Μυεξείδη σε ενήλικες και παιδιά: προπτυχιαία, πρωτοπαθή, ιδιοπαθή

Στην ενδοκρινολογία, το μυξέδη θεωρείται η πιο σοβαρή μορφή δυσλειτουργίας του θυρεοειδούς και σοβαρού υποθυρεοειδισμού με ένα πολύ χαμηλό επίπεδο σύνθεσης θυρεοειδικής ορμόνης ή την πλήρη διακοπή της.

Επίσης ονομάζεται μυξέδημα είναι η κατάσταση που σχετίζεται με την πάχυνση και το πρήξιμο του δέρματος, οι οποίες προκαλούνται από μια μεταβολική διαταραχή με μακροχρόνια ανεπάρκεια θυρεοειδικών ορμονών.

Σύμφωνα με το ICD-10, αυτή η παθολογία αναφέρεται σε μη προσδιορισμένο υποθυρεοειδισμό και έχει κωδικό E03.9.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Επιδημιολογία

Οι υποκλινικές μορφές υπερθυρεοειδισμού παρατηρούνται στο 6-8% των γυναικών (συμπεριλαμβανομένου του 2,5% των εγκύων γυναικών) και στο 3% των ανδρών. Επιπλέον, το μυξέδημο, όπως δείχνουν τα στατιστικά στοιχεία της Ευρωπαϊκής Ένωσης Θυρεοειδούς, είναι πιο συχνές στις γυναίκες με  ασθένειες του θυρεοειδούς  (2%) σε σχέση με τους άνδρες (0,2%).

Η συχνότητα εμφάνισης του υποθυρεοειδισμού αυξάνεται με την ηλικία και είναι συχνότερη σε άτομα άνω των 50 ετών. Χαμηλό επίπεδο TSH παρατηρείται στο 3% του πληθυσμού άνω των 80 ετών.

Η πιο συνηθισμένη αιτία αυτής της παθολογίας παγκοσμίως είναι η έλλειψη ιωδίου. Και σε περιοχές όπου δεν υπάρχει πρόβλημα έλλειψης, ο αυτοάνοσος και ο ιατρογενικός υποθυρεοειδισμός διαγιγνώσκεται πιο συχνά. Η πρώτη θέση στην αυτοάνοση βλάβη του θυρεοειδούς αδένα είναι στην Ιαπωνία.

Το pretybial myxedema διαγιγνώσκεται σε ένα μέγιστο ποσοστό 5% των ασθενών με νόσο Graves σε αρκετά γηρατειά ηλικία. Μια επιπλοκή του μυξέδη με τη μορφή μυελοδήμου κώματος σε δύο τρίτα των περιπτώσεων αναπτύσσεται σε γυναίκες των οποίων η μέση ηλικία είναι 70-75 χρόνια. Στην Ευρώπη, η επίπτωση κώματος που οφείλεται σε σοβαρές παθολογικές καταστάσεις θυρεοειδούς δεν υπερβαίνει το 0,22 ανά εκατομμύριο κατοίκους ετησίως, στην Ιαπωνία ο αριθμός αυτός είναι πενταπλάσιος.

[8], [9], [10],

Αιτίες μυξέδημα

Αυτή η κατάσταση σχετίζεται με άλλα συμπτώματα της χαμηλής λειτουργίας του θυρεοειδούς, και οι κύριες αιτίες της μυξοίδημα συνδέονται άμεσα με την πρωτοταγή ή δευτεροταγή υποθυρεοειδισμό, δηλαδή ανεπαρκή ορμόνες tireiodnyh παραγωγής - θυροξίνη (Τ4) και τριιωδοθυρονίνη (Τ3).

Πρωτογενής υποθυρεοειδισμό, μυξοίδημα στο οποίο μπορεί να αναπτυχθεί σε περιπτώσεις θυρεοειδεκτομή προκύπτει (την αφαίρεση του θυρεοειδούς αδένα)? ακτινοβολία (συμπεριλαμβανομένης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ραδιοϊσότοπα ιωδίου) · γενετικά καθορισμένη  αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα  (θυρεοειδίτιδα Hashimoto). ανεπάρκεια θυρεοειδούς παρατηρήθηκε με έλλειψη ή περίσσεια ιωδίου, και υπό την παρουσία κληρονομιά fermentopathia (συνήθως στερούνται των περιφερικών ιστών μεταλλοενζύμων θυροξίνη-5-deiodinase, το οποίο οδηγεί σε μία αντίδραση αναγωγής για τον ιστό υποδοχείς θυροξίνη και τριιωδοθυρονίνη).

Με την αναστολή της σύνθεσης και απελευθέρωσης των θυρεοειδικών ορμονών - ιατρογενής υποθυρεοειδισμός - μπορεί να οδηγήσει σε μακροχρόνια χρήση παρασκευασμάτων λιθίου της ανασυνδυασμένης άλφα-ιντερφερόνης, ακετυλοσαλικυλικό οξύ, συστηματικά κορτικοστεροειδή, αντιαρρυθμικά (αμιοδαρόνη ή Kordinila), ορισμένες αντικαρκινικά φάρμακα, κυτταροστατικά (ένζυμα ανασταλτική κινάσης).

Στο δευτερογενή αίτια (υπόφυση) υποθυρεοειδισμός της μυξοίδημα που συνδέονται με μερική δυσλειτουργία της υπόφυσης και εξασθενημένη διαδικασία παραγωγής του εμπρόσθιου λοβούς διέγερσης θυρεοειδούς ορμόνης (θυρεοτροπίνης ή TSH). Αυτό μπορεί να είναι είτε εκ γενετής μορφές ανεπάρκειας υπόφυσης ορμόνης (με γενετικές μεταλλάξεις), καθώς και τις συνέπειες των τραυμάτων, χειρουργικές επεμβάσεις, υψηλότερες δόσεις ακτινοβολίας, μετά τον τοκετό υπόφυσης ισχαιμική νέκρωση ( σύνδρομο Sheehan ), όγκων του εγκεφάλου ( αδένωμα της υπόφυσης ).

Επίσης, το πρόβλημα μπορεί να είναι η ανεπαρκής σύνθεση της ορμόνης υποθάλαμου θυρεολεβιρίνης, παράγοντας απελευθέρωσης που διεγείρει τη σύνθεση της ορμόνης διέγερσης θυρεοειδούς της υπόφυσης.

Γνωστά μυξοίδημα επικοινωνίας και νόσο του Basedow ( νόσος του Graves με αυξημένη βλάβη των θυρεοειδικών ορμονών - υπερθυρεοειδισμό), ένα χαρακτηριστικό το οποίο είναι  εξόφθαλμο, και επίσης μια μορφή θυρεοειδούς δερματοπάθεια όπως pretibial μυξοίδημα (μυξοίδημα κάτω άκρα).

Ετικεταριακά, το μυξοίδημα στα παιδιά σχετίζεται επίσης με καταπίεση ή δυσλειτουργία του θυρεοειδούς αδένα, δείτε για περισσότερες λεπτομέρειες -  Υποθυρεοειδισμός στα παιδιά

Ωστόσο, η παρουσία σοβαρή συγγενή υποθυρεοειδισμό ανάπτυξη σε περιπτώσεις προγεννητική απλασία και υπερπλασία του θυρεοειδούς αδένα, καθώς επίσης και λόγω της μητέρας υποθυρεοειδισμός ή έχουν πέσει από την εμβρυϊκή ευαισθητοποίηση της των υποδοχέων της TSH στο έμβρυο, το νεογέννητο και το παιδί στα πρώτα χρόνια της ζωής αναπτυχθεί κρετινισμός - μια κατάσταση μιας ισχυρής καθυστέρηση της σωματικής και πνευματική ανάπτυξη.

Το αποτέλεσμα της ιδιοπαθούς ατροφίας του θυρεοειδούς αδένα ή του σποραδικού υποθυρεοειδισμού μπορεί να είναι ένα ιδιοπαθές μυεσίδημα.

[11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Παράγοντες κινδύνου

Στην πραγματικότητα, οι κύριοι παράγοντες κινδύνου για μυξοίδημα - εάν ο ασθενής έχει υποθυρεοειδισμό (πρωτογενής ή δευτερογενής), όπως είναι προφανές αιτιολογικός και παθογενετικοί συσχετισμός μεταξύ υποθυρεοειδισμός και μυξοίδημα και μυξοίδημα, και η νόσος του Graves.

Όσον Ενδοκρινολόγοι παρατηρήσετε προς το κράτος μυξοίδημα συχνά οδηγεί σε έλλειψη θεραπεία του υποθυρεοειδισμού, και επιδεινώνεται από μολύνσεις, ακραία υποθερμία και άλλες ενδοκρινικές και ορμονικές ανωμαλίες (ειδικά στις γυναίκες), βλάβες του εγκεφάλου, με τη χρήση ορισμένων φαρμάκων.

Οι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν την ανεπάρκεια αμινοξέων (τυροσίνη, θρεονίνη, τρυπτοφάνη, φαινυλαλανίνη), οι οποίες είναι απαραίτητες για τη σύνθεση της θυροξίνης και της τριιωδοθυρονίνης.

Υπό την απειλή του υποθυρεοειδισμού - και, κατά συνέπεια, μυξοίδημα - είναι γυναίκες, άτομα άνω των 50 ετών, οι ασθενείς με οποιεσδήποτε αυτοάνοσες διαταραχές, καθώς και εκείνους που έχουν το σώμα στερείται ψευδάργυρο και σελήνιο. Είναι γνωστό ότι για τη μετατροπή της θυροξίνης σε τριιωδοθυρονίνη απαιτεί ενεργά ιόντα του ψευδαργύρου και σεληνίου, και αυτή η βιοχημική αντίδραση είναι ασθενώς εκφράζεται κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης, σε βρέφη και άτομα μετά από 70 χρόνια.

[18], [19], [20], [21], [22], [23]

Παθογένεση

Στο πλαίσιο της ekstratiroidalnyh εκδηλώσεις της δυσλειτουργίας των θυρεοειδικών ορμονών και την έλλειψη συμμετοχής τους στη ρύθμιση του γενικού μεταβολισμού παθογένεση μυξοίδημα - με τη μορφή των δερματολογικών βλαβών του θυρεοειδούς - είναι η συσσώρευση και εναπόθεση στο δέρμα που παράγεται από τα κύτταρα του συνδετικού ιστού θειωμένων και μη-θειωμένη γλυκοζαμινογλυκάνες (υαλουρονικό οξύ, θειική χονδροϊτίνη). Το συγκρότημα της υδρόφιλης ένωσης δεσμεύει το νερό μεσοκυττάρια μήτρα, προκαλώντας οίδημα σε διαφορετικές μυξοίδημα εντοπισμό.

Πιστεύεται ότι για να βελτιωθεί η ενεργοποίηση και τη σύνθεση των ινοβλαστών των γλυκοζυλιωμένων απελευθερώσεως πρωτεογλυκάνης από τα αποτελέσματα κυττάρου σε ένα λειτουργικά αδρανές αντιγόνου του θυρεοειδούς που επάγει την παραγωγή αντισωμάτων προς υποδοχείς tiretropina υπόφυσης. Και με βρογχοκήλη ανοσοϊκανά λεμφοκύτταρα αντιδρούν σε θυροτροπική υποδοχείς θυρεοειδούς και θυρεοσφαιρίνης, αυτό infiltruya ιστός - από ινωτικές μεταβολές και τη συσσώρευση των γλυκοζαμινογλυκανών.

[24], [25]

Συμπτώματα μυξέδημα

Σε ασθενείς με σοβαρό υποθυρεοειδισμό, που φθάνουν στο στάδιο του μυελογειδούς, εκδηλώνονται τα πρώτα σημεία:

• την ωχρότητα και την ξηρότητα του δέρματος και την τραχύτητά του (ειδικά στα πέλματα των πέλματος των ποδιών, των γόνατων, των παλάμες και των αγκώνων).
• έντονη διόγκωση των ιστών γύρω από τα μάτια (τα πρησμένα βλέφαρα περιορίζουν την τομή τους) και στην περιοχή του αυχένα πάνω από τις κλείδες.
• το πρήξιμο ολόκληρου του προσώπου.

Το οσμωτικό οίδημα αφαιρεί τη γλώσσα (γιατί πυκνώνει) και τις βλεννώδεις μεμβράνες του λάρυγγα, γεγονός που οδηγεί από κοινού σε βραχνάδα, δυσκολίες στην άρθρωση και ομιλία.

Μάλλον σπάνια, τοπικά περιορισμένη μορφή εκδηλώσεις αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα ή ασθένεια Graves' - pretibial μυξοίδημα (θυρεοειδούς δερματοπάθεια ή εντοπισμένη μυξοίδημα) - αντιπροσωπεύει τις πρήξιμο σφιχτό κνήμες. Οίδημα έχουν τη μορφή στρογγυλεμένο, διαφορετικά σε μέγεθος και σχηματισμούς υψώνονται πάνω από τον τροχό, διατεταγμένα μετωπικά και πλευρικά στο δέρμα και τον υποδόριο ιστό κάτω από τα γόνατα (πιο κοντά στους αστραγάλους). Η βλάβη είναι συνήθως ελαφριά, αλλά είναι δυνατή η υπερχρωματισμός (μέχρι το κίτρινο-πορτοκαλί χρώμα) και η αυξημένη κερατινοποίηση. το κατεστραμμένο δέρμα συμπιέζεται και πάνω του είναι ορατά τριχοθυλάκια και μια σαφής εικόνα της υφής του δέρματος. Η περιοχή αυτού του οίδηματος αυξάνεται σταδιακά, τα πόδια κάτω από τα γόνατα πάχυνσης, το δέρμα γίνεται κυανό. Η φλεγμονή του δέρματος στις διογκωμένες περιοχές είναι δυνατή.

Ένας άλλος τύπος δερματικής εκδήλωσης του υποθυρεοειδισμού του θυρεοειδούς αδένα (σε σπάνιες περιπτώσεις, η υπερλειτουργία του) είναι ένα διάχυτο κονδυλώδες μυξέδημα. Μοιάζει με κηλίδες όπως οζίδια στο φόντο του πρησμένου δέρματος του προσώπου και του λαιμού, των άνω άκρων, του θώρακα, της πλάτης και των γεννητικών οργάνων.

Τα κλινικά συμπτώματα του μυελογενήματος (που ορίζονται ως η γενική κατάσταση της σοβαρής θυροξίνης, τριιωδοθυρονίνης ή ανεπάρκειας της τρυτροφιπίνης) εκδηλώνονται:

• αραίωση των μαλλιών και απώλεια τους (ιδιαίτερα αισθητή στα φρύδια).
• δυσκοιλιότητα.
• η μείωση της θερμοκρασίας του σώματος τα πρωινά (λόγω της έλλειψης θυροξίνης, ο ρυθμός θερμογένεσης επιβραδύνεται) και η αυξημένη ψυχρότητα.
• μειωμένος καρδιακός ρυθμός.
• δύσπνοια, νυκτερινή άπνοια,
• συσσώρευση στην κοιλιακή κοιλότητα του υγρού ( ασκίτη ), στους πνεύμονες (υπεζωκοτική συλλογή) και στη θωρακική κοιλότητα κοντά στην καρδιά (περικαρδιακή συλλογή).
• μυϊκός πόνος, παραισθησία και κράμπες.
• απουσία της εφίδρωσης.
• αυξημένη κόπωση, επιβράδυνση των ψυχικών αντιδράσεων, εξασθένιση της μνήμης, αποπληξία (σε ηλικιωμένους ασθενείς, αυτά τα συμπτώματα μοιάζουν με τη νόσο Alzheimer ).

Το μυξέδη στα παιδιά (παιδικό μυξέδημα) εμφανίζεται μετά τη γέννηση και εκδηλώνεται κατά την παιδική ηλικία με αργή ανάπτυξη και ανάπτυξη. Επιπλέον, μπορεί να εμφανιστεί κηρώδες πρήξιμο του δέρματος, το οποίο προκαλεί πρήξιμο στα χείλη και τη μύτη του μωρού. Αυτή η κατάσταση ονομάζεται επίσης Brissot infantilism.

Επιπλοκές και συνέπειες

Το μυεσίδημα, το οποίο από μόνο του είναι μια περίπλοκη μορφή υποθυρεοειδισμού, οδηγεί σε σοβαρές επιπλοκές.

Αυτή η εξέλιξη της στεφανιαίας νόσου και της καρδιαγγειακής ανεπάρκειας, της ψύχωσης, της οστεοπόρωσης, καθώς και της αυξημένης ευπάθειας στις λοιμώξεις. Στις γυναίκες, το μυξέδη είναι γεμάτο με στειρότητα, αποβολές, θνησιγένειες ή τη γέννηση παιδιού με συγγενή ελαττώματα.

Σπάνιες, αλλά πιο σοβαρές και απειλητικές για τη ζωή συνέπειες αυτής της κατάστασης στους ενήλικες είναι myxedema ή υποθυρεοειδισμό κώμα (κωδικός E03.5 ICD-10) - μια πλήρη απώλεια της συνείδησης, υποξία, υπερκαπνία, υποαερισμού, πτώση της αρτηριακής πίεσης και της υποθερμίας. Το ποσοστό θνησιμότητας που οφείλεται σε καρδιακή ανεπάρκεια κατά τη διάρκεια μυξοίδημα κώμα - όχι λιγότερο από 20%.

[26], [27], [28], [29], [30]

Διαγνωστικά μυξέδημα

Η διάγνωση του μυξέδη που διεξάγεται από τους ενδοκρινολόγους βασίζεται σε μια περιεκτική εξέταση, συμπεριλαμβανομένης της εξέτασης του ασθενούς και εργαστηριακών εξετάσεων αίματος για:

• επίπεδο ορμονών Τ4, Τ3 και TTG.
• θυρεοσφαιρίνης?
• αντισώματα στον υποδοχέα TSH.
• επίπεδα γλυκόζης, κρεατινικής κινάσης και προλακτίνης.

Εφαρμοσμένη όργανο διάγνωση: υπερηχογράφημα, σπινθηρογραφία και μαγνητική τομογραφία του θυρεοειδούς αδένα, ακτινογραφία θώρακα (για την απεικόνιση πλευριτικών και περικαρδιακών εκρήξεων). Εάν υποπτεύεστε έναν δευτερογενή υποθυρεοειδισμό, χρειάζεστε μια μαγνητική τομογραφία του εγκεφάλου.

[31], [32], [33], [34], [35]

Διαφορική διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση αυτής της κατάστασης είναι εξαιρετικά σημαντική - προκειμένου να διακρίνεται από άλλες διαταραχές: ανεπάρκεια των επινεφριδίων, ήπατος ή νεφρών. εγκεφαλικό επεισόδιο, σηψαιμία ή σύνδρομο ανεπαρκούς έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης (ADH).

Θεραπεία μυξέδημα

Όπως και στην περίπτωση του υποθυρεοειδισμού, η θεραπεία του μυξέδη γίνεται με θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (για τους περισσότερους ασθενείς - δια βίου).

Χρησιμοποιείται με φάρμακα μυελογειδούς:

• νατρίου λεβοθυροξίνη (εμπορικές ονομασίες άλλων - L-θυροξίνη, LeVox, Eutiroks, Eferoks) - δοσολογία καθορίζεται από τον ιατρό με βάση τα αποτελέσματα των αναλύσεων στο επίπεδο των θυρεοειδικών ορμονών?
• Θυρεοειδίνη (Thiroid, Tyrant, Tyrothan) - ημερήσια δόση 50 έως 200 mg (η δοσολογία υπολογίζεται με σωματικό βάρος).
• Thibon (Τριωδιωθυρονίνη, Λυτυτυρονίνη, Cytomel).

Αυτά τα φάρμακα λαμβάνονται μέσα - σε κατάλληλες δόσεις, πράγμα που βοηθά στη διακοπή της εξέλιξης της παθολογίας.

Για συμπτώματα ευκολία, ιδιαίτερα θυρεοειδούς δερματοπάθεια (pretibial μυξοίδημα), οι τοπικά κορτικοστεροειδή χρησιμοποιούνται με τη μορφή αλοιφών, κρεμών και γελών - υπό αποφρακτικό επίδεσμο (για αρκετές εβδομάδες). Επίσης στις αλλοιώσεις εισάγεται υαλουρονιδάση, η οποία διασπά τις εναποθέσεις γλυκοζαμινογλυκανών στο δέρμα και τον υποδόριο ιστό. Συνιστάται να φοράτε πλεκτά για να μειώσετε το πρήξιμο των ποδιών.

Εναλλακτική θεραπεία

Οι ενδοκρινολόγοι θεωρούν προβληματική τη λαϊκή θεραπεία του υποθυρεοειδισμού και του μυξέδη. Πράγματι, η κατάσταση με το miksedem δεν είναι κατάλληλη για πειράματα με αυτοθεραπεία.

Ωστόσο, μερικοί ασθενείς αντιμετωπίζονται με βότανα, όπως κίτρινο γεντιανές (έγχυση από τις ρίζες). Marena σε σχήμα καρδιάς (αφέψημα του ριζώματος μειώνει το πρήξιμο)? Echinacea (συνιστάται για τη νόσο του Graves και τη θυρεοειδίτιδα του Hashimoto). Το Lycopus (zyuznik) είναι ευρωπαϊκός. Το παλτό είναι λευκό. Ο Eleuterococcus, ο οποίος έχει προσαρμοστική επίδραση στο σώμα, συνιστάται να λαμβάνεται με όλες τις παθολογίες του θυρεοειδούς αδένα, αν και δεν παρέχει συγκεκριμένο θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Πριν από τη χρήση αυτών των βοτάνων, θα πρέπει να συμβουλευτείτε με έναν ενδοκρινολόγο, διότι η εφαρμογή τους δεν είναι χρήσιμο για όλους και μόνο μπορεί να επιδεινώσει την κατάσταση. Για παράδειγμα, καφέ φύκια ( Ascophyllum  nodosum ), που περιέχουν ιώδιο, δεν αντικαθιστούν η χορήγηση ορμονών του θυρεοειδούς αδένα, αλλά σε περιπτώσεις ήσσονος διαταραχών του θυρεοειδούς αδένα (η οποία μυξοίδημα δεν είναι αλήθεια) μπορούν να διεγείρουν τη σύνθεση των ενδογενών ορμονών του θυρεοειδούς. Να θυμάστε ότι τα φύκια αντενδείκνυται σε άτομα με υπερθυρεοειδισμό, οι έγκυες και θηλάζουσες γυναίκες.

Περισσότερες πληροφορίες στο υλικό -  Θεραπεία των ασθενειών του θυρεοειδούς με εναλλακτικά μέσα

Η ομοιοπαθητική προσφέρει Limfomiozot ναρκωτικά - με βάση την αλκοόλη multi-drop, η οποία συνιστάται να λάβουν (10 σταγόνες τρεις φορές την ημέρα) για τη βελτίωση της λεμφικής παροχέτευσης στα πόδια.

[36], [37], [38], [39], [40], [41]

Πρόληψη

Ο καλύτερος τρόπος αντιμετώπισης οποιασδήποτε διαταραχής είναι να αποφευχθεί η εμφάνισή της, αλλά το πρόβλημα είναι ότι δεν υπάρχουν καθορισμένοι τρόποι για να αποφευχθεί η μετάπτωση του υποθυρεοειδισμού στην κατάσταση του μυελογειδούς. Επομένως, οι ασθενείς με υποθυρεοειδισμό θα πρέπει να επισκέπτονται τακτικά τον γιατρό τους για να κάνουν μια εξέταση αίματος και να βεβαιωθούν ότι η δόση του υποκατάστατου φαρμάκου είναι κατάλληλη και η ασθένεια δεν προχωρά.

[42], [43], [44], [45], [46], [47]

Πρόβλεψη

Εάν δεν αντιμετωπιστεί ο υποθυρεοειδισμός, η πρόγνωση των ενδοκρινολόγων είναι απογοητευτική: στα τελευταία στάδια αυτής της νόσου αναπτύσσεται ένα μυξέδη, το οποίο μπορεί να προκαλέσει οξεία συμπτώματα και να έχει θανατηφόρες συνέπειες.

Ωστόσο, εάν τα επίπεδα θυρεοειδικών ορμονών ρυθμίζονται σωστά, μπορεί να μειωθεί η ένταση όλων των συμπτωμάτων του μυξέδη και ορισμένα συμπτώματα θεραπεύονται πλήρως.

[48], [49], [50], [51], [52]