρωση του ήπατος στην πρώιμη παιδική ηλικία. Ο μηχανισμός ανάπτυξης αυτής της κίρρωσης είναι άγνωστος.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου

Η συγγενής ανεπάρκεια του ενζύμου αμυλο-1,6-γλυκοσιδάση οδηγεί στην ανάπτυξη ασθενειών αποθήκευσης γλυκογόνου και κίρρωσης του ήπατος.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Αιμοχρωμάτωση και ηπατοεγκεφαλική δυστροφία (νόσος Wilson-Konovalov)

Αυτές οι ασθένειες είναι γενετικά καθορισμένες και οδηγούν στην ανάπτυξη κίρρωσης του ήπατος.

[ 42 ]

Χημικές τοξικές ουσίες και φάρμακα

Η κίρρωση του ήπατος μπορεί να αναπτυχθεί υπό την επίδραση των ακόλουθων τοξικών ουσιών:

• βιομηχανικά δηλητήρια (τετραχλωράνθρακας, διμεθυλονιτροζαμίνη, χλωροφόρμιο, βενζόλιο, νιτρο και αμινο ενώσεις κ.λπ.)·
• άλατα βαρέων μετάλλων (χρόνια δηλητηρίαση από υδράργυρο κ.λπ.)·
• τα δηλητήρια των μανιταριών (φαλλοϊδίνη, φαλλοΐνη, βήτα-αμανιτίνη) προκαλούν μαζική νέκρωση του ήπατος με επακόλουθο σχηματισμό κίρρωσης.
• αφλατοξίνες (που βρίσκονται σε διαχειμασμένα σιτηρά, καλαμπόκι, ρύζι).

Επιπλέον, ορισμένα φάρμακα, όταν χρησιμοποιούνται για μεγάλο χρονικό διάστημα, μπορούν να προκαλέσουν την ανάπτυξη κίρρωσης του ήπατος:

• μεθυλντόπα;
• ισονιαζίδη;
• παρα-αμινοσαλικυλικό οξύ (PAS)
• ιπρασίδη;
• παρασκευάσματα που περιέχουν αρσενικό·
• ιντεράλη σε υψηλές δόσεις.
• κυτταροστατικά (ιδιαίτερα, μεθοτρεξάτη)
• στεροειδή αναβολικά φάρμακα και ανδρογόνα.

Τα ανδρογόνα, τα αναβολικά στεροειδή, τα κύρια ηρεμιστικά μπορούν να προκαλέσουν χολική κίρρωση. Τα άλλα προαναφερθέντα φάρμακα μπορούν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη μετανεκρωτικής κίρρωσης του ήπατος ως αποτέλεσμα οξείας φαρμακευτικής ηπατίτιδας με υπομαζική ή μικρή εστιακή νέκρωση.

[ 43 ], [ 44 ]

Απόφραξη εξωηπατικών και ενδοηπατικών χοληφόρων αγωγών

Η ενδοηπατική απόφραξη των χοληφόρων οδών αυτοάνοσης γένεσης οδηγεί στην ανάπτυξη πρωτοπαθούς χολικής κίρρωσης. Η δευτεροπαθής χολική κίρρωση αναπτύσσεται ως αποτέλεσμα μακροχρόνιας απόφραξης της εκροής της χολής στο επίπεδο των μεγάλων ενδοηπατικών και εξωηπατικών χοληφόρων αγωγών (χολολιθίαση, φλεγμονώδεις και ουλωτικές ασθένειες των πεπτικών οργάνων, στένωση των χοληφόρων αγωγών, όγκοι της ηπατοπαγκρεατοδωδεκαδακτυλικής ζώνης, συγγενείς δυσπλασίες των εξωηπατικών χοληφόρων αγωγών, κυστική διαστολή των ενδοηπατικών χοληφόρων αγωγών - σύνδρομο Caroli ). Το πιο ευνοϊκό υπόβαθρο για την ανάπτυξη κίρρωσης είναι η ατελής απόφραξη του χοληφόρου πόρου. Η κίρρωση του ήπατος αναπτύσσεται 3-18 μήνες μετά την απόφραξη.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Μακροχρόνια φλεβική συμφόρηση στο ήπαρ

Η μακροχρόνια φλεβική συμφόρηση στο ήπαρ συμβάλλει στην ανάπτυξη κίρρωσης του ήπατος. Συχνότερα, η φλεβική συμφόρηση προκαλείται από καρδιακή ανεπάρκεια (ειδικά με τριγλώχινη ανεπάρκεια), λιγότερο συχνά από συμπιεστική περικαρδίτιδα και ενδοφλεβίτιδα των ηπατικών φλεβών (νόσος Budd-Chiari).

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Συνδυασμένη επίδραση αιτιολογικών παραγόντων

Περίπου το 50% όλων των κίρρωσης του ήπατος αναπτύσσεται υπό την επίδραση διαφόρων αιτιολογικών παραγόντων. Οι πιο συνηθισμένοι είναι η ενεργός ιογενής ηπατίτιδα Β και η κατάχρηση αλκοόλ, η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και ο χρόνιος αλκοολισμός. Είναι επίσης πιθανοί και άλλοι συνδυασμοί αιτιολογικών παραγόντων.

Νόσος Rendu-Osler

Η νόσος Rendu-Osler (κληρονομική αιμορραγική τελαγγειεκτασία) είναι μια σπάνια αιτία κίρρωσης του ήπατος, η οποία θεωρείται ειδική εκδήλωση αυτής της νόσου και αναπτύσσεται, πιθανώς, ως αποτέλεσμα συγγενούς κατωτερότητας του αγγειακού συστήματος του ήπατος και σε σχέση με την ανάπτυξη αρτηριοφλεβικών ανευρυσμάτων.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ]

Κρυπτογενής κίρρωση του ήπατος

Η κίρρωση του ήπατος άγνωστης αιτιολογίας (κρυπτογενής) αναπτύσσεται σε 12-40% των περιπτώσεων. Η κρυπτογενής κίρρωση περιλαμβάνει την πρωτοπαθή χολική κίρρωση, την κίρρωση του ήπατος σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 5 ετών στην Ινδία, κ.λπ.

Άλλοι παράγοντες μπορεί επίσης να προκαλέσουν κίρρωση του ήπατος:

• Υποσιτισμός.
• Λοιμώξεις. Τα πλασμώδια της ελονοσίας δεν προκαλούν κίρρωση. Η κίρρωση στην ελονοσία πιθανώς οφείλεται σε υποσιτισμό ή ιογενή ηπατίτιδα.
• Η σύφιλη μπορεί να προκαλέσει κίρρωση μόνο σε νεογνά.
• Στη σχιστοσωμίαση, τα αυγά του παρασίτου προκαλούν την ανάπτυξη ινώδους ιστού στις πυλαίες περιοχές. Σε ορισμένες χώρες, η πραγματική αιτία της κίρρωσης του ήπατος, όταν συνδυάζεται με σχιστοσωμίαση, μπορεί να είναι μια άλλη ασθένεια, όπως η ιογενής ηπατίτιδα C.
• Κοκκιωμάτωση. Τα εστιακά κοκκιώματα, όπως αυτά που παρατηρούνται στη βρουκέλλωση, τη φυματίωση και τη σαρκοείδωση, υποχωρούν με την ανάπτυξη ίνωσης, αλλά δεν υπάρχουν αναγεννητικοί λεμφαδένες.
• Η κρυπτογενής κίρρωση είναι ένας συλλογικός όρος για την κίρρωση άγνωστης αιτιολογίας. Η συχνότητά της ποικίλλει μεταξύ των χωρών. Στο Ηνωμένο Βασίλειο, η κρυπτογενής κίρρωση αντιπροσωπεύει το 5-10% όλων των περιπτώσεων κίρρωσης του ήπατος, ενώ σε χώρες με υψηλότερη συχνότητα αλκοολισμού, όπως η Γαλλία ή οι βιομηχανικές περιοχές των ΗΠΑ, η συχνότητά της είναι ακόμη χαμηλότερη. Η διάγνωση της κρυπτογενούς κίρρωσης θα γίνει λιγότερο συχνή καθώς θα είναι διαθέσιμες ειδικές διαγνωστικές εξετάσεις. Η ανάπτυξη μεθόδων για την ανίχνευση του HBsAg και των αντισωμάτων κατά του ιού της ηπατίτιδας C κατέστησε δυνατό να διαπιστωθεί ότι πολλές περιπτώσεις κίρρωσης που προηγουμένως θεωρούνταν κρυπτογενείς προκαλούνται από ιογενή ηπατίτιδα. Η ανίχνευση αντισωμάτων στα μιτοχόνδρια και τους λείους μύες, καθώς και μια πιο εμπεριστατωμένη ανάλυση των ιστολογικών αλλαγών στο ήπαρ, καθιστούν δυνατή την απόδοση ορισμένων περιπτώσεων κρυπτογενούς κίρρωσης σε αυτοάνοση χρόνια ηπατίτιδα και PBC. Σε ορισμένους ασθενείς, η κρυπτογενής κίρρωση του ήπατος μπορεί να εξηγηθεί από τον αλκοολισμό, τον οποίο αρνούνται ή έχουν ξεχάσει με την πάροδο των ετών. Ωστόσο, σε ορισμένους ασθενείς, η κίρρωση πρέπει να αναγνωριστεί ως κρυπτογενής.

[ 65 ], [ 66 ], [ 67 ], [ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ]

Παθογένεση

Υπάρχουν μεμονωμένες διαφορές στον ρυθμό εξέλιξης της ίνωσης με τη μετατροπή της σε κίρρωση, τη μορφολογική εικόνα της κίρρωσης, παρά τον ίδιο βλαβερό παράγοντα. Οι λόγοι για αυτές τις διαφορές είναι άγνωστοι.

Σε απόκριση στον τραυματισμό, οι ρυθμιστές ανάπτυξης προκαλούν ηπατοκυτταρική υπερπλασία (ανάπτυξη αναγεννητικών λεμφαδένων) και αρτηριακή ανάπτυξη (αγγειογένεση). Μεταξύ των ρυθμιστών ανάπτυξης, διακρίνονται οι κυτοκίνες και οι παράγοντες ανάπτυξης του ήπατος (π.χ., επιθηλιακός αυξητικός παράγοντας, παράγοντας ανάπτυξης ηπατοκυττάρων, μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας άλφα, παράγοντας νέκρωσης όγκων). Τα χαρακτηριστικά της ινσουλίνης, της γλυκαγόνης και της ενδοηπατικής ροής αίματος είναι επίσης καθοριστικοί παράγοντες του σχηματισμού λεμφαδένων.

Η αγγειογένεση έχει ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό νέων αγγείων εντός του ινώδους ιστού που περιβάλλει τους λεμφαδένες. Αυτές οι μεσοαγγειακές «γέφυρες» συνδέουν τα αγγεία της ηπατικής αρτηρίας και της πυλαίας φλέβας με τα ηπατικά φλεβίδια, αποκαθιστώντας την ενδοηπατική ροή αίματος. Αυτές οι αγγειακές συνδέσεις παρέχουν μια σχετικά χαμηλού όγκου και υψηλής πίεσης φλεβική επιστροφή που δεν είναι σε θέση να φιλοξενήσει τόσο μεγάλο όγκο αίματος, αυξάνοντας έτσι την πίεση της πυλαίας φλέβας. Αυτές οι αλλαγές στη ροή του αίματος εντός των λεμφαδένων, μαζί με τη συμπίεση των ηπατικών φλεβιδίων και των αναγεννητικών λεμφαδένων, συμβάλλουν στην ανάπτυξη πυλαίας υπέρτασης.

Η κίρρωση του ήπατος μπορεί να προκαλέσει ενδοπνευμονική παράκαμψη από δεξιά προς τα αριστερά και ανεπάρκεια αερισμού/αιμάτωσης, με αποτέλεσμα την υποξία. Η προοδευτική απώλεια της ηπατικής λειτουργίας οδηγεί σε ηπατική ανεπάρκεια και ασκίτη. Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα συχνά επιπλέκει την κίρρωση του ήπατος, ιδιαίτερα την κίρρωση λόγω χρόνιας ιογενούς ηπατίτιδας Β και C, την αιμοχρωμάτωση, την αλκοολική ηπατική νόσο, την ανεπάρκεια άλφα1-αντιθρυψίνης και την ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου.

[ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ]

Ιστοπαθολογία

Σε αυτή την ασθένεια, τόσο η οζώδης αναγέννηση όσο και η ίνωση εμφανίζονται ταυτόχρονα. Οι εντελώς ασχηματισμένοι όζοι του ήπατος, οι όζοι χωρίς ίνωση (οζώδης αναγεννητική υπερπλασία) και η συγγενής ίνωση (δηλαδή, εκτεταμένη ίνωση χωρίς αναγεννητικούς όζους) δεν αποτελούν πραγματική κίρρωση. Η ασθένεια μπορεί να είναι μικροοζώδης ή μακροοζώδης. Η μικροοζώδης παραλλαγή χαρακτηρίζεται από ομοιόμορφα μικρούς όζους (< 3 mm σε διάμετρο) και παχιές, κανονικές δέσμες συνδετικού ιστού. Κατά κανόνα, οι όζοι δεν έχουν λοβιδιακή δομή. Τα τελικά (κεντρικά) ηπατικά φλεβίδια και οι πυλαίες τριάδες είναι αποδιοργανωμένες. Με την πάροδο του χρόνου, συχνά αναπτύσσεται μια μακροοζιδιακή παραλλαγή, στην οποία οι όζοι έχουν ποικίλο μέγεθος (από 3 mm έως 5 cm σε διάμετρο) και περιέχουν κάποια αρκετά φυσιολογική λοβιδιακή δομή των πυλαίων τριάδων και των κεντρικών φλεβιδίων. Ευρείες ινώδεις δέσμες ποικίλου πάχους περιβάλλουν τους μεγάλους όζους. Η καταστροφή της φυσιολογικής αρχιτεκτονικής του ήπατος υποδηλώνει συγκέντρωση πυλαίων τριάδων μέσα σε ινώδεις χορδές. Η μικτή παραλλαγή (ατελής ενδιάμεση κίρρωση του ήπατος) συνδυάζει στοιχεία των μικροοζιδιακών και μακροοζιδιακών παραλλαγών.

Η παθογένεση της κίρρωσης του ήπατος καθορίζεται από τα αιτιολογικά χαρακτηριστικά, καθώς και από τον μηχανισμό αυτοεξέλιξης της κίρρωσης, κοινό σε όλες τις μορφές αυτής της νόσου.

Η ιογενής κίρρωση του ήπατος αναπτύσσεται ως αποτέλεσμα της επίμονης ιογενούς λοίμωξης και της επακόλουθης ανοσοφλεγμονώδους διαδικασίας, της κυτταροπαθητικής (ηπατοτοξικής) επίδρασης του ιού της ηπατίτιδας D και του ιού της ηπατίτιδας C, καθώς και της ανάπτυξης αυτοάνοσων αντιδράσεων.

Στην ανάπτυξη αυτοάνοσης κίρρωσης του ήπατος, ο κύριος ρόλος παίζεται από αυτοάνοσες αντιδράσεις, προκαλώντας μια έντονη ανοσοφλεγμονώδη διαδικασία με νέκρωση του ηπατικού ιστού.

Στην παθογένεση της αλκοολικής κίρρωσης του ήπατος, οι κύριοι ρόλοι παίζουν η βλάβη των ηπατοκυττάρων από το αλκοόλ και το μεταβολικό του προϊόν ακεταλδεΰδη, η ανάπτυξη μιας αυτοάνοσης φλεγμονώδους διαδικασίας (σε απόκριση στην εναπόθεση αλκοολικής υαλίνης στο ήπαρ) και η διέγερση της ίνωσης στο ήπαρ υπό την επήρεια αλκοόλ.

Στην προέλευση της καρδιακής (συμφορητικής) κίρρωσης του ήπατος, τα ακόλουθα είναι σημαντικά: μείωση της καρδιακής παροχής, φλεβική ανάδρομη συμφόρηση, μείωση της πίεσης έγχυσης του αίματος που εισέρχεται στο ήπαρ, ανάπτυξη υποξίας ηπατοκυττάρων, η οποία οδηγεί σε ατροφία και νέκρωση ηπατοκυττάρων, κυρίως στο κεντρικό τμήμα των λοβίων του ήπατος.

Σε όλες τις περιπτώσεις κίρρωσης του ήπατος, ο κεντρικός μηχανισμός στην παθογένεση είναι η αυτοεξέλιξη της κίρρωσης και η διέγερση του σχηματισμού συνδετικού ιστού.

Ο μηχανισμός αυτοεξέλιξης της κίρρωσης του ήπατος έχει ως εξής. Ο παράγοντας ενεργοποίησης στη μορφογένεση της κίρρωσης είναι ο θάνατος του ηπατικού παρεγχύματος. Στην μετανεκρωτική κίρρωση του ήπατος, εμφανίζεται μαζική ή υπομαζική νέκρωση του παρεγχύματος. Στη θέση των νεκρών ηπατοκυττάρων, ο σκελετός της δικτυουλίνης καταρρέει, σχηματίζεται μια οργανική ουλή. Τα αγγεία της πυλαίας οδού πλησιάζουν την κεντρική φλέβα. Δημιουργούνται συνθήκες για τη μετάβαση του αίματος από την ηπατική αρτηρία και την πυλαία φλέβα στην κεντρική φλέβα, παρακάμπτοντας τα κολποειδή των γειτονικών άθικτων περιοχών του ήπατος. Υπό κανονικές συνθήκες, η πυλαία φλέβα και η ηπατική αρτηρία δίνουν το αίμα τους μέσω της τελικής πλάκας στα κολποειδή που βρίσκονται μεταξύ των δεσμίδων των ηπατοκυττάρων στο λοβίδιο και στη συνέχεια το αίμα εισέρχεται στα κολποειδή στην κεντρική (ηπατική) φλέβα.

Η ροή του αίματος που παρακάμπτει τα κολποειδή των μη κατεστραμμένων περιοχών του ήπατος οδηγεί σε ισχαιμία και στη συνέχεια σε νέκρωση. Κατά τη διάρκεια της νέκρωσης, απελευθερώνονται ουσίες που διεγείρουν την αναγέννηση του ήπατος, αναπτύσσονται κόμβοι αναγέννησης, οι οποίοι συμπιέζουν τα αγγεία και συμβάλλουν σε περαιτέρω διαταραχή της ροής του αίματος στο ήπαρ.

Τα προϊόντα διάσπασης των ηπατοκυττάρων διεγείρουν μια φλεγμονώδη αντίδραση, σχηματίζονται φλεγμονώδη διηθήματα, τα οποία εξαπλώνονται από τα πυλαία πεδία στα κεντρικά μέρη των λοβίων και συμβάλλουν στην ανάπτυξη του μετακολποειδούς μπλοκ.

Η φλεγμονώδης διαδικασία στην κίρρωση του ήπατος χαρακτηρίζεται από έντονη ίνωση. Σχηματίζονται διαφράγματα συνδετικού ιστού. Περιέχουν αγγειακές αναστομώσεις, συνδέουν τις κεντρικές φλέβες και τις πυλαίες οδούς, το λοβίδιο κατακερματίζεται σε ψευδολοβίδια. Στους ψευδολοβίδια, η σχέση των πυλαίων αγγείων και της κεντρικής φλέβας αλλάζει, στο κέντρο των ψευδολοβιδίων δεν βρίσκεται η κεντρική φλέβα και δεν υπάρχουν πυλαίες τριάδες κατά μήκος της περιφέρειας. Τα ψευδολοβίδια περιβάλλονται από διαφράγματα συνδετικού ιστού που περιέχουν αγγεία που συνδέουν τις κεντρικές φλέβες με τους κλάδους της ηπατικής φλέβας (ενδοηπατικές πυλαιοκοιλιακές αναστομώσεις). Το αίμα εισέρχεται απευθείας στο σύστημα ηπατικών φλεβών, παρακάμπτοντας το παρέγχυμα των ψευδολοβιδίων, γεγονός που προκαλεί ισχαιμία και νέκρωση. Αυτό διευκολύνεται επίσης από τη μηχανική συμπίεση των φλεβικών αγγείων του ήπατος από τον συνδετικό ιστό.

Οι κόμβοι αναγέννησης έχουν τη δική τους νεοσχηματισμένη πυλαία οδό, ενώ αναπτύσσονται αναστομώσεις μεταξύ της πυλαίας φλέβας και της ηπατικής αρτηρίας και ηπατικής φλέβας.

Στην παθογένεση όλων των τύπων κίρρωσης του ήπατος, η ενεργοποίηση της υπεροξείδωσης λιπιδίων, ο σχηματισμός ελεύθερων ριζών και υπεροξειδίων, που βλάπτουν τα ηπατοκύτταρα και συμβάλλουν στη νέκρωση τους, έχει επίσης μεγάλη σημασία.

Τα τελευταία χρόνια, έχουν αναφερθεί οι ρόλοι των keillons στην παθογένεση της κίρρωσης του ήπατος. Τα keillons είναι ιστό-ειδικοί αλλά μη-ειδικοί για κάθε είδος μιτωτικοί αναστολείς που ελέγχουν την ανάπτυξη των ιστών καταστέλλοντας την κυτταρική διαίρεση. Βρίσκονται σε κύτταρα όλων των ιστών. Τα keillons είναι πεπτίδια ή γλυκοπεπτίδια και η δράση τους πραγματοποιείται με την αρχή της αρνητικής ανάδρασης. Υπάρχουν δύο τύποι keillons:

• Οι χαλόνες τύπου Ι εμποδίζουν τη μετάβαση των κυττάρων που προετοιμάζονται για διαίρεση από τη φάση G του κυτταρικού κύκλου στη φάση S.
• Οι χαλόνες τύπου II εμποδίζουν τη μετάβαση των κυττάρων από τη φάση G2 στη μίτωση.

Επιστημονικές μελέτες έχουν αποδείξει ότι το εκχύλισμα ήπατος ασθενών με ενεργό κίρρωση του ήπατος όχι μόνο δεν έχει ανασταλτική δράση, αλλά προκαλεί ακόμη και σημαντική διέγερση της μιτωτικής δραστηριότητας των ηπατοκυττάρων στο αναγεννώμενο ήπαρ. Αυτό υποδηλώνει ότι οι χαλόνες προάγουν την ανάπτυξη κόμβων αναγέννησης στην κίρρωση του ήπατος.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ], [ 88 ], [ 89 ], [ 90 ]

Ανάπτυξη κίρρωσης του ήπατος

Η νέκρωση προκαλεί ορισμένες αλλαγές στο ήπαρ. Οι σημαντικότερες από αυτές είναι η κατάρρευση των λοβίων του ήπατος, ο διάχυτος σχηματισμός ινωδών διαφραγμάτων και η εμφάνιση αναγεννητικών λεμφαδένων. Ανεξάρτητα από την αιτιολογία της νέκρωσης, η ιστολογική εικόνα κατά την εξέταση του ήπατος είναι πάντα η ίδια. Η ίδια η νέκρωση μπορεί να μην ανιχνευθεί πλέον κατά την νεκροψία.

Η ίνωση αναπτύσσεται μετά από νέκρωση ηπατοκυττάρων. Έτσι, μετά από πυλαία ηπατίτιδα, εμφανίζονται πυλαία ινώδη διαφράγματα στη ζώνη 1. Η συρρέουσα νέκρωση στη ζώνη 3 οδηγεί στην ανάπτυξη πυλαιοκεντρικής ίνωσης. Η εστιακή ίνωση αναπτύσσεται μετά από εστιακή νέκρωση. Σε περιοχές κυτταρικού θανάτου σχηματίζονται κόμβοι αναγέννησης, οι οποίοι διαταράσσουν την φυσιολογική αρχιτεκτονική του ήπατος και οδηγούν στην ανάπτυξη κίρρωσης.

Τα κολποειδή διατηρούνται κατά μήκος της περιφέρειας των κόμβων αναγέννησης στην περιοχή των πυλαιοκεντρικών διαφραγμάτων. Η παροχή αίματος από την πυλαία φλέβα στον λειτουργικό ηπατικό ιστό, ιδιαίτερα στο κεντρικό τμήμα των κόμβων (ζώνη 3), διαταράσσεται, γεγονός που μπορεί να συμβάλει στην εξέλιξη της κίρρωσης ακόμη και μετά την εξάλειψη της αιτίας της. Στον χώρο Disse σχηματίζεται μια παθολογική μήτρα κολλαγόνου, εμποδίζοντας τον φυσιολογικό μεταβολισμό μεταξύ του αίματος των κολποειδών και των ηπατοκυττάρων.

Οι ινοβλάστες εμφανίζονται γύρω από νεκρά ηπατοκύτταρα και πολλαπλασιαζόμενους πόρους. Η ίνωση (κολλαγονοποίηση) είναι αρχικά αναστρέψιμη, αλλά μετά τον σχηματισμό διαφραγμάτων στη ζώνη 1 και στα λοβίδια που δεν περιέχουν κύτταρα, καθίσταται μη αναστρέψιμη. Ο εντοπισμός των ινωδών διαφραγμάτων εξαρτάται από την αιτία της κίρρωσης. Για παράδειγμα, στην αιμοχρωμάτωση, η εναπόθεση σιδήρου προκαλεί ίνωση της πυλαίας ζώνης, ενώ στον αλκοολισμό, κυριαρχεί η ίνωση της ζώνης 3.

Κανονικά, η μήτρα του συνδετικού ιστού του ήπατος περιέχει κολλαγόνο τύπου IV, λαμινίνη, θειική ηπαράνη, πρωτεογλυκάνη και ινωδονεκτίνη. Όλα αυτά βρίσκονται στη βασική μεμβράνη. Η ηπατική βλάβη έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της εξωκυτταρικής μήτρας, η οποία περιέχει κολλαγόνο τύπου Ι και III, το οποίο σχηματίζει ινίδια, καθώς και πρωτεογλυκάνες, ινωδονεκτίνη, υαλουρονικό οξύ και άλλα γλυκοσυζεύγματα μήτρας.

Ο σχηματισμός μιας ινώδους ουλής είναι το αποτέλεσμα της επικράτησης των διεργασιών σχηματισμού εξωκυττάριας μήτρας έναντι της καταστροφής της. Πρόκειται για πολύπλοκες και πολυσυστατικές διεργασίες.

Ίσως στο μέλλον, η καλύτερη κατανόησή τους θα επιτρέψει την ανάπτυξη νέων μεθόδων θεραπείας. Η ίνωση στα πρώιμα στάδια ανάπτυξης είναι μια αναστρέψιμη διαδικασία. η κίρρωση του ήπατος, η οποία χαρακτηρίζεται από διασυνδέσεις μεταξύ ινών κολλαγόνου και κόμβων αναγέννησης, είναι μη αναστρέψιμη.

Το ηπατικό αστεροειδές κύτταρο (που ονομάζεται επίσης λιποκύτταρο, κύτταρο αποθήκευσης λίπους, κύτταρο Ito ή περικύτταρο) είναι βασικός παράγοντας στην ινωδογένεση. Βρίσκεται στον χώρο Disse μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων και της ημιτονοειδούς επιφάνειας των ηπατοκυττάρων. Παρόμοια περιαγγειακά κύτταρα βρίσκονται στα νεφρά και σε άλλους ιστούς. Σε κατάσταση ηρεμίας, τα ηπατικά αστεροειδή κύτταρα περιέχουν σταγονίδια λίπους που περιέχουν βιταμίνη Α. Περιέχουν τα κύρια αποθέματα ρετινοειδών του σώματος. Τα κύτταρα εκφράζουν δεσμίνη, μια πρωτεΐνη που σχηματίζει νημάτια που βρίσκεται στον μυϊκό ιστό.

Η ηπατική βλάβη ενεργοποιεί τα αστεροειδή κύτταρα. Αυτά πολλαπλασιάζονται και διευρύνονται, τα λιποκύτταρα που περιέχουν ρετινοειδή εξαφανίζονται από αυτά, το τραχύ ενδοπλασματικό δίκτυο αυξάνεται και εμφανίζεται μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη λείων μυών, η α-ακτίνη. Ο αριθμός των υποδοχέων για τις κυτοκίνες που διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό και την ινωδογένεση αυξάνεται. Προς το παρόν, οι παράγοντες που ενεργοποιούν τα αστεροειδή κύτταρα έχουν μελετηθεί ελάχιστα. Ίσως, ο μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας-βήτα (TGF-βήτα), που εκκρίνεται από τα κύτταρα Kupffer, να έχει κάποια σημασία. Επιπλέον, οι παράγοντες ενεργοποίησης των αστεροειδών κυττάρων μπορούν επίσης να εκκρίνονται από ηπατοκύτταρα, θρομβοκύτταρα και λεμφοκύτταρα.

Οι κυτοκίνες που δρουν σε ενεργοποιημένα κύτταρα μπορούν να προκαλέσουν πολλαπλασιασμό (π.χ., αυξητικός παράγοντας που προέρχεται από αιμοπετάλια) και να διεγείρουν την ινωδογένεση (π.χ., TGF-βήτα). Ορισμένοι άλλοι αυξητικοί παράγοντες και κυτοκίνες δρουν επίσης σε αστεροειδή κύτταρα, συμπεριλαμβανομένου του αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών, της ιντερλευκίνης-1 (IL-1), του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGF) και του παράγοντα νέκρωσης όγκων-α (TNF-α). Μερικά από αυτά εκκρίνονται από τα κύτταρα Kupffer καθώς και από τα ίδια τα αστεροειδή κύτταρα, παρέχοντας αυτοκρινή ρύθμιση. Επιπλέον, τα αστεροειδή κύτταρα επηρεάζονται από την ακεταλδεΰδη, η οποία σχηματίζεται κατά τον μεταβολισμό της αλκοόλης, και από προϊόντα υπεροξείδωσης λιπιδίων που σχηματίζονται ως αποτέλεσμα των βλαβερών επιδράσεων της αλκοόλης ή της περίσσειας σιδήρου. Η θρομβίνη διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των αστεροειδών κυττάρων. Η βλάβη στην εξωκυτταρική μήτρα από τα αστεροειδή κύτταρα προάγει την ενεργοποίησή τους.

Τα ενεργοποιημένα αστεροειδή κύτταρα (μυοϊνοβλάστες) αποκτούν ιδιότητες λείων μυϊκών κυττάρων και είναι ικανά για συστολή. Συνθέτουν ενδοθηλίνη-1, η οποία μπορεί να προκαλέσει τη σύσπασή τους. Έτσι, αυτά τα κύτταρα μπορούν επίσης να συμμετέχουν στη ρύθμιση της ροής του αίματος.

Ένας άλλος κύριος παράγοντας στο σχηματισμό του ινώδους ιστού είναι η καταστροφή των πρωτεϊνών της μήτρας. Παρέχεται από έναν αριθμό ενζύμων που ονομάζονται μεταλλοπρωτεϊνάσες. Υπάρχουν 3 κύριες ομάδες αυτών των ενζύμων: κολλαγενάσες, ζελατινάσες και στρομελυσίνες. Οι κολλαγενάσες καταστρέφουν το ενδιάμεσο κολλαγόνο (τύποι Ι, II και III), οι ζελατινάσες - το κολλαγόνο των βασικών μεμβρανών (τύπος IV) και η ζελατίνη. Οι στρομελυσίνες είναι ικανές να καταστρέψουν πολλές άλλες πρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομένων των πρωτεογλυκανών, της λαμινίνης, των ζελατινών και της φιμπρονεκτίνης. Αυτά τα ένζυμα συντίθενται κυρίως σε κύτταρα Kupffer και σε ενεργοποιημένα αστεροειδή κύτταρα. Η δραστικότητα των μεταλλοπρωτεϊνασών καταστέλλεται από τους αναστολείς των μεταλλοπρωτεϊνασών των ιστών (TIMPs). Τα ενεργοποιημένα αστεροειδή κύτταρα εκκρίνουν TIMP-1 και επομένως παίζουν σημαντικό ρόλο όχι μόνο στη σύνθεση του ινώδους ιστού, αλλά και στην καταστροφή της μήτρας. Έχει διαπιστωθεί ότι στην αλκοολική ηπατική νόσο στα προκίρρωση και κίρρωση, η περιεκτικότητα σε TIMP στο αίμα αυξάνεται.

Μετά την ηπατική βλάβη, οι πρώιμες αλλαγές στην μήτρα στον χώρο Disse αποκτούν πολύ μεγάλη σημασία - η εναπόθεση κολλαγόνου τύπων I, III και V, που αποτελούν τα ινίδια, και η φιμπρονεκτίνη. Τα κολποειδή μετατρέπονται σε τριχοειδή αγγεία («τριχοειδοποίηση»), τα ενδοθηλιακά ανοίγματα εξαφανίζονται, γεγονός που διαταράσσει τον μεταβολισμό μεταξύ ηπατοκυττάρων και αίματος. Το πείραμα έδειξε ότι η στένωση των κολποειδών αυξάνει την αγγειακή αντίσταση στο ήπαρ και προκαλεί πυλαία υπέρταση. Η εξέλιξη της ίνωσης διαταράσσει την αρχιτεκτονική του ήπατος και προκαλεί την ανάπτυξη κίρρωσης και πυλαίας υπέρτασης.

[ 91 ], [ 92 ], [ 93 ], [ 94 ]

Κυτοκίνες και αυξητικοί παράγοντες στο ήπαρ

Εκτός από τη συμμετοχή τους στην ινωδογένεση, οι κυτοκίνες εκτελούν πολλές άλλες λειτουργίες. Αυτές οι πρωτεΐνες δρουν σαν ορμόνες, συντονίζοντας την κυτταρική διαφοροποίηση και διατηρώντας ή αποκαθιστώντας την φυσιολογική ομοιόσταση. Παρέχουν όχι μόνο ενδοηπατικές διακυτταρικές αλληλεπιδράσεις, αλλά και τη σύνδεση του ήπατος με άλλα όργανα. Οι κυτοκίνες συμμετέχουν στη ρύθμιση του μεταβολισμού των αμινοξέων, των πρωτεϊνών, των υδατανθράκων, των λιπιδίων και των μετάλλων. Αλληλεπιδρούν επίσης με κλασικές ορμόνες όπως τα γλυκοκορτικοειδή. Δεδομένου ότι πολλές κυτοκίνες, εκτός από συγκεκριμένες προφλεγμονώδεις επιδράσεις, δρουν σαν αυξητικοί παράγοντες, οι προσπάθειες διαχωρισμού των κυτοκινών και των αυξητικών παραγόντων φαίνονται κάπως τεχνητές.

Στο ήπαρ, κυρίως στα κύτταρα Kupffer, παράγονται προφλεγμονώδεις κυτοκίνες όπως ο TNF-a, η IL-1 και η IL-6. Επιπλέον, οι κυτοκίνες του αίματος απενεργοποιούνται στο ήπαρ, γεγονός που αποδυναμώνει τη συστηματική τους δράση. Είναι πιθανό η διαταραχή αυτής της απενεργοποίησης στην κίρρωση να είναι η αιτία ορισμένων από τις ανοσολογικές διαταραχές που παρατηρούνται σε αυτή την πάθηση.

Οι κυτοκίνες σχηματίζονται με τη συμμετοχή μονοκυττάρων και μακροφάγων που ενεργοποιούνται από ενδοτοξίνη που απελευθερώνεται στο έντερο. Η ενδοτοξαιμία στην κίρρωση προκαλείται από την αυξημένη διαπερατότητα του εντερικού τοιχώματος και την καταστολή της δραστηριότητας των κυττάρων Kupffer, τα οποία, απορροφώντας την ενδοτοξίνη, την εξουδετερώνουν και την απομακρύνουν. Αυτό οδηγεί στην παραγωγή περίσσειας μονοκινών.

Οι κυτοκίνες ευθύνονται για ορισμένες από τις συστηματικές εκδηλώσεις της κίρρωσης, όπως ο πυρετός και η ανορεξία. Ο TNF-α, η IL-1 και η ιντερφερόνη-α αυξάνουν τη σύνθεση λιπαρών οξέων, με αποτέλεσμα τη λιπώδη ηπατική νόσο.

Οι κυτοκίνες καταστέλλουν την αναγέννηση του ήπατος. Υπό την επίδραση των IL-6, IL-1 και TNF-a, το ήπαρ αρχίζει να συνθέτει πρωτεΐνες οξείας φάσης, συμπεριλαμβανομένης της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης, του Α-αμυλοειδούς, της απτοσφαιρίνης, του παράγοντα συμπληρώματος Β και της άλφα1-αντιθρυψίνης.

Το ήπαρ είναι γνωστό ότι έχει ασυνήθιστα υψηλή ικανότητα αναγέννησης ακόμη και μετά από σημαντική βλάβη, όπως η ιογενής ηπατίτιδα ή ως αποτέλεσμα της εκτομής του. Η αναγέννηση ξεκινά με την αλληλεπίδραση αυξητικών παραγόντων με συγκεκριμένους υποδοχείς των κυτταρικών μεμβρανών.

Ο αυξητικός παράγοντας ηπατοκυττάρων είναι ο πιο ισχυρός διεγέρτης της σύνθεσης DNA από τα ώριμα ηπατοκύτταρα, ξεκινώντας την αναγέννηση του ήπατος μετά από τραυματισμό. Ωστόσο, μπορεί να συντεθεί όχι μόνο από ηπατικά κύτταρα (συμπεριλαμβανομένων των αστεροειδών κυττάρων), αλλά και από κύτταρα άλλων ιστών, καθώς και από καρκινικά κύτταρα. Η σύνθεσή του ρυθμίζεται από πολλούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των IL-1a, IL-1β, TGF-β και γλυκοκορτικοειδών. Υπό την επίδραση του TGF, ενισχύεται επίσης η ανάπτυξη άλλων τύπων κυττάρων, όπως τα μελανοκύτταρα και τα αιμοποιητικά κύτταρα.

Ο επιδερμικός αυξητικός παράγοντας (EGF) σχηματίζεται στα ηπατοκύτταρα κατά την αναγέννηση. Υπάρχει μεγάλος αριθμός υποδοχέων EGF στην ηπατοκυττάρια μεμβράνη. Επιπλέον, υποδοχείς υπάρχουν στον πυρήνα των ηπατοκυττάρων. Ο EGF απορροφάται πιο ενεργά στη ζώνη 1, όπου η αναγέννηση συμβαίνει ιδιαίτερα εντατικά.

Ο μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας α (TGF-άλφα) έχει μια περιοχή αλυσίδας που καλύπτει το 30-40% του μήκους του μορίου του, είναι ομόλογη με τον EGF και μπορεί να συνδεθεί με υποδοχείς EGF, διεγείροντας τον πολλαπλασιασμό των ηπατοκυττάρων.

Ο μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας βήτα1 (TGF-βήτα1) είναι πιθανώς ο κύριος αναστολέας του πολλαπλασιασμού των ηπατοκυττάρων. Κατά την αναγέννηση του ήπατος, εκκρίνεται σε μεγάλες ποσότητες από μη παρεγχυματικά κύτταρα. Σε πειράματα σε κυτταροκαλλιέργειες, ο TGF-βήτα1 άσκησε τόσο διεγερτικές όσο και ανασταλτικές επιδράσεις, οι οποίες εξαρτώνται από τη φύση των κυττάρων και τις συνθήκες καλλιέργειάς τους.

Η απορρόφηση αμινοξέων από την καλλιέργεια ηπατοκυττάρων αυξάνεται υπό την επίδραση του EGF και μειώνεται υπό την επίδραση του TGF-βήτα.

Η επίδραση όλων των αυξητικών παραγόντων και των κυτοκινών πραγματοποιείται μόνο σε αλληλεπίδραση μεταξύ τους. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης είναι πολύπλοκος και ο όγκος των πληροφοριών σχετικά με αυτόν αυξάνεται ραγδαία.

[ 95 ]

Παρακολούθηση της ινωδογένεσης

Συγκεκριμένες πρωτεΐνες και μεταβολικά προϊόντα συμμετέχουν στον μεταβολισμό του συνδετικού ιστού, το περιεχόμενο των οποίων μπορεί να προσδιοριστεί όταν εισέρχονται στο πλάσμα. Δυστυχώς, τα δεδομένα που λαμβάνονται με αυτόν τον τρόπο αντικατοπτρίζουν τη δραστηριότητα της ινωδογένεσης στο σώμα ως σύνολο και όχι στο ήπαρ.

Κατά τη σύνθεση ινιδίων κολλαγόνου τύπου III από το μόριο προκολλαγόνου, απελευθερώνεται το αμινοτελικό πεπτίδιο του προκολλαγόνου τύπου III (P-III-P). Η περιεκτικότητά του στον ορό δεν έχει διαγνωστική αξία, αλλά επιτρέπει την παρακολούθηση της ινογένεσης στο ήπαρ, ιδιαίτερα σε ασθενείς με αλκοολισμό. Σε χρόνιες ηπατικές παθήσεις, πρωτοπαθή χολική κίρρωση (PBC) και αιμοχρωμάτωση, ένα αυξημένο επίπεδο P-III-P μπορεί να αντανακλά φλεγμονή και νέκρωση παρά ίνωση. Το επίπεδο αυτού του πεπτιδίου είναι αυξημένο σε παιδιά, έγκυες γυναίκες και ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

Έχουν επίσης μελετηθεί και άλλες ουσίες: το προπεπτίδιο του προκολλαγόνου τύπου IV, η λαμινίνη, η ουνδουλίνη, το υαλουρονικό οξύ, το TIMP-1 και η ιντεγκρίνη-βήτα 1. Γενικά, αυτοί οι παράγοντες παρουσιάζουν επιστημονικό ενδιαφέρον και δεν έχουν κλινική σημασία. Στη διάγνωση της ίνωσης και της κίρρωσης του ήπατος, οι ορολογικές μελέτες δεν μπορούν να αντικαταστήσουν τη βιοψία ήπατος.

[ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99 ], [ 100 ]

Παθογένεια της πυλαίας υπέρτασης

Η πυλαία υπέρταση είναι το πιο σημαντικό σύνδρομο της κίρρωσης του ήπατος και έχει σύνθετη γένεση.

Οι ακόλουθοι κύριοι μηχανισμοί είναι σημαντικοί στην ανάπτυξη της πυλαίας υπέρτασης:

• μετακολποειδές μπλοκάρισμα της ροής του αίματος στο ήπαρ (συμπίεση των κλαδιών της πυλαίας φλέβας από κόμβους αναγεννημένων ηπατοκυττάρων ή αναπτύξεις ινώδους ιστού).
• περικολπική ίνωση;
• η παρουσία αρτηριοφλεβικών αναστομώσεων στα ενδολοβιδιακά διαφράγματα του συνδετικού ιστού (μεταφορά της ηπατικής αρτηριακής πίεσης στην πυλαία φλέβα).
• πυλαία διήθηση και ίνωση.
• αυξάνοντας τη ροή του αίματος στο ήπαρ.

Οι τρεις πρώτοι από αυτούς τους παράγοντες οδηγούν σε αύξηση της ενδοκολπικής πίεσης και συμβάλλουν στην ανάπτυξη ασκίτη και ηπατικής ανεπάρκειας.

Οι δύο τελευταίοι μηχανισμοί της πυλαίας υπέρτασης ευθύνονται για την αύξηση της προκολπικής πίεσης και την ανάπτυξη εξωηπατικών εκδηλώσεων πυλαίας υπέρτασης.

Ως αποτέλεσμα της πυλαίας υπέρτασης, αναπτύσσονται οι σημαντικότερες κλινικές εκδηλώσεις της κίρρωσης του ήπατος - πορτοκαλικές αναστομώσεις, ασκίτης, σπληνομεγαλία.

Μια σημαντική συνέπεια της ανάπτυξης πυλαιοκοιλιακών αναστομώσεων και της παράκαμψης του ηπατικού παρεγχύματος είναι η μερική λειτουργική διακοπή της λειτουργίας του. Με τη σειρά της, αυτό συμβάλλει στην ανάπτυξη βακτηριαιμίας (αποτέλεσμα διακοπής του δικτυοϊστιοκυτταρικού συστήματος του ήπατος, εντερικής δυσβακτηρίωσης και δυσλειτουργίας), ενδοτοξιναιμίας, ανεπαρκούς απενεργοποίησης αλδοστερόνης, οιστρογόνων, ισταμίνης, μειωμένης παροχής ηπατοτρόπων ουσιών ( ινσουλίνη, γλυκαγόνη ) στο ήπαρ και δυσλειτουργίας των ηπατοκυττάρων.

Η πιο σοβαρή και προγνωστικά δυσμενής συνέπεια της πορτοκάλινης διαφυγής είναι το εξωγενές (πορτοκάλικο) κώμα.

[ 101 ], [ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ], [ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ]

Παθογένεια της ηπατοκυτταρικής ανεπάρκειας

Μαζί με την πυλαία υπέρταση, το σύνδρομο ηπατοκυτταρικής ανεπάρκειας είναι η πιο σημαντική εκδήλωση της κίρρωσης του ήπατος και προκαλείται από τους ακόλουθους λόγους:

• συνεχιζόμενη δράση του πρωτογενούς παθογόνου (αιτιολογικού) παράγοντα και αυτοάνοσων διεργασιών.
• αιμοδυναμικές διαταραχές στο ήπαρ (αποστράγγιση αίματος από το ήπαρ μέσω πυλαιοκοιλιακών αναστομώσεων, ενδοηπατική παράκαμψη αίματος και μειωμένη παροχή αίματος στο παρέγχυμα του ήπατος, διαταραχή της ενδολοβιδιακής μικροκυκλοφορίας).

Ως αποτέλεσμα των παραπάνω παραγόντων, η μάζα των λειτουργικών ηπατοκυττάρων και η λειτουργική τους δραστηριότητα μειώνονται, γεγονός που οδηγεί στην ανάπτυξη ηπατοκυτταρικής ανεπάρκειας, η πιο σοβαρή εκδήλωση της οποίας είναι το ηπατικό κώμα.

[ 110 ], [ 111 ], [ 112 ], [ 113 ], [ 114 ], [ 115 ], [ 116 ], [ 117 ]

Συμπτώματα κίρρωση του ήπατος

Η κίρρωση του ήπατος μπορεί να είναι ασυμπτωματική για πολλά χρόνια. Συχνά, τα πρώτα συμπτώματα της κίρρωσης του ήπατος είναι άτυπα (γενική αδυναμία, ανορεξία, αδιαθεσία και απώλεια βάρους). Το ήπαρ είναι συνήθως ψηλαφητό και σφριγηλό, με αμβλύ άκρο, αλλά μερικές φορές είναι μικρό και δύσκολο να ψηλαφηθεί. Οι λεμφαδένες συνήθως δεν είναι ψηλαφητοί.

Κατά κανόνα, ο υποσιτισμός σε συνδυασμό με την ανορεξία και την κακή διατροφή, η ανεπαρκής έκκριση χολής προκαλούν δυσαπορρόφηση λιπών και λιποδιαλυτών βιταμινών. Συνήθως, οι ασθενείς με κίρρωση λόγω αλκοολικής ηπατικής νόσου έχουν ανεπάρκεια παγκρεατικών ενζύμων, η οποία συμβάλλει στη δυσαπορρόφηση.

Εάν υπάρχει χολόσταση (π.χ., σε πρωτοπαθή χολική κίρρωση), μπορεί να εμφανιστούν ίκτερος, κνησμός και ξανθέλασμα. Η πυλαία υπέρταση περιπλέκεται από γαστρεντερική αιμορραγία από οισοφαγικές και γαστρικές κιρσούς, γαστροπάθεια ή κιρσώδεις αιμορροΐδες, σπληνομεγαλία και υπερσπληνισμό, πυλαιοσυστηματική εγκεφαλοπάθεια και ασκίτη. Στο τελικό στάδιο της νόσου, μπορεί να αναπτυχθεί ηπατική ανεπάρκεια, η οποία οδηγεί σε διαταραχή της πήξης, πιθανώς σε ηπατονεφρικό σύνδρομο, και στην ανάπτυξη ίκτερου και ηπατικής εγκεφαλοπάθειας.

Άλλα κλινικά χαρακτηριστικά μπορεί να υποδηλώνουν χρόνια ηπατική νόσο ή χρόνια κατάχρηση αλκοόλ, αλλά δεν είναι χαρακτηριστικά της κίρρωσης του ήπατος: μυϊκή ατροφία, παλαμικό ερύθημα, διόγκωση της παρωτίδας, λευκά νύχια, σύσπαση Dupuytren, αραχνοειδείς αγγειώματα (φυσιολογικό < 10), γυναικομαστία, τριχόπτωση μασχάλης, ατροφία των όρχεων και περιφερική νευροπάθεια.

[ 118 ]

Έντυπα

Η Διεθνής Ταξινόμηση των Χρόνιων Διάχυτων Νοσημάτων του Ήπατος (Παγκόσμια Ένωση για τη Μελέτη των Νοσημάτων του Ήπατος, Ακαπούλκο, 1974· ΠΟΥ, 1978) διακρίνει τις ακόλουθες μορφολογικές μορφές κίρρωσης του ήπατος: μικροοζώδη, μακροοζώδη, μικτή (μακρο-μικροοζώδης) και ατελής διαφραγματική κίρρωση.

Το κύριο κριτήριο για τη διαίρεση των κίρρωσης είναι το μέγεθος των οζιδίων.

Στη μικροοζώδη κίρρωση, η επιφάνεια του ήπατος αντιπροσωπεύεται από μικρούς λεμφαδένες, διαμέτρου περίπου 1-3 mm, κανονικά τοποθετημένους και σχεδόν ίδιου μεγέθους, που χωρίζονται από ένα λεπτό (πλάτους περίπου 2 mm) κανονικό δίκτυο ουλώδους ιστού. Μικροσκοπικά, η παρουσία λεπτών, περίπου ίσου πλάτους διαφραγμάτων συνδετικού ιστού είναι χαρακτηριστική, που κόβουν το λοβίδιο του ήπατος σε ξεχωριστούς ψευδολοβίους, ψευδολοβίους περίπου ίσου μεγέθους, κατά κανόνα, δεν περιέχουν πυλαίες οδούς και ηπατικές φλέβες.

Το ήπαρ στην μικροοζώδη κίρρωση δεν είναι ιδιαίτερα διευρυμένο ή έχει φυσιολογικές διαστάσεις. Αυτή η μορφή κίρρωσης είναι πιο χαρακτηριστική για χρόνιο αλκοολισμό, απόφραξη των χοληφόρων αγωγών, αιμοχρωμάτωση και παρατεταμένη φλεβική συμφόρηση στο ήπαρ.

Στη μακροοζώδη κίρρωση, το ήπαρ συνήθως παραμορφώνεται έντονα. Η επιφάνειά του αντιπροσωπεύεται από ακανόνιστα τοποθετημένους λεμφαδένες διαφορετικών μεγεθών (σημαντικά μεγαλύτερους από 3 mm, μερικές φορές έως και 5 cm σε διάμετρο), οι οποίοι διαχωρίζονται από ακανόνιστες, διαφορετικού πλάτους κλώνους συνδετικού ιστού. Μικροσκοπικά, η μακροοζώδης κίρρωση του ήπατος χαρακτηρίζεται από ψευδολοβίδια διαφορετικών μεγεθών, ένα ακανόνιστο δίκτυο συνδετικού ιστού με τη μορφή κλώνων διαφορετικού πλάτους, που συχνά περιέχουν τρεις ή περισσότερες στενά διαχωρισμένες πυλαίες τριάδες και κεντρικές φλέβες.

Η μικτή μακρο-μικροζώδης κίρρωση του ήπατος συνδυάζει χαρακτηριστικά μικρο- και μακροοζώδους κίρρωσης και στις περισσότερες περιπτώσεις αντιπροσωπεύει ένα ενδιάμεσο στάδιο της μετάβασης από μικροοζώδη κίρρωση σε μακροοζώδη κίρρωση.

Συνήθως, με μια μικτή μορφή, ο αριθμός των μικρών και μεγάλων κόμβων είναι σχεδόν ίσος.

Η ατελής κίρρωση του διαφράγματος χαρακτηρίζεται από την παρουσία διαφραγμάτων συνδετικού ιστού που διατέμνουν το παρέγχυμα και συχνά καταλήγουν τυφλά, χωρίς να συνδέουν το πυλαίο πεδίο με την κεντρική φλέβα. Η αναγέννηση είναι παρούσα, αλλά είναι διάχυτη και όχι οζώδης. Ιστολογικά, αυτή εκδηλώνεται ως διστρωματικές ηπατικές πλάκες και ψευδοπορώδης πολλαπλασιασμός ηπατοκυττάρων («σχηματισμός ροζέτας»).

Επιπλέον, μικροσκοπικά, διακρίνονται οι μονολοβιακές, οι πολυλοβιακές και οι μονοπολυλοβιακές μορφές κίρρωσης του ήπατος.

Συνήθως, η μικροοζώδης κίρρωση του ήπατος είναι μονολοβιδιακή (οι μικροοζιδικοί όζοι αποτελούνται από μέρος ενός λοβίου), η μακροοζιδιακή είναι πολυλοβιδιακή (οι ψευδολοβίδες περιλαμβάνουν τα υπολείμματα πολλών λοβίων), η μακρομικροοζιδιακή είναι μονοπολυλοβιδιακή (ο αριθμός των μονολοβιδιακών και πολυλοβιδιακών λοβίων είναι περίπου ίσος).

[ 119 ], [ 120 ], [ 121 ]

Ταξινόμηση της κίρρωσης του ήπατος

Δεν υπάρχει μία και μοναδική ταξινόμηση της κίρρωσης του ήπατος. Οι περισσότεροι ειδικοί θεωρούν σκόπιμο να ταξινομήσουν την κίρρωση του ήπατος ανάλογα με την αιτιολογία, τα μορφολογικά χαρακτηριστικά, το στάδιο της πυλαίας υπέρτασης και της ηπατοκυτταρικής ανεπάρκειας, τη δραστηριότητα της φλεγμονώδους διαδικασίας και την παραλλαγή της πορείας.

[ 122 ], [ 123 ]

Διαγνωστικά κίρρωση του ήπατος

Η κίρρωση του ήπατος διαγιγνώσκεται όταν ανιχνεύονται πολλαπλοί λεμφαδένες στο ήπαρ σε συνδυασμό με ίνωση. Αυτό μπορεί να γίνει με άμεση απεικόνιση, για παράδειγμα, με λαπαροτομία ή λαπαροσκόπηση. Ωστόσο, δεν συνιστάται η διεξαγωγή λαπαροτομίας ειδικά για τη διάγνωση της κίρρωσης, καθώς μπορεί να προκαλέσει ηπατική ανεπάρκεια ακόμη και με αντιρροπούμενη ηπατική λειτουργία.

Κατά τη λαπαροσκόπηση, οζίδια είναι ορατά στην επιφάνεια του ήπατος, τα οποία μπορούν να υποβληθούν σε στοχευμένη βιοψία.

Η σπινθηρογράφημα αποκαλύπτει μειωμένη απορρόφηση ραδιοφαρμάκων, άνιση κατανομή και απορρόφηση από τον σπλήνα και τον μυελό των οστών. Οι λεμφαδένες δεν απεικονίζονται.

Στην υπερηχογραφική εξέταση (υπερηχογράφημα ήπατος), τα σημάδια κίρρωσης είναι η ανομοιόμορφη πυκνότητα του ηπατικού ιστού και οι περιοχές αυξημένης ηχογένειας. Ο κερκοφόρος λοβός είναι διευρυμένος. Ωστόσο, τα δεδομένα υπερήχων δεν επιτρέπουν τη διάγνωση της κίρρωσης μέχρι να εμφανιστεί ασκίτης. Οι κόμβοι αναγέννησης μπορεί να μοιάζουν με εστιακές ηπατικές αλλοιώσεις. Η δυναμική παρατήρηση ή ο προσδιορισμός του επιπέδου της άλφα-εμβρυϊκής πρωτεΐνης είναι απαραίτητος για να αποκλειστεί η κακοήθης φύση τους.

Η διάγνωση της κίρρωσης και των επιπλοκών της με τη χρήση αξονικής τομογραφίας (CT) είναι οικονομικά αποδοτική. Η αξονική τομογραφία κοιλίας επιτρέπει την αξιολόγηση του μεγέθους του ήπατος και την αποκάλυψη της ανομοιομορφίας της επιφάνειάς του που προκαλείται από τους λεμφαδένες. Οι αξονικές τομογραφίες δεν μπορούν να διακρίνουν τους αναγεννητικούς λεμφαδένες από τον υπόλοιπο ηπατικό ιστό. Οι αξονικές τομογραφίες μπορούν να ανιχνεύσουν λιπώδη διήθηση, αυξημένη πυκνότητα ηπατικού ιστού που προκαλείται από εναπόθεση σιδήρου και χωροκατακτητικές βλάβες. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σκιαγραφικού, απεικονίζονται οι πυλαίες και οι ηπατικές φλέβες, καθώς και τα παράπλευρα αγγεία και η διόγκωση του σπλήνα - αξιόπιστα σημάδια πυλαίας υπέρτασης. Η ανίχνευση μεγάλων παράπλευρων αγγείων, τα οποία συνήθως βρίσκονται γύρω από τον σπλήνα ή τον οισοφάγο, χρησιμεύει ως πρόσθετες πληροφορίες στα κλινικά σημάδια της χρόνιας πυλαιοσυστηματικής εγκεφαλοπάθειας. Μπορεί να ανιχνευθεί ασκίτης. Εάν υπάρχουν πέτρες στη χοληδόχο κύστη ή στον κοινό χοληδόχο πόρο, οι σκιές τους είναι ορατές στις αξονικές τομογραφίες. Οι αξονικές τομογραφίες είναι μια αποτελεσματική μέθοδος για την παρακολούθηση της πορείας της κίρρωσης. Η στοχευμένη βιοψία ήπατος υπό αξονική τομογραφία μπορεί να πραγματοποιηθεί με ελάχιστο κίνδυνο.

Η διάγνωση της κίρρωσης από βιοψία μπορεί να είναι δύσκολη. Η χρώση με ρετικουλίνη και κολλαγόνο μπορεί να αποκαλύψει ένα χείλος ινώδους ιστού γύρω από τους όζους.

Η απουσία πυλαίων οδών, η διαταραχή του αγγειακού προτύπου, η ανίχνευση κλάδων της ηπατικής αρτηρίας που δεν συνοδεύονται από κλάδους της πυλαίας φλέβας, η παρουσία λεμφαδένων με ινώδη διαφράγματα, η ετερογένεια του μεγέθους και της εμφάνισης των ηπατοκυττάρων σε διαφορετικές περιοχές και η πάχυνση των ηπατικών δεσμίδων έχουν διαγνωστική σημασία.

[ 124 ]

Αξιολόγηση της ηπατικής λειτουργίας

Η ηπατική ανεπάρκεια εκδηλώνεται με ίκτερο, ασκίτη, εγκεφαλοπάθεια, χαμηλά επίπεδαλευκωματίνης ορού και ανεπάρκεια προθρομβίνης, που δεν μπορούν να διορθωθούν με χορήγηση βιταμίνης Κ.

Η πυλαία υπέρταση διαγιγνώσκεται με βάση τη σπληνομεγαλία και τις κιρσούς του οισοφάγου, καθώς και την αυξημένη πίεση στην πυλαία φλέβα, η οποία μπορεί να ανιχνευθεί με σύγχρονες ερευνητικές μεθόδους.

Η δυναμική παρακολούθηση της κλινικής και ιστολογικής εικόνας, καθώς και των βιοχημικών δεικτών της ηπατικής λειτουργίας, μας επιτρέπει να αξιολογήσουμε την πορεία της κίρρωσης, η οποία μπορεί να είναι προοδευτική, υποτροπιάζουσα ή σταθερή.

[ 125 ], [ 126 ], [ 127 ], [ 128 ]

Παραδείγματα διατύπωσης διάγνωσης για κίρρωση του ήπατος

Η διάγνωση για κάθε ασθενή θα πρέπει να διατυπώνεται με ένδειξη της αιτιολογίας, των μορφολογικών αλλαγών και της ηπατικής λειτουργίας. Παρακάτω δίνονται παραδείγματα λεπτομερών κλινικών διαγνώσεων.

1. Μεγάλη οζώδης προοδευτική κίρρωση που προκύπτει από ηπατίτιδα Β με ηπατοκυτταρική ανεπάρκεια και πυλαία υπέρταση.
2. Μικροοζώδης υποτροπιάζουσα αλκοολική κίρρωση με ηπατοκυτταρική ανεπάρκεια και ελάχιστα σημεία πυλαίας υπέρτασης.
3. Μικτή μικρο- και μεγαλο-οζώδης προοδευτική κίρρωση λόγω στένωσης των χοληφόρων με ήπια ηπατοκυτταρική ανεπάρκεια και πυλαία υπέρταση.

[ 129 ], [ 130 ], [ 131 ], [ 132 ], [ 133 ]

Εργαστηριακά και οργανικά δεδομένα στην κίρρωση του ήπατος

1. Πλήρης εξέταση αίματος: αναιμία (συνήθως με μη αντιρροπούμενη κίρρωση του ήπατος), με την ανάπτυξη συνδρόμου υπερσπληνισμού - πανκυτταροπενία, κατά την περίοδο επιδείνωσης της κίρρωσης - λευκοκυττάρωση (πιθανή μετατόπιση του λευκοκυττάρου προς τα αριστερά), αυξημένη ESR.
2. Γενική ανάλυση ούρων: στην ενεργό φάση της νόσου, καθώς και με την ανάπτυξη ηπατονεφρικού συνδρόμου - πρωτεϊνουρία, κυλινδρουρία, μικροαιματουρία.
3. Βιοχημεία αίματος: οι αλλαγές είναι πιο έντονες στις ενεργές και μη αντιρροπούμενες φάσεις της κίρρωσης του ήπατος, καθώς και με την ανάπτυξη ηπατοκυτταρικής ανεπάρκειας. Υπερχολερυθριναιμία με αύξηση τόσο των συζευγμένων όσο και των μη συζευγμένων κλασμάτων χολερυθρίνης. υπολευκωματιναιμία, υπεράλφα2- και γ-σφαιριναιμία. υψηλές τιμές θυμόλης και χαμηλές τιμές εξαχνωτής. υποπροθρομβιναιμία. μειωμένα επίπεδα ουρίας και χοληστερόλης. υψηλή δραστικότητα της αλανινικής αμινοτρανσφεράσης, της γ-γλουταμυλτρανσπεπτιδάσης και των οργάνων-ειδικών ηπατικών ενζύμων: φρουκτόζη-1-φωσφορική αλδολάση, αργινάση, νουκλεοτιδάση, ορνιθίνη καρβαμοϋλτρανσφεράση. με ενεργό κίρρωση του ήπατος, οι βιοχημικές εκδηλώσεις της φλεγμονώδους διαδικασίας είναι έντονες - η περιεκτικότητα σε απτοσφαιρίνη, ινώδες, σιαλικά οξέα, σερομουκοειδές στο αίμα αυξάνεται. η περιεκτικότητα του πεπτιδίου προκολλαγόνου-III, ενός προδρόμου του κολλαγόνου, είναι αυξημένη, γεγονός που υποδηλώνει τη σοβαρότητα του σχηματισμού συνδετικού ιστού στο ήπαρ (κανονικά, η περιεκτικότητα του αμινοτελικού πεπτιδίου προκολλαγόνου-III κυμαίνεται από 5 έως 12 ng/ml).
4. Ανοσολογική εξέταση αίματος: μειωμένη ποσότητα και δραστικότητα των καταστολέων των Τ-λεμφοκυττάρων, αυξημένα επίπεδα ανοσοσφαιρίνης, υπερευαισθησία των Τ-λεμφοκυττάρων στην ηπατοειδική λιποπρωτεΐνη. Αυτές οι αλλαγές είναι πιο έντονες στην ενεργό φάση της κίρρωσης του ήπατος.
5. Υπερηχογράφημα ήπατος: στα πρώιμα στάδια της κίρρωσης του ήπατος, ανιχνεύεται ηπατομεγαλία, το παρέγχυμα του ήπατος είναι ομοιογενές, μερικές φορές υπερηχογενές. Καθώς η νόσος εξελίσσεται, με μικροοζώδη κίρρωση του ήπατος, εμφανίζεται μια ομοιογενής αύξηση της ηχογένειας του παρεγχύματος. Με μακροοζώδη κίρρωση, το παρέγχυμα του ήπατος είναι ετερογενές, ανιχνεύονται κόμβοι αναγέννησης αυξημένης πυκνότητας, συνήθως μικρότεροι από 2 cm σε διάμετρο, είναι δυνατή η ανωμαλία των περιγραμμάτων του ήπατος λόγω κόμβων αναγέννησης. Οι A.I. Shatikhin και IV. Makolkin (1983) προτείνουν ότι οι ηχωτικές εγκλείσεις έως 1 cm σε διάμετρο χαρακτηρίζονται ως μικρής εστίας και περισσότερο από 1 cm ως μεγάλης εστίας ακουστική ετερογένεια. Σε αυτή την περίπτωση, η μικρής εστίας στειρότητα αντιστοιχεί συχνότερα σε μικροοζώδη κίρρωση του ήπατος, η μεγάλης εστίας - σε μακροοζώδη κίρρωση και η παρουσία ετερογένειας και των δύο μεγεθών - σε μικτή μακρο-μικροοζώδη κίρρωση του ήπατος. Καθώς η ίνωση εξελίσσεται, το μέγεθος του δεξιού λοβού του ήπατος μειώνεται και ο αριστερός και ο κερκοφόρος λοβός αυξάνονται. Στο τελικό στάδιο της κίρρωσης, το ήπαρ μπορεί να μειωθεί σημαντικά σε μέγεθος. Ανιχνεύονται επίσης διόγκωση του σπλήνα και εκδηλώσεις πυλαίας υπέρτασης.
6. Λαπαροσκόπηση. Η μακροοζώδης κίρρωση του ήπατος έχει την ακόλουθη χαρακτηριστική εικόνα - προσδιορίζονται μεγάλοι (με διάμετρο μεγαλύτερη από 3 mm) λεμφαδένες στρογγυλού ή ακανόνιστου σχήματος. βαθιές γκριζο-λευκές συστολές του ουλώδους συνδετικού ιστού μεταξύ των λεμφαδένων. οι νεοσχηματισμένοι λεμφαδένες είναι έντονο κόκκινοι και αυτοί που σχηματίστηκαν νωρίτερα είναι καφέ. Η μικροοζώδης κίρρωση του ήπατος χαρακτηρίζεται από μικρή παραμόρφωση του ήπατος. Το ήπαρ έχει έντονο κόκκινο ή γκριζο-ροζ χρώμα, προσδιορίζονται οζίδια με διάμετρο όχι μεγαλύτερη από 0,3 cm. Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι οζίδια αναγέννησης δεν είναι ορατοί, παρατηρείται μόνο πάχυνση της κάψουλας του ήπατος.
7. Βιοψία ήπατος. Η μικροοζώδης κίρρωση του ήπατος χαρακτηρίζεται από λεπτά, ίσου πλάτους διαφράγματα συνδετικού ιστού που διαιρούν το λοβίδιο του ήπατος σε ξεχωριστούς ψευδολοβίους περίπου ίσου μεγέθους. Οι ψευδολοβίδιοι μόνο περιστασιακά περιέχουν πυλαίες οδούς και ηπατικές φλέβες. Κάθε λοβίδιο ή οι περισσότεροι από αυτούς εμπλέκονται στη διαδικασία. Οι οζίδια αναγέννησης δεν υπερβαίνουν τα 3 mm. Η μακροοζώδης κίρρωση του ήπατος χαρακτηρίζεται από ψευδολοβίδια ποικίλου μεγέθους, ένα ακανόνιστο δίκτυο συνδετικού ιστού με τη μορφή κλώνων ποικίλου πλάτους, οι οποίοι συχνά περιέχουν στενά διαχωρισμένες πυλαίες τριάδες και κεντρικές φλέβες. Η μικτή μακρομικροζώδης κίρρωση του ήπατος συνδυάζει χαρακτηριστικά μικρο- και μακροοζώδους κίρρωσης.

Η ατελής κίρρωση του μεσοκοιλιακού τοιχώματος χαρακτηρίζεται από τις ακόλουθες εκδηλώσεις:

• διαφράγματα συνδετικού ιστού που διατέμνουν το παρέγχυμα (συχνά τελειώνουν τυφλά, χωρίς να συνδέουν το πυλαίο πεδίο με την κεντρική φλέβα).
• οι αναγεννητικοί όζοι δεν είναι ορατοί.
• Η αναγέννηση γίνεται διάχυτη στη φύση της και εκδηλώνεται με τη μορφή διπλής σειράς ηπατικών πλακών και ψευδοπορώδους πολλαπλασιασμού των ηπατοκυττάρων.

7. Η ραδιοϊσοτοπική σάρωση αποκαλύπτει ηπατομεγαλία, διάχυτες αλλαγές στο ήπαρ, σπληνομεγαλία. Η ραδιοϊσοτοπική ηπατογραφία αποκαλύπτει μείωση της εκκριτικής-απεκκριτικής λειτουργίας του ήπατος.
8. Στην ιογενή κίρρωση του ήπατος, ανιχνεύονται δείκτες ιών ηπατίτιδας Β, C και D στον ορό του αίματος.
9. Η FEGDS και η ακτινογραφία του οισοφάγου και του στομάχου αποκαλύπτουν κιρσούς του οισοφάγου και του στομάχου, χρόνια γαστρίτιδα και, σε ορισμένους ασθενείς, έλκος στομάχου ή έλκος δωδεκαδακτύλου.

[ 134 ], [ 135 ], [ 136 ], [ 137 ]

Κλινικές και μορφολογικές σχέσεις

1. Διατροφικά χαρακτηριστικά. Στην κίρρωση, τα αποθέματα λίπους και η μυϊκή μάζα συχνά μειώνονται, ειδικά σε αλκοολικούς και σε ασθενείς που ανήκουν στην ομάδα C του Child. Η μυϊκή ατροφία προκαλείται από μείωση της πρωτεϊνικής σύνθεσης στους μύες, η οποία σχετίζεται με διαταραχή του μεταβολισμού των πρωτεϊνών στο σώμα ως σύνολο. Καθώς η νόσος εξελίσσεται, η ενεργειακή δαπάνη του σώματος σε ηρεμία αυξάνεται. Αυτό το μοτίβο επιμένει ακόμη και μετά από μεταμόσχευση ήπατος εάν ο ασθενής έχει κακή διατροφή.

Οι ασθενείς με κίρρωση του ήπατος μπορεί να έχουν διαταραχές στη γεύση και την όσφρηση. Η ανεπαρκής προσοχή που δίνουν οι ασθενείς (ειδικά όσοι πάσχουν από αλκοολισμό) στην κατάσταση της στοματικής κοιλότητας και στην υγιεινή της οδηγεί σε συχνές βλάβες στα δόντια και το περιοδόντιο, αν και η ίδια η κίρρωση του ήπατος δεν προδιαθέτει για τέτοιες ασθένειες.

2. Οφθαλμικά συμπτώματα: Οι ασθενείς με κίρρωση του ήπατος έχουν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης συστολής βλεφάρων και καθυστέρησης του άνω βλεφάρου σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό.

Δεν υπάρχουν ενδείξεις νόσου του θυρεοειδούς. Το επίπεδο της ελεύθερης θυροξίνης στον ορό είναι φυσιολογικό.

3. Διόγκωση των παρωτιδικών σιελογόνων αδένων και σύσπαση Dupuytren μπορεί επίσης να εμφανιστεί στην αλκοολική κίρρωση.
4. Η πνευμονική κίρρωση και η υπερτροφική οστεοαρθροπάθεια μπορεί να επιπλέξουν την κίρρωση, ιδιαίτερα τη χολική κίρρωση. Μπορεί να προκληθούν από θρόμβους αιμοπεταλίων που διέρχονται εύκολα μέσω των πνευμονικών αρτηριοφλεβικών αναστομώσεων στην περιφερική κυκλοφορία και φράζουν τα τριχοειδή αγγεία, απελευθερώνοντας αυξητικό παράγοντα που προέρχεται από τα αιμοπετάλια.
5. Οι μυϊκές κράμπες εμφανίζονται σημαντικά συχνότερα στην κίρρωση σε σχέση με άτομα με υγιές ήπαρ. Η συχνότητά τους συσχετίζεται με την παρουσία ασκίτη, τη χαμηλή μέση αρτηριακή πίεση και τη δραστικότητα της ρενίνης στο πλάσμα. Οι μυϊκές κράμπες συχνά αντιμετωπίζονται με επιτυχία με από του στόματος θειική κινίνη. Αύξηση του αποτελεσματικού όγκου κυκλοφορούντος αίματος μπορεί να επιτευχθεί με εβδομαδιαίες μεταγγίσεις ανθρώπινης λευκωματίνης.
6. Η στεατόρροια είναι συχνή ακόμη και απουσία παγκρεατίτιδας ή αλκοολισμού. Μπορεί να οφείλεται σε μειωμένη έκκριση χολικών οξέων από το ήπαρ.
7. Η σπληνομεγαλία και οι διατεταμένες φλεβικές πλάγιες φλέβες στο πρόσθιο κοιλιακό τοίχωμα συνήθως υποδηλώνουν την παρουσία πυλαίας υπέρτασης.
8. Οι κήλες κοιλιακού τοιχώματος με ασκίτη είναι συχνές. Δεν πρέπει να αντιμετωπίζονται ριζικά, εκτός εάν είναι απειλητικές για τη ζωή ή εάν ο ασκίτης δεν αντισταθμίζεται επαρκώς.
9. Γαστρεντερικά συμπτώματα. Οι κιρσοί ανιχνεύονται με ενδοσκόπηση. Σε μια μελέτη 324 ασθενών με κίρρωση του ήπατος, τα πεπτικά έλκη βρέθηκαν σε ποσοστό 11%. Τα έλκη αναπτύχθηκαν ακόμη πιο συχνά σε φορείς HBsAg. Στο 70% των περιπτώσεων, ήταν ασυμπτωματικά. Τα έλκη αναπτύχθηκαν συχνότερα στο δωδεκαδάκτυλο παρά στο στομάχι, επουλώθηκαν πιο αργά και υποτροπίασαν συχνότερα από ό,τι σε ασθενείς χωρίς κίρρωση.

Η δυσβακτηρίωση του λεπτού εντέρου στην αλκοολική κίρρωση αναπτύσσεται στο 30% των περιπτώσεων, συχνότερα παρουσία παρά απουσία ασκίτη (37% έναντι 5%).

10. Ο πρωτοπαθής καρκίνος του ήπατος είναι μια συχνή επιπλοκή όλων των μορφών κίρρωσης, με εξαίρεση την χολική και την καρδιογενή κίρρωση. Πιστεύεται ότι οι μεταστάσεις όγκων στο ήπαρ είναι σπάνιες, καθώς οι εξωηπατικοί όγκοι σπάνια αναπτύσσονται στην κίρρωση. Ωστόσο, κατά τη σύγκριση της συχνότητας των μεταστατικών όγκων του ήπατος σε ασθενείς με και χωρίς κίρρωση, διαπιστώθηκε ότι η παρουσία κίρρωσης δεν την επηρεάζει.
11. Χολολίθοι. Η υπερηχογραφική εξέταση ασθενών με χρόνια ηπατική νόσο αποκάλυψε χολόλιθους (συνήθως μελαγχρωματικούς) στο 18,59% των ανδρών και στο 31,2% των γυναικών, ποσοστό 4-5 φορές συχνότερο από ό,τι στον πληθυσμό. Η παρουσία λίθων δεν επηρεάζει την επιβίωση. Η χαμηλή αναλογία χολικών οξέων προς μη συζευγμένη χολερυθρίνη και το πολύ υψηλό επίπεδο μονοσυζευγμένης χολερυθρίνης στη χολή προδιαθέτουν για την ανάπτυξη μελαγχρωματικών λίθων. Στην απλή χολολιθίαση, η χειρουργική θεραπεία θα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς ο κίνδυνος χειρουργικής επέμβασης είναι πολύ υψηλός.
12. Η χρόνια υποτροπιάζουσα παγκρεατίτιδα και η παγκρεατική ασβεστοποίηση είναι συχνές στην αλκοολική ηπατική νόσο.
13. Βλάβη στο καρδιαγγειακό σύστημα. Σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, η αθηροσκλήρωση των στεφανιαίων αρτηριών και της αορτής αναπτύσσεται λιγότερο συχνά από ό,τι στον γενικό πληθυσμό. Το έμφραγμα του μυοκαρδίου εμφανίζεται σχεδόν 4 φορές λιγότερο συχνά σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος που υποβάλλονται σε νεκροψία σε σχέση με άτομα χωρίς κίρρωση. Στην κίρρωση του ήπατος, η καρδιακή παροχή και ο καρδιακός ρυθμός αυξάνονται, ενώ η συνολική περιφερική αγγειακή αντίσταση και η αρτηριακή πίεση μειώνονται. Κατά τη διάρκεια μιας δοκιμασίας κόπωσης, οι μέγιστες τιμές του καρδιακού ρυθμού και της καρδιακής παροχής δεν φτάνουν τις αναμενόμενες τιμές και παρατηρούνται σημάδια δυσλειτουργίας του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Λόγω του μειωμένου αγγειακού τόνου, η απόκριση του κυκλοφορικού συστήματος και των νεφρών στην αύξηση του όγκου του κυκλοφορούντος αίματος δεν εκφράζεται επαρκώς. Αυτό οφείλεται εν μέρει στη μείωση της ευαισθησίας στις κατεχολαμίνες και στην αύξηση της σύνθεσης μονοξειδίου του αζώτου στο αγγειακό τοίχωμα. Σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, που ανήκουν στην ομάδα C του Child, η περιεκτικότητα σε μονοξείδιο του αζώτου στον εκπνεόμενο αέρα είναι 2 φορές υψηλότερη από ό,τι σε υγιείς ανθρώπους.
14. Νεφρική βλάβη. Σε όλες τις μορφές κίρρωσης του ήπατος, η κυκλοφορία του αίματος στα νεφρά είναι μειωμένη. Συγκεκριμένα, η παροχή αίματος στον φλοιό είναι μειωμένη, γεγονός που συμβάλλει στην ανάπτυξη ηπατονεφρικού συνδρόμου. Η αρτηριακή υπόταση και το σοκ που παρατηρούνται στο τελικό στάδιο της κίρρωσης προκαλούν οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

Στα σπειράματα, παρατηρείται πάχυνση του μεσαγγείου και, σε μικρότερο βαθμό, των τριχοειδών τοιχωμάτων (κιρρωτική σπειραματοσκλήρυνση). Εναποθέσεις IgA εντοπίζονται συχνά στο μεσαγγείο, ειδικά στον αλκοολισμό. Αυτές οι αλλαγές συνήθως εμφανίζονται λανθάνοντα, αλλά μερικές φορές μπορούν να συνοδεύονται από πολλαπλασιαστική αντίδραση και κλινικές εκδηλώσεις σπειραματικής ανεπάρκειας. Η κρυοσφαιριναιμία και η μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα αναπτύσσονται στο πλαίσιο της χρόνιας ηπατίτιδας C.

15. Λοιμώδεις επιπλοκές. Στην κίρρωση του ήπατος, η φαγοκυτταρική δραστηριότητα των κυττάρων του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος μειώνεται, γεγονός που οφείλεται εν μέρει στην πυλαιοσυστηματική παράκαμψη του αίματος. Ως αποτέλεσμα, συχνά αναπτύσσονται βακτηριακές λοιμώξεις (συνήθως προκαλούνται από την εντερική μικροχλωρίδα). Αυτές οι επιπλοκές παρατηρούνται ετησίως στο 4,5% των ασθενών με κίρρωση του ήπατος.

Η σηψαιμία παρατηρείται συχνά στο τελικό στάδιο της κίρρωσης· θα πρέπει να αποκλειστεί σε όλες τις περιπτώσεις πυρετού και επιδείνωσης της κατάστασης του ασθενούς. Η σηψαιμία συχνά δεν μπορεί να διαγνωστεί έγκαιρα. Δεν πρέπει να ξεχνάμε την πιθανότητα αυθόρμητης βακτηριακής περιτονίτιδας. Ένας ευαίσθητος δείκτης λοίμωξης κατά τη νοσηλεία ασθενών με μη αντιρροπούμενη κίρρωση μπορεί να είναι το επίπεδο της IL-6 στο πλάσμα (πάνω από 200 pg/ml).

Η συχνότητα εμφάνισης φυματίωσης σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος έχει μειωθεί, αλλά η φυματιώδης περιτονίτιδα εξακολουθεί να εμφανίζεται και συχνά παραμένει αδιάγνωστη. Έχει επίσης παρατηρηθεί ότι οι λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος έχουν γίνει ηπιότερες.

16. Μεταβολισμός φαρμάκων. Η βιοψία ήπατος αποκαλύπτει μειωμένο μεταβολισμό φαρμάκων λόγω μείωσης του αριθμού των λειτουργικών ηπατοκυττάρων. Η μεταβολική δραστηριότητα των υπόλοιπων ηπατοκυττάρων δεν μειώνεται.

[ 138 ], [ 139 ], [ 140 ], [ 141 ], [ 142 ], [ 143 ], [ 144 ], [ 145 ]

Αντιγόνα ιστοσυμβατότητας (HLA)

Το αντιγόνο HLA-B8 ανιχνεύεται στο 60% των ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα που δεν έχουν HBsAg. Αυτές είναι συνήθως γυναίκες κάτω των 40 ετών, για τις οποίες η θεραπεία με κορτικοστεροειδή επιτρέπει την επίτευξη ύφεσης. Ο ορολογικός έλεγχος αποκαλύπτει μη ειδικά αντισώματα και υψηλό επίπεδο γ-σφαιρινών. Στην HBsAg-θετική χρόνια ηπατίτιδα, το αντιγόνο HLA-B8 ανιχνεύεται με συχνότητα χαρακτηριστική του γενικού πληθυσμού. Ακόμα πιο συχνά, σε ασθενείς με HBsAg-αρνητική χρόνια ηπατίτιδα, ανευρίσκεται το αντιγόνο Dw3 τάξης II του συστήματος HLA.

Στην αλκοολική ηπατική νόσο, υπάρχουν διαφορές στη συχνότητα ανίχνευσης αντιγόνων HLA ανάλογα με την περιοχή.

Έχει διαπιστωθεί σύνδεση μεταξύ της ιδιοπαθούς αιμοχρωμάτωσης και των αντιγόνων A3, B7 και B14 του συστήματος HLA. Η παρουσία γενετικής σύνδεσης με τα αντιγόνα HLA A και B καθιστά δυνατή την αναγνώριση υψηλού κινδύνου εμφάνισης της νόσου στα αδέρφια του ασθενούς.

Τα δεδομένα σχετικά με τη συσχέτιση της πρωτοπαθούς χολικής κίρρωσης του ήπατος με αντιγόνα κατηγορίας II του συστήματος HLA είναι αντιφατικά.

[ 146 ], [ 147 ], [ 148 ], [ 149 ], [ 150 ], [ 151 ], [ 152 ], [ 153 ], [ 154 ], [ 155 ], [ 156 ]

Υπερσφαιριναιμία

Η χρόνια ηπατική νόσος συνοδεύεται από αύξηση του επιπέδου των σφαιρινών, ιδιαίτερα των γ-σφαιρινών, στον ορό. Η ηλεκτροφόρηση συνήθως αποκαλύπτει μια πολυκλωνική φύση της υπερ-γ-σφαιριναιμίας, αν και σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να είναι μονοκλωνική. Η αύξηση του επιπέδου των γ-σφαιρινών εξηγείται εν μέρει από την αύξηση του επιπέδου των αυτοαντισωμάτων των ιστών, για παράδειγμα, στους λείους μύες. Ο κύριος λόγος είναι η διαταραχή της κάθαρσης των εντερικών αντιγόνων από το προσβεβλημένο ήπαρ. Στην κίρρωση του ήπατος, το επίπεδο των αντισωμάτων σε αντιγόνα που παράγονται στο γαστρεντερικό σωλήνα, ειδικά σε αντιγόνα Escherichia coli, αυξάνεται στον ορό. Αυτά τα αντιγόνα παρακάμπτουν το ήπαρ, περνώντας μέσω πυλαιοσυστηματικών αναστομώσεων ή μέσω ενδοηπατικών διακλαδώσεων που σχηματίζονται γύρω από κόμβους στο ήπαρ. Εισερχόμενα στη συστηματική κυκλοφορία, διεγείρουν την παραγωγή αντισωμάτων, ειδικά στον σπλήνα. Η συστηματική ενδοτοξαιμία μπορεί να αναπτυχθεί με παρόμοιο τρόπο. Επιπλέον, η IgA και τα σύμπλοκά της με αντιγόνα μπορούν να εισέλθουν στη συστηματική κυκλοφορία. Σε χρόνιες ηπατικές παθήσεις, η δραστικότητα των Τ-κατασταλτικών, οι οποίοι καταστέλλουν τα Β-λεμφοκύτταρα, μειώνεται, γεγονός που συμβάλλει στην αύξηση της παραγωγής αντισωμάτων.

[ 157 ], [ 158 ], [ 159 ], [ 160 ], [ 161 ], [ 162 ], [ 163 ], [ 164 ], [ 165 ]

Διαγνωστική αξία της βιοψίας ήπατος

Η βιοψία παρακέντησης μπορεί να διαδραματίσει βασικό ρόλο στη διαπίστωση της αιτιολογίας της κίρρωσης του ήπατος και στον προσδιορισμό της δραστηριότητάς της. Εάν υπάρχουν αντενδείξεις για βιοψία (για παράδειγμα, ασκίτης ή διαταραχή της πήξης του αίματος), αυτή θα πρέπει να πραγματοποιείται μέσω της σφαγίτιδας φλέβας. Για την αξιολόγηση της εξέλιξης της νόσου, συνιστάται η διενέργεια δυναμικής βιοψίας.

Για τη λήψη επαρκώς μεγάλων δειγμάτων ηπατικού ιστού και για την αποφυγή βλάβης σε άλλα όργανα (ειδικά στη χοληδόχο κύστη) στην κίρρωση του ήπατος, ενδείκνυται στοχευμένη βιοψία με κοφτερή βελόνα υπό οπτικό έλεγχο κατά τη διάρκεια υπερήχων ή αξονικής τομογραφίας.

[ 166 ], [ 167 ], [ 168 ], [ 169 ], [ 170 ], [ 171 ]

Θεραπεία κίρρωση του ήπατος

Γενικά, η θεραπεία της κίρρωσης του ήπατος είναι συμπτωματική και συνίσταται στην εξάλειψη των βλαβερών παραγόντων, στη θεραπευτική διατροφή (συμπεριλαμβανομένων πρόσθετων βιταμινών) και στη θεραπεία των κύριων εκδηλώσεων και επιπλοκών. Θα πρέπει να αποφεύγεται το αλκοόλ και τα ηπατοτοξικά φάρμακα. Οι δόσεις φαρμάκων που μεταβολίζονται στο ήπαρ θα πρέπει να μειωθούν.

Οι ασθενείς με κιρσούς οισοφάγου και στομάχου χρειάζονται κατάλληλη θεραπεία για την πρόληψη της αιμορραγίας. Ένα θετικό αποτέλεσμα της θεραπείας μπορεί στη συνέχεια να επιβραδύνει την εξέλιξη της ηπατικής ίνωσης. Η μεταμόσχευση ήπατος θα πρέπει να πραγματοποιείται σε τελικού σταδίου ηπατική ανεπάρκεια σε κατάλληλους υποψηφίους.

Μερικοί άρρωστοι συνεχίζουν να κάνουν κατάχρηση αλκοόλ. Οι γιατροί θα πρέπει να είναι προετοιμασμένοι για την ανάπτυξη συνδρόμου στέρησης κατά τη διάρκεια της νοσηλείας.

Η αντιρροπούμενη κίρρωση του ήπατος απαιτεί δυναμική παρακολούθηση για την έγκαιρη ανίχνευση της ηπατικής κυτταρικής ανεπάρκειας. Η θεραπεία της κίρρωσης του ήπατος είναι αποτελεσματική μόνο εάν ακολουθείται μια ισορροπημένη διατροφή και αποφεύγεται η κατανάλωση αλκοόλ.

Εάν ο ασθενής δεν είναι εξαντλημένος, αρκεί να λάβει 1 g πρωτεΐνης ανά 1 kg σωματικού βάρους. Δεν πρέπει να συνταγογραφείται επιπλέον μεθειονίνη ή διάφορα ηπατοπροστατευτικά. Η άρνηση του βουτύρου και άλλων λιπών, των αυγών, του καφέ και της σοκολάτας δεν έχει θεραπευτική αξία.

Σε σταθερή κίρρωση, δεν υπάρχει λόγος να συνιστάται πρόσθετη πρόσληψη αμινοξέων διακλαδισμένης αλυσίδας. Σε σοβαρή δυστροφία, είναι χρήσιμο να συμπληρώνεται η συνήθης διατροφή με συχνή, μη προγραμματισμένη πρόσληψη μικρών μερίδων τροφής. Η πλήρης εντερική διατροφή για 3 εβδομάδες συνοδεύεται από αύξηση του επιπέδου της λευκωματίνης και βελτίωση του προγνωστικού δείκτη που καθορίζεται από το σύστημα κριτηρίων Child.

Στην ανάπτυξη ηπατοκυτταρικής ανεπάρκειας, που συνοδεύεται από οίδημα και ασκίτη, συνιστάται ο περιορισμός της πρόσληψης νατρίου με τα τρόφιμα και η συνταγογράφηση διουρητικών. εάν εμφανιστεί εγκεφαλοπάθεια, είναι απαραίτητο να περιοριστεί η πρόσληψη πρωτεϊνών και να συνταγογραφηθεί λακτουλόζη ή λακτιτόλη.

Η πυλαία υπέρταση μπορεί να απαιτεί ειδική θεραπεία.

Φάρμακα για την πρόληψη της ηπατικής ίνωσης

Ένας από τους στόχους της θεραπείας της κίρρωσης του ήπατος είναι η παρεμπόδιση της σύνθεσης κολλαγόνου.

Η έκκριση προκολλαγόνου απαιτεί πολυμερισμό των μικροσωληνίσκων. Αυτή η διαδικασία μπορεί να μπλοκαριστεί από φάρμακα που διαταράσσουν τα συμπλέγματα των μικροσωληνίσκων, όπως η κολχικίνη. Η κολχικίνη σε δόση 1 mg/ημέρα για 5 ημέρες την εβδομάδα έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει την επιβίωση. Ωστόσο, σε αυτή τη μελέτη, οι ασθενείς που έλαβαν κολχικίνη είχαν αρχικά υψηλότερα επίπεδα λευκωματίνης ορού από την ομάδα ελέγχου. Επιπλέον, οι ασθενείς συμμορφώνονταν λιγότερο με τη θεραπεία και πολλοί χάθηκαν από την παρακολούθηση σε μακροχρόνια βάση. Η μελέτη δεν είναι αρκετά πειστική για να συστήσει μακροχρόνια χρήση κολχικίνης στην κίρρωση. Το φάρμακο, ωστόσο, είναι σχετικά ασφαλές, με τη διάρροια να είναι η μόνη αναφερόμενη παρενέργειά του.

Τα κορτικοστεροειδή, παράλληλα με την αντιφλεγμονώδη δράση τους, αναστέλλουν την προπυλυδροξυλάση. Καταστέλλουν τη σύνθεση κολλαγόνου, αλλά αναστέλλουν και την προκολλαγενάση. Χρησιμοποιούνται στην αυτοάνοση χρόνια ηπατίτιδα.

Έχουν προταθεί ορισμένα φάρμακα για τη θεραπεία της ηπατικής ίνωσης, όπως η γ-ιντερφερόνη και άλλοι αναστολείς της προπυλυδροξυλάσης, όπως το HOE 077. Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες για την αποτελεσματικότητά τους.

Αναμένεται η εμφάνιση φαρμάκων που ενεργοποιούν τις εξωκυτταρικές πρωτεάσες και διασφαλίζουν την αποσύνθεση του κολλαγόνου. Στο μέλλον, μπορεί να αναπτυχθεί η νεότερη θεραπεία για την κίρρωση του ήπατος - η γονιδιακή θεραπεία, η οποία επιτρέπει τον άμεσο αποκλεισμό της σύνθεσης πρωτεϊνών του συνδετικού ιστού.

[ 172 ], [ 173 ], [ 174 ]

Χειρουργική θεραπεία της κίρρωσης του ήπατος

Στην κίρρωση του ήπατος, οποιαδήποτε χειρουργική επέμβαση συνοδεύεται από υψηλό κίνδυνο επιπλοκών και θανάτου. Το ποσοστό χειρουργικής θνησιμότητας στην κίρρωση χωρίς αιμορραγία είναι 30% και το 30% των επιζώντων ασθενών αναπτύσσουν επιπλοκές. Στις ομάδες ασθενών Α, Β και Γ σύμφωνα με το Child, το ποσοστό χειρουργικής θνησιμότητας είναι 10, 31 και 76% αντίστοιχα. Η πρόγνωση είναι ιδιαίτερα δυσμενής μετά από επεμβάσεις στους χοληφόρους πόρους, για πεπτικό έλκος και μετά από εκτομή του παχέος εντέρου. Οι δυσμενείς προγνωστικοί παράγοντες περιλαμβάνουν τα χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης ορού, τις συνυπάρχουσες λοιμώξεις και την αύξηση του χρόνου προθρομβίνης.

Εάν ένας ασθενής έχει προγραμματιστεί για μεταμόσχευση ήπατος, δεν θα πρέπει να υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση στο ανώτερο πεπτικό σύστημα, καθώς αυτό καθιστά τη μεταμόσχευση πιο δύσκολη.

Περιγράφονται επιτυχημένες τμηματικές εκτομές μικρών ηπατοκυτταρικών καρκινωμάτων που σχηματίζονται στο ήπαρ κατά τη διάρκεια της κίρρωσης.

[ 175 ], [ 176 ], [ 177 ], [ 178 ], [ 179 ], [ 180 ], [ 181 ]

Κλινικές οδηγίες για τη διαχείριση της κίρρωσης του ήπατος

Η διαχείριση της κίρρωσης του ήπατος περιλαμβάνει πολλές πτυχές και το θεραπευτικό σχέδιο θα πρέπει να προσαρμόζεται στον κάθε ασθενή, λαμβάνοντας υπόψη τη σοβαρότητα της κίρρωσης, τα αίτιά της και τους σχετικούς παράγοντες. Παρακάτω παρατίθενται γενικές κλινικές οδηγίες για τη διαχείριση της κίρρωσης του ήπατος:

1. Θεραπεία της υποκείμενης νόσου:

   • Εάν η κίρρωση προκαλείται από αλκοόλ, είναι σημαντικό να διακόψετε την κατανάλωση αλκοόλ.
   • Εάν η κίρρωση προκαλείται από ιογενή ηπατίτιδα (ηπατίτιδα Β ή C), η θεραπεία θα πρέπει να στοχεύει στην καταστολή του ιού με αντιιικά φάρμακα.
   • Άλλες αιτίες κίρρωσης, όπως η λιπώδης νόσος του ήπατος ή τα αυτοάνοσα νοσήματα, θα πρέπει επίσης να αντιμετωπίζονται με κατάλληλες μεθόδους.

2. Σωστή διατροφή:

   • Στους ασθενείς με κίρρωση συνιστάται να ακολουθούν μια δίαιτα που μειώνει την επιβάρυνση του ήπατος. Αυτή περιλαμβάνει τη μείωση της πρόσληψης αλατιού, λίπους και ζάχαρης.
   • Μερικοί ασθενείς μπορεί να χρειάζονται ειδικές δίαιτες, όπως δίαιτες υψηλής περιεκτικότητας σε πρωτεΐνες, για να καλύψουν τις διατροφικές τους ανάγκες.

3. Επιθεώρηση και παρακολούθηση:

   • Οι τακτικοί έλεγχοι από γιατρό, γαστρεντερολόγο ή ηπατολόγο είναι απαραίτητοι για την παρακολούθηση της κατάστασης του ήπατος και της αποτελεσματικότητας της θεραπείας.
   • Διεξαγωγή εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένων εξετάσεων αίματος και επιπέδων ηπατικών ενζύμων.

4. Πρόληψη επιπλοκών:

   • Η κίρρωση του ήπατος μπορεί να προκαλέσει διάφορες επιπλοκές, όπως ενδοκοιλιακή αιμορραγία, ασκίτη (συσσώρευση υγρού στην κοιλιακή κοιλότητα), αγγειακό πλέγμα στο ήπαρ και άλλα. Η θεραπεία και η πρόληψη αυτών των επιπλοκών μπορεί να απαιτούν φαρμακευτική θεραπεία ή διαδικασίες.

5. Αποφυγή φαρμάκων και ουσιών επιβλαβών για το ήπαρ:

   • Οι ασθενείς με κίρρωση θα πρέπει να αποφεύγουν φάρμακα και ουσίες που μπορούν να βλάψουν το ήπαρ.
   • Η ανεξέλεγκτη χρήση ναρκωτικών, αλκοόλ, νικοτίνης και άλλων επιβλαβών ουσιών μπορεί να επιδεινώσει την κατάσταση του ήπατος.

6. Μεταμόσχευση ήπατος:

   • Σε περιπτώσεις σοβαρής κίρρωσης που δεν ανταποκρίνεται στη συντηρητική θεραπεία, μπορεί να απαιτηθεί μεταμόσχευση ήπατος. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται και να προετοιμάζονται για μεταμόσχευση.

7. Πρόληψη λοιμώξεων:

   • Στους ασθενείς με κίρρωση μπορεί να συνιστάται να εμβολιάζονται κατά της ηπατίτιδας Α και Β για την πρόληψη περαιτέρω ηπατικής βλάβης.

Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι η διαχείριση της κίρρωσης του ήπατος απαιτεί εξατομικευμένη προσέγγιση και θα πρέπει να πραγματοποιείται υπό την επίβλεψη γιατρού. Οι ασθενείς με κίρρωση του ήπατος θα πρέπει να ακολουθούν όλες τις συστάσεις και να συμβουλεύονται τακτικά έναν ειδικό ιατρό για την αποτελεσματική διαχείριση της κατάστασής τους.

Πρόβλεψη

Η κίρρωση του ήπατος έχει συχνά απρόβλεπτη πρόγνωση. Εξαρτάται από διάφορους παράγοντες, όπως η αιτιολογία, η σοβαρότητα της βλάβης, η παρουσία επιπλοκών, οι συνοδές ασθένειες, η κατάσταση του σώματος και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας.

Οι ασθενείς που συνεχίζουν να πίνουν αλκοόλ, ακόμη και σε μικρές ποσότητες, έχουν πολύ κακή πρόγνωση. Η ταξινόμηση Child-Turcotte-Pugh χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της σοβαρότητας της νόσου, του χειρουργικού κινδύνου και της συνολικής πρόγνωσης με βάση κλινικά και εργαστηριακά δεδομένα.

Γενικά πιστεύεται ότι η κίρρωση του ήπατος είναι μη αναστρέψιμη, αλλά παρατηρήσεις σε ασθενείς με αιμοχρωμάτωση και νόσο του Wilson δείχνουν ότι η ίνωση μπορεί να αντιστραφεί με θεραπεία, επομένως η έννοια της μη αναστρέψιμης κίρρωσης του ήπατος δεν έχει αποδειχθεί.

Η κίρρωση του ήπατος δεν εξελίσσεται πάντα · η θεραπεία μπορεί να σταματήσει την περαιτέρω ανάπτυξή της.

Η ανάπτυξη μεθόδων μεταμόσχευσης ήπατος έχει αυξήσει τις απαιτήσεις για την πρόβλεψη της πορείας της κίρρωσης: προκειμένου να παραπεμφθεί ένας ασθενής για χειρουργική επέμβαση έγκαιρα, είναι απαραίτητο να γνωρίζουμε την ακριβέστερη δυνατή πρόγνωση.

Το σύστημα κριτηρίων παιδοπρογνωστικής (ομάδες Α, Β και Γ) λαμβάνει υπόψη την παρουσία ίκτερου, ασκίτη, εγκεφαλοπάθειας, επιπέδου λευκωματίνης ορού και ποιότητας θρέψης. Επιτρέπει μια αρκετά ακριβή βραχυπρόθεσμη πρόγνωση. Στο τροποποιημένο προγνωστικό σύστημα Child-Pugh, αντί για την ποιότητα θρέψης, λαμβάνεται υπόψη το επίπεδο προθρομβίνης και η σοβαρότητα των αναφερόμενων σημείων σε σημεία. Με βάση τον συνολικό αριθμό σημείων, οι ασθενείς κατατάσσονται σε μία από τις ομάδες: Α, Β ή Γ, ωστόσο, τα βιβλιογραφικά δεδομένα είναι ασαφή, καθώς η αξιολόγηση των σημείων σε σημεία είναι αυθαίρετη.

Ο προγνωστικός δείκτης υπολογίζεται με βάση το μοντέλο αναλογικής παλινδρόμησης κινδύνου Cox. Μια δυσμενής πρόγνωση υποδηλώνεται από την αύξηση του χρόνου προθρομβίνης, τον σημαντικό ασκίτη, την γαστρεντερική αιμορραγία, την προχωρημένη ηλικία, την ημερήσια υψηλή πρόσληψη αλκοόλ, την υψηλή χολερυθρίνη και την υψηλή δραστικότητα της αλκαλικής φωσφατάσης, τη χαμηλή λευκωματίνη και την κακή διατροφή.

Σε μια μεγάλη μελέτη που διεξήχθη στη νότια Ιταλία, η συχνότητα εμφάνισης απορύθμισης σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος ήταν 10% ετησίως. Η πρώτη εκδήλωση απορύθμισης ήταν συνήθως ο ασκίτης. Στην απορύθμιση της κίρρωσης, το ποσοστό 6ετούς επιβίωσης ήταν 21%. Σημαντικά σημάδια αυξημένου κινδύνου θανάτου ήταν η μεγαλύτερη ηλικία, το ανδρικό φύλο, η εγκεφαλοπάθεια, η αιμορραγία, οι οισοφαγικές κιρσοί, ο αυξημένος χρόνος προθρομβίνης, η μεταφορά HBsAg και, φυσικά, το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα.

Μετά το πρώτο επεισόδιο αυθόρμητης βακτηριακής περιτονίτιδας, το ποσοστό επιβίωσης 1 έτους των ασθενών με κίρρωση του ήπατος είναι 30-45%. Οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας συνήθως δεν παρέχουν πρόσθετες προγνωστικές πληροφορίες σε σύγκριση με το σύστημα κριτηρίων Child, αν και η δοκιμασία αναπνοής με αμινοπυρίνη έχει αποδειχθεί χρήσιμη για ασθενείς με αλκοολική κίρρωση του ήπατος που ανήκουν στις προγνωστικές ομάδες Α και Β για παιδιά.

Προγνωστική αξία μεμονωμένων παραγόντων:

1. Αιτιολογία της κίρρωσης. Στην αλκοολική κίρρωση, η πλήρης αποχή από το αλκοόλ παρέχει καλύτερη πρόγνωση από ό,τι στην κρυπτογενή κίρρωση.
2. Εάν η αιτία της απορύθμισης είναι η αιμορραγία, η λοίμωξη ή η κατανάλωση αλκοόλ, η πρόγνωση είναι καλύτερη από ό,τι με την αυθόρμητη απορύθμιση, επειδή η δράση του παράγοντα που την προκαλεί μπορεί να εξαλειφθεί.
3. Αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Εάν δεν υπάρξει βελτίωση εντός 1 μήνα από την ενδονοσοκομειακή θεραπεία, η πρόγνωση είναι δυσμενής.
4. Ο ίκτερος, ιδιαίτερα ο επίμονος, είναι ένα δυσμενές προγνωστικό σημάδι.
5. Νευρολογικές επιπλοκές. Η σημασία αυτών των επιπλοκών εξαρτάται από τη φύση της εμφάνισής τους. Έτσι, οι νευρολογικές διαταραχές που αναπτύσσονται στο πλαίσιο της προοδευτικής ηπατοκυτταρικής ανεπάρκειας υποδηλώνουν κακή πρόγνωση, ενώ οι διαταραχές που αναπτύσσονται αργά και σχετίζονται με πορτοσυστηματική παράκαμψη διορθώνονται εύκολα με τον περιορισμό της πρωτεΐνης στη διατροφή.
6. Ο ασκίτης επιδεινώνει την πρόγνωση, ειδικά εάν η θεραπεία του απαιτεί υψηλές δόσεις διουρητικών.
7. Μέγεθος ήπατος: Όσο μεγαλύτερο είναι το ήπαρ, τόσο καλύτερη είναι η πρόγνωση, καθώς διατηρούνται περισσότερα λειτουργικά κύτταρα.
8. Αιμορραγία από κιρσούς οισοφάγου. Παράλληλα με την αξιολόγηση της λειτουργίας των ηπατοκυττάρων, είναι απαραίτητο να προσδιοριστεί η σοβαρότητα της πυλαίας υπέρτασης. Εάν η λειτουργία των ηπατοκυττάρων διατηρηθεί, ο ασθενής θα είναι σε θέση να ανεχθεί ικανοποιητικά την αιμορραγία. Εάν η λειτουργία είναι μειωμένη, μπορεί να αναπτυχθεί ηπατικό κώμα με θανατηφόρο έκβαση.
9. Βιοχημικές παράμετροι. Εάν το επίπεδο λευκωματίνης ορού είναι κάτω από 2,5 g%, η πρόγνωση είναι δυσμενής. Η υπονατριαιμία κάτω από 120 mmol/l, εάν δεν σχετίζεται με χορήγηση διουρητικών, υποδηλώνει επίσης κακή πρόγνωση. Η δραστικότητα των τρανσαμινασών και τα επίπεδα σφαιρίνης ορού δεν έχουν προγνωστική αξία.
10. Η επίμονη υποπροθρομβιναιμία, που συνοδεύεται από αυθόρμητο σχηματισμό αιματωμάτων και μωλώπων, αποτελεί κακό προγνωστικό σημάδι.
11. Η επίμονη αρτηριακή υπόταση (συστολική αρτηριακή πίεση κάτω από 100 mmHg) είναι ένα κακό προγνωστικό σημάδι.
12. Ιστολογικές αλλαγές στο ήπαρ. Η βιοψία επιτρέπει την αξιολόγηση της σοβαρότητας της νέκρωσης και της φλεγμονώδους διήθησης. Σε περίπτωση λιπώδους διήθησης του ήπατος, η θεραπεία είναι συνήθως αποτελεσματική.

[ 182 ], [ 183 ], [ 184 ]