Ανεπάρκεια άλφα1-αντιθρυψίνης

Η ανεπάρκεια της άλφα-1 αντιθρυψίνης είναι μια συγγενής ανεπάρκεια της κυρίως πνευμονικής αντιπρωτεάσης άλφα-1 αντιθρυψίνης, η οποία οδηγεί σε αυξημένη καταστροφή των ιστών της πρωτεάσης και εμφύσημα σε ενήλικες. Η συσσώρευση μη φυσιολογικής άλφα-1 αντιθρυψίνης στο ήπαρ μπορεί να προκαλέσει ηπατική νόσο τόσο σε παιδιά όσο και σε ενήλικες. Ένα επίπεδο αντιθρυψίνης στον ορό μικρότερο από 11 mmol/L (80 mg/dL) επιβεβαιώνει τη διάγνωση. Η θεραπεία της ανεπάρκειας της άλφα-1 αντιθρυψίνης περιλαμβάνει διακοπή του καπνίσματος, βρογχοδιασταλτικά, έγκαιρη θεραπεία της λοίμωξης και, σε ορισμένες περιπτώσεις, θεραπεία υποκατάστασης της άλφα-1 αντιθρυψίνης. Η σοβαρή ηπατική νόσος μπορεί να απαιτεί μεταμόσχευση.

[ 1 ], [ 2 ]

Επιδημιολογία της ανεπάρκειας άλφα1-αντιθρυψίνης

Περισσότερο από το 95% των ατόμων με σοβαρή ανεπάρκεια άλφα-1 αντιθρυψίνης και εμφύσημα είναι ομόζυγα για το αλληλόμορφο Ζ (PI*ZZ) και έχουν επίπεδα άλφα-1 αντιθρυψίνης περίπου 30-40 mg/dL (5-6 μmol/L). Η συχνότητα εμφάνισης στον γενικό πληθυσμό είναι 1 στα 1.500-5.000. Οι Καυκάσιοι της Βόρειας Ευρώπης επηρεάζονται περισσότερο. Το αλληλόμορφο Ζ είναι σπάνιο στους Ασιάτες και τους μαύρους. Αν και το εμφύσημα είναι συχνό σε ασθενείς με PI*ZZ, πολλοί ομόζυγοι μη καπνιστές δεν αναπτύσσουν εμφύσημα. Όσοι εμφανίζουν συνήθως έχουν οικογενειακό ιστορικό ΧΑΠ. Οι καπνιστές PI*ZZ έχουν μικρότερο προσδόκιμο ζωής από τους μη καπνιστές PI*ZZ, και αμφότεροι έχουν μικρότερο προσδόκιμο ζωής από τους μη καπνιστές και τους καπνιστές PI*MM. Οι μη καπνιστές ετερόζυγοι PI*MM μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν ταχύτερη μείωση του FEV1 με την πάροδο του χρόνου από τα φυσιολογικά άτομα.

Άλλοι σπάνιοι φαινότυποι περιλαμβάνουν το PI*SZ και 2 τύπους με μη εκφραζόμενα αλληλόμορφα, το PI*Z-null και το Pl*null-null. Ο μηδενικός φαινότυπος έχει ως αποτέλεσμα μη ανιχνεύσιμα επίπεδα άλφα1-αντιθρυψίνης στον ορό. Τα φυσιολογικά επίπεδα ορού της χαμηλής λειτουργίας άλφα1-αντιθρυψίνης μπορούν να ανιχνευθούν με σπάνιες μεταλλάξεις.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Τι προκαλεί ανεπάρκεια άλφα1 αντιθρυψίνης;

Η άλφα1-αντιθρυψίνη είναι ένας αναστολέας της ελαστάσης των ουδετερόφιλων (αντιπρωτεάση) του οποίου η κύρια λειτουργία είναι η προστασία των πνευμόνων από την καταστροφή των ιστών που προκαλείται από πρωτεάσες. Το μεγαλύτερο μέρος της άλφα1-αντιθρυψίνης συντίθεται από ηπατικά κύτταρα και μονοκύτταρα και κατανέμεται παθητικά μέσω της κυκλοφορίας του αίματος στους πνεύμονες. Ένα μέρος παράγεται δευτερογενώς από κυψελιδικά μακροφάγα και επιθηλιακά κύτταρα. Η πρωτεϊνική δομή (και επομένως η λειτουργικότητα) και η ποσότητα της κυκλοφορούσας άλφα1-αντιθρυψίνης καθορίζονται από την κωδικοεπικρατή έκφραση των γονικών αλληλόμορφων. Περισσότερα από 90 διαφορετικά αλληλόμορφα έχουν ταυτοποιηθεί και χαρακτηριστεί από τον φαινότυπο του αναστολέα πρωτεάσης (PI*).

Η κληρονομικότητα ορισμένων παραλλαγών αλληλόμορφων προκαλεί αλλαγές στη δομή του μορίου άλφα1-αντιθρυψίνης, οδηγώντας στον πολυμερισμό και τη διατήρησή του στα ηπατοκύτταρα. Η ηπατική συσσώρευση ανώμαλων μορίων άλφα1-αντιθρυψίνης προκαλεί νεογνικό χολοστατικό ίκτερο στο 10-20% των ασθενών. Στους υπόλοιπους, η ανώμαλη πρωτεΐνη πιθανότατα καταστρέφεται, αν και ο ακριβής προστατευτικός μηχανισμός δεν είναι πλήρως κατανοητός. Περίπου το 20% των νεογνικών ηπατικών αλλοιώσεων εξελίσσονται σε κίρρωση στην παιδική ηλικία. Περίπου το 10% των ασθενών χωρίς ηπατική νόσο στην παιδική ηλικία αναπτύσσουν κίρρωση στην ενήλικη ζωή. Η ηπατική εμπλοκή αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου του ήπατος.

Στον πνεύμονα, η ανεπάρκεια της άλφα1-αντιθρυψίνης αυξάνει τη δραστηριότητα της ελαστάσης των ουδετερόφιλων, η οποία συμβάλλει στην καταστροφή του πνευμονικού ιστού που οδηγεί σε εμφύσημα (ειδικά στους καπνιστές, καθώς ο καπνός του τσιγάρου αυξάνει επίσης τη δραστηριότητα της πρωτεάσης). Η ανεπάρκεια της άλφα1-αντιθρυψίνης πιστεύεται ότι ευθύνεται για το 1-2% όλων των περιπτώσεων ΧΑΠ.

Άλλες διαταραχές που πιθανώς σχετίζονται με παραλλαγές της άλφα1-αντιθρυψίνης περιλαμβάνουν την παννικουλίτιδα, την απειλητική για τη ζωή αιμορραγία (λόγω μιας μετάλλαξης που ανακατευθύνει την ανασταλτική δράση της άλφα1-αντιθρυψίνης από την ελαστάση των ουδετερόφιλων σε έναν παράγοντα πήξης), ανευρύσματα, ελκώδη κολίτιδα και σπειραματονεφρίτιδα.

Συμπτώματα ανεπάρκειας άλφα-1 αντιθρυψίνης

Τα βρέφη με ηπατική νόσο εμφανίζουν χολοστατικό ίκτερο και ηπατομεγαλία κατά την πρώτη εβδομάδα ζωής. Ο ίκτερος συνήθως υποχωρεί στην ηλικία των δύο έως τεσσάρων μηνών. Η κίρρωση του ήπατος μπορεί να αναπτυχθεί στην παιδική ηλικία ή στην ενήλικη ζωή.

Η ανεπάρκεια άλφα-1 αντιθρυψίνης συνήθως προκαλεί πρώιμο εμφύσημα. Τα συμπτώματα της ανεπάρκειας άλφα-1 αντιθρυψίνης είναι τα ίδια με αυτά της ΧΑΠ. Η πνευμονική εμπλοκή εμφανίζεται νωρίτερα στους καπνιστές από ό,τι στους μη καπνιστές, αλλά και στις δύο περιπτώσεις σπάνια αναπτύσσεται πριν από την ηλικία των 25 ετών. Η σοβαρότητα της πνευμονικής εμπλοκής ποικίλλει σημαντικά. Η πνευμονική λειτουργία διατηρείται καλά σε ορισμένους καπνιστές PI*ZZ και μπορεί να είναι σοβαρά μειωμένη σε ορισμένους μη καπνιστές PI*ZZ. Τα άτομα PI*ZZ που εντοπίστηκαν σε πληθυσμιακές μελέτες (δηλαδή, αυτά που δεν έχουν συμπτώματα ή πνευμονική νόσο) έχουν καλύτερη πνευμονική λειτουργία, είτε καπνίζουν είτε όχι, από τους ασθενείς με σοβαρή ανεπάρκεια αντιθρυψίνης (οι οποίοι εντοπίζονται επειδή έχουν πνευμονική νόσο). Τα άτομα στην ομάδα χωρίς διάγνωση με σοβαρή ανεπάρκεια αντιθρυψίνης που δεν έχουν καπνίσει ποτέ έχουν φυσιολογικό προσδόκιμο ζωής και μόνο μια μικρή μείωση της πνευμονικής λειτουργίας. Η απόφραξη της ροής του αέρα είναι πιο συχνή στους άνδρες και σε άτομα με άσθμα, υποτροπιάζουσες αναπνευστικές λοιμώξεις, επαγγελματική έκθεση σε σκόνη και οικογενειακό ιστορικό πνευμονικής νόσου. Η πιο συχνή αιτία θανάτου στην ανεπάρκεια άλφα-1 αντιθρυψίνης είναι το εμφύσημα, ακολουθούμενο από κίρρωση, συχνά με καρκίνο του ήπατος.

Η παννικουλίτιδα, μια φλεγμονώδης νόσος των μαλακών ιστών κάτω από το δέρμα, εμφανίζεται ως σκληρυμένες, ευαίσθητες, αποχρωματισμένες πλάκες ή οζίδια, συνήθως στο κάτω κοιλιακό τοίχωμα, τους γλουτούς και τους μηρούς.

[ 7 ]

Διάγνωση ανεπάρκειας άλφα1-αντιθρυψίνης

Η ανεπάρκεια της άλφα-1 αντιθρυψίνης είναι ύποπτη σε καπνιστές που αναπτύσσουν εμφύσημα πριν από την ηλικία των 45 ετών, σε μη επαγγελματικά μη καπνιστές που αναπτύσσουν εμφύσημα σε οποιαδήποτε ηλικία, σε ασθενείς με κυρίως εμφύσημα του κάτω λοβού (βάσει ακτινογραφίας θώρακος), σε ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό εμφυσήματος ή ανεξήγητης κίρρωσης, σε ασθενείς με πανικουλίτιδα, σε νεογνά με ίκτερο ή αυξημένα ηπατικά ένζυμα και σε οποιονδήποτε ασθενή με ανεξήγητη ηπατική νόσο. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με τη μέτρηση των επιπέδων της άλφα-1 αντιθρυψίνης στον ορό (< 80 mg/dL ή < 11 μmol/L).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Θεραπεία της ανεπάρκειας άλφα1-αντιθρυψίνης

Η θεραπεία της πνευμονικής μορφής της νόσου γίνεται με καθαρισμένη ανθρώπινη άλφα1-αντιθρυψίνη (60 mg/kg ενδοφλεβίως σε διάστημα 45-60 λεπτών χορηγούμενη μία φορά την εβδομάδα ή 250 mg/kg σε διάστημα 4-6 ωρών χορηγούμενη μία φορά το μήνα), η οποία μπορεί να διατηρήσει τα επίπεδα άλφα1-αντιθρυψίνης στον ορό πάνω από το προστατευτικό επίπεδο-στόχο των 80 mg/dL (35% του φυσιολογικού). Επειδή το εμφύσημα έχει ως αποτέλεσμα μόνιμες δομικές αλλαγές, η θεραπεία δεν μπορεί να βελτιώσει τη δομή ή τη λειτουργία των πνευμόνων που έχουν υποστεί βλάβη, αλλά χρησιμοποιείται για να σταματήσει την εξέλιξη. Η θεραπεία της ανεπάρκειας άλφα1-αντιθρυψίνης είναι εξαιρετικά δαπανηρή και ως εκ τούτου προορίζεται για ασθενείς που δεν καπνίζουν, έχουν ήπιες έως μέτριες ανωμαλίες της πνευμονικής λειτουργίας και έχουν επίπεδα άλφα1-αντιθρυψίνης στον ορό < 80 mg/dL (< 11 μmol/L). Η θεραπεία της ανεπάρκειας άλφα1-αντιθρυψίνης δεν ενδείκνυται για ασθενείς με σοβαρή νόσο ή με φυσιολογικό ή ετερόζυγο φαινότυπο.

Η διακοπή του καπνίσματος, η χρήση βρογχοδιασταλτικών και η έγκαιρη θεραπεία των λοιμώξεων του αναπνευστικού συστήματος είναι ιδιαίτερα σημαντικές για ασθενείς με ανεπάρκεια άλφα1-αντιθρυψίνης και εμφύσημα. Πειραματικά φάρμακα όπως το φαινυλοβουτυρικό οξύ, τα οποία μπορούν να αντιστρέψουν τον μεταβολισμό των μη φυσιολογικών πρωτεϊνών αντιθρυψίνης στα ηπατοκύτταρα, διεγείροντας έτσι την απελευθέρωση πρωτεϊνών, βρίσκονται υπό μελέτη. Για άτομα με σοβαρή ανεπάρκεια κάτω των 60 ετών, θα πρέπει να εξετάζεται η μεταμόσχευση πνεύμονα. Η μείωση του όγκου των πνευμόνων για τη θεραπεία του εμφυσήματος σε ανεπάρκεια αντιθρυψίνης είναι αμφιλεγόμενη. Η γονιδιακή θεραπεία βρίσκεται υπό μελέτη.

Η θεραπεία της ηπατικής νόσου είναι αποτελεσματική. Η θεραπεία υποκατάστασης ενζύμων είναι αναποτελεσματική επειδή η ανεπάρκεια άλφα1-αντιθρυψίνης προκαλείται από ανώμαλο μεταβολισμό και όχι από ανεπάρκεια ενζύμων. Μεταμόσχευση ήπατος μπορεί να πραγματοποιηθεί σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια.

Η θεραπεία της πανικουλίτιδας δεν είναι επαρκώς ανεπτυγμένη. Χρησιμοποιούνται γλυκοκορτικοειδή, ανθελονοσιακά φάρμακα και τετρακυκλίνες.

Ποια είναι η πρόγνωση για την ανεπάρκεια άλφα1 αντιθρυψίνης;

Η ανεπάρκεια της άλφα-1 αντιθρυψίνης έχει μεταβλητή πρόγνωση, η οποία σχετίζεται κυρίως με τον βαθμό της πνευμονικής βλάβης.