Εξωκαπιλιακή (ταχέως εξελισσόμενη) σπειραματονεφρίτιδα

Η εξωτριχοειδική σπειραματονεφρίτιδα είναι η παρουσία εξωτριχοειδικών κυτταρικών ή ινωδοκυτταρικών ημισελήνων σε περισσότερο από 50% των σπειραμάτων, που κλινικά εκδηλώνεται με ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα. Η ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα θεωρείται επείγουσα νεφρολογική κατάσταση που απαιτεί επείγοντα διαγνωστικά και θεραπευτικά μέτρα. Η ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα χαρακτηρίζεται κλινικά από οξύ νεφριτικό σύνδρομο με ταχέως εξελισσόμενη (σε διάστημα αρκετών εβδομάδων ή μηνών) νεφρική ανεπάρκεια. Η συχνότητα εμφάνισης ταχέως εξελισσόμενης σπειραματονεφρίτιδας είναι 2-10% όλων των μορφών σπειραματονεφρίτιδας που καταγράφονται σε εξειδικευμένα νεφρολογικά νοσοκομεία.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Παθογένεση

Τα «ημισέληνα» είναι συνέπεια σοβαρής βλάβης στα σπειράματα με ρήξη των τριχοειδών τοιχωμάτων και διείσδυση πρωτεϊνών πλάσματος και φλεγμονωδών κυττάρων στον χώρο της κάψουλας Shumlyansky-Bowman. Η κυτταρική σύνθεση των «ημισελήνων» αντιπροσωπεύεται κυρίως από πολλαπλασιαζόμενα βρεγματικά επιθηλιακά κύτταρα και μακροφάγα. Η εξέλιξη των ημισελήνων - αντίστροφη ανάπτυξη ή ίνωση - εξαρτάται από τον βαθμό συσσώρευσης μακροφάγων στον χώρο της κάψουλας Shumlyansky-Bowman και τη δομική της ακεραιότητα. Η κυριαρχία των μακροφάγων στα κυτταρικά ημισέληνα συνοδεύεται από ρήξη της κάψουλας, επακόλουθη είσοδο ινοβλαστών και μυοϊνοβλαστών από το διάμεσο χώρο, σύνθεση πρωτεϊνών μήτρας από αυτά τα κύτταρα: κολλαγόνα τύπων Ι και III, φιμπρονεκτίνη, η οποία οδηγεί σε μη αναστρέψιμη ίνωση των ημισελήνων.

Σημαντικός ρόλος στη ρύθμιση των διεργασιών προσέλκυσης και συσσώρευσης μακροφάγων στις ημισέληνες αποδίδεται στις χημειοκίνες - την πρωτεΐνη χημειοελκυστικού μονοκυττάρων τύπου 1 και την φλεγμονώδη πρωτεΐνη μακροφάγων-la (MIP-1a). Υψηλή έκφραση αυτών των χημειοκινών στις θέσεις σχηματισμού ημισέληνων με υψηλή περιεκτικότητα σε μακροφάγα ανιχνεύεται σε ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα με την πιο σοβαρή πορεία και δυσμενή πρόγνωση.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Συμπτώματα εξωκαπιλιακή (ταχέως εξελισσόμενη) σπειραματονεφρίτιδα

Τα συμπτώματα της ταχέως εξελισσόμενης σπειραματονεφρίτιδας περιλαμβάνουν δύο συνιστώσες: το οξύ νεφριτικό σύνδρομο (σύνδρομο οξείας νεφρίτιδας) και την ταχέως εξελισσόμενη νεφρική ανεπάρκεια, η οποία, όσον αφορά τον ρυθμό απώλειας της νεφρικής λειτουργίας, καταλαμβάνει μια ενδιάμεση θέση μεταξύ οξείας και χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας, δηλαδή υποδηλώνει την ανάπτυξη ουραιμίας εντός ενός έτους από τη στιγμή των πρώτων σημείων της νόσου.

Αυτός ο ρυθμός εξέλιξης αντιστοιχεί σε διπλασιασμό των επιπέδων κρεατινίνης ορού κάθε 3 μήνες ασθένειας. Ωστόσο, η θανατηφόρα απώλεια λειτουργίας συμβαίνει συχνά σε λίγες μόνο (1-2) εβδομάδες, γεγονός που πληροί τα κριτήρια για οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Έντυπα

Ανοσοπαθογενετικοί τύποι ταχέως εξελισσόμενης σπειραματονεφρίτιδας

Ανάλογα με τον κύριο μηχανισμό βλάβης, την κλινική εικόνα και τις εργαστηριακές παραμέτρους, διακρίνονται σήμερα τρεις κύριοι ανοσοπαθογόνοι τύποι ταχέως εξελισσόμενης σπειραματονεφρίτιδας.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Τύπος Ι («αντισώματα», «νεφρίτιδα κατά του BMC»)

Προκαλείται από την καταστροφική επίδραση των αντισωμάτων στη βασική μεμβράνη του σπειράματος. Υπάρχει ως μεμονωμένη (ιδιοπαθής) νεφρική νόσος ή ως νόσος με βλάβη στους πνεύμονες και τα νεφρά (σύνδρομο Goodpasture). Χαρακτηρίζεται από έναν «γραμμικό» τύπο λάμψης αντισωμάτων σε μια νεφρική βιοψία και την παρουσία κυκλοφορούντων αντισωμάτων κατά της βασικής μεμβράνης του σπειράματος στον ορό του αίματος.

Τύπος II ("ανοσοποιητικό σύμπλεγμα")

Προκαλείται από εναποθέσεις ανοσοσυμπλεγμάτων σε διάφορα μέρη των νεφρικών σπειραμάτων (στο μεσαγγείο και στο τριχοειδές τοίχωμα). Ένας «κοκκιώδης» τύπος λάμψης ανιχνεύεται στη νεφρική βιοψία. Τα αντι-GBM και ANCA απουσιάζουν στον ορό. Πιο χαρακτηριστικό για ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα που σχετίζεται με λοιμώξεις (μεταστρεπτοκοκκική ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα), κρυοσφαιριναιμία και συστηματικό ερυθηματώδη λύκο.

Τύπος III ("ασθενής ανοσία")

Η βλάβη προκαλείται από κυτταρικές ανοσολογικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων των ουδετερόφιλων και των μονοκυττάρων που ενεργοποιούνται από τα ANCA. Η φωταύγεια των ανοσοαντιδραστικών (ανοσοσφαιρίνες, συμπλήρωμα) στη βιοψία απουσιάζει ή είναι ασήμαντη (χαμηλής ανοσίας, «χαμηλής ανοσίας» σπειραματονεφρίτιδα), ενώ στον ορό ανιχνεύονται ANCA που κατευθύνονται στην πρωτεϊνάση-3 ή τη μυελοϋπεροξειδάση. Αυτός ο τύπος ΗΚΓ είναι μια εκδήλωση αγγειίτιδας που σχετίζεται με τα ANCA (μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα, κοκκιωμάτωση Wegener) - της τοπικής νεφρικής ή συστηματικής παραλλαγής της.

Μεταξύ όλων των τύπων ταχέως εξελισσόμενης σπειραματονεφρίτιδας, περισσότερο από το ήμισυ (55%) αφορά ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα που σχετίζεται με ANCA (τύπος III), ενώ οι άλλοι δύο τύποι ταχέως εξελισσόμενης σπειραματονεφρίτιδας (I και II) κατανέμονται περίπου εξίσου (20% και 25%).

Η παρουσία ορισμένων ορολογικών δεικτών (και των συνδυασμών τους) μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να υποδείξει τον τύπο φωταύγειας σε μια νεφρική βιοψία και, κατά συνέπεια, τον μηχανισμό της βλάβης - τον παθογενετικό τύπο της ταχέως εξελισσόμενης σπειραματονεφρίτιδας, ο οποίος είναι σημαντικό να λαμβάνεται υπόψη κατά την επιλογή ενός προγράμματος θεραπείας.

Διαγνωστικά εξωκαπιλιακή (ταχέως εξελισσόμενη) σπειραματονεφρίτιδα

Η διάγνωση της ταχέως εξελισσόμενης σπειραματονεφρίτιδας απαιτεί τον αποκλεισμό καταστάσεων που εξωτερικά μοιάζουν (μιμούνται) με την ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα, αλλά έχουν διαφορετική φύση και ως εκ τούτου απαιτούν διαφορετική θεραπευτική προσέγγιση. Διακρίνονται τρεις ομάδες ασθενειών:

• νεφρίτιδα - οξεία μετα-λοιμώδης και οξεία διάμεση νόσος. κατά κανόνα, με ευνοϊκή πρόγνωση, στην οποία μόνο σε ορισμένες περιπτώσεις χρησιμοποιούνται ανοσοκατασταλτικά.
• οξεία σωληναριακή νέκρωση με τα δικά της πρότυπα εξέλιξης και θεραπείας.
• μια ομάδα αγγειακών παθήσεων των νεφρών που συνδυάζουν βλάβη σε αγγεία διαφορετικών διαμετρημάτων και διαφορετικών φύσεων (θρόμβωση και εμβολή μεγάλων νεφρικών αγγείων, σκληροδερμία νεφρού, θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια ). Στις περισσότερες περιπτώσεις, αυτές οι καταστάσεις μπορούν να αποκλειστούν κλινικά. Από την άλλη πλευρά, τα χαρακτηριστικά των εξωνεφρικών συμπτωμάτων μπορεί να υποδηλώνουν την παρουσία μιας νόσου στην οποία συχνά αναπτύσσεται ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα ( συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, συστηματική αγγειίτιδα, φαρμακευτική αντίδραση).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Θεραπεία εξωκαπιλιακή (ταχέως εξελισσόμενη) σπειραματονεφρίτιδα

Η εξωτριχοειδική σπειραματονεφρίτιδα (το κλινικό της ισοδύναμο είναι η ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα) εμφανίζεται συχνότερα ως εκδήλωση συστηματικής νόσου (συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, συστηματική αγγειίτιδα, ιδιοπαθής μικτή κρυοσφαιριναιμία, κ.λπ.), λιγότερο συχνά ως ιδιοπαθής νόσος, ωστόσο, η θεραπεία της εξωτριχοειδικής (ταχέως εξελισσόμενης) σπειραματονεφρίτιδας είναι η ίδια.

Η πρόγνωση των ασθενών με ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα καθορίζεται κυρίως από τη σοβαρότητα (έκταση) της βλάβης - τον αριθμό των σπειραμάτων με ημισέληνους. Με εκτεταμένες βλάβες (ημισέληνοι στο 50% των σπειραμάτων ή περισσότερο), η ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα σπάνια υφίσταται αυθόρμητη ύφεση και, ελλείψει ειδικής θεραπείας, η νεφρική επιβίωση δεν υπερβαίνει τους 6-12 μήνες.

Με μικρό βαθμό βλάβης (30% των σπειραμάτων ή λιγότερο), ειδικά εάν οι ημισέληνοι επικαλύπτουν προηγουμένως υπάρχουσα σπειραματονεφρίτιδα (π.χ., νεφρίτιδα IgA, μεταστρεπτοκοκκική νεφρίτιδα), η μειωμένη νεφρική λειτουργία μπορεί να ανακάμψει αυθόρμητα, μερικές φορές ακόμη και στο αρχικό επίπεδο.

Με μέτρια βλάβη (30-50% των σπειραμάτων), η απώλεια της νεφρικής λειτουργίας συμβαίνει πιο αργά, αλλά χωρίς θεραπεία της εξωτριχοειδικής (ταχέως εξελισσόμενης) σπειραματονεφρίτιδας, η τελική νεφρική ανεπάρκεια εξακολουθεί να αναπτύσσεται, επομένως η ανοσοκατασταλτική θεραπεία ενδείκνυται για όλους τους ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα με εκτεταμένες ημισέληνους (με βλάβη στο 50% των σπειραμάτων ή περισσότερο), εκτός εάν κλινικοί και μορφολογικοί προγνωστικοί παράγοντες υποδεικνύουν μη αναστρέψιμη διαδικασία ακόμη και με «επιθετική» θεραπεία και εάν η ανοσοκατασταλτική θεραπεία δεν σχετίζεται με υψηλό κίνδυνο επιπλοκών.

Εάν δεν μπορεί να πραγματοποιηθεί βιοψία (κάτι που είναι πολύ συνηθισμένο), οι θεραπευτικές προσεγγίσεις είναι οι ίδιες.

Αρχές θεραπείας της ταχέως εξελισσόμενης σπειραματονεφρίτιδας (εξωτριχοειδικής σπειραματονεφρίτιδας)

• Για την πρόληψη της μη αναστρέψιμης καταστροφικής απώλειας της νεφρικής λειτουργίας, είναι απαραίτητο να ξεκινήσει επειγόντως η θεραπεία αμέσως μετά την τεκμηρίωση της κλινικής διάγνωσης ταχέως εξελισσόμενης σπειραματονεφρίτιδας (οξύ νεφριτικό σύνδρομο σε συνδυασμό με ταχέως εξελισσόμενη νεφρική ανεπάρκεια με φυσιολογικό μέγεθος νεφρού και αποκλεισμό άλλων αιτιών οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Η καθυστέρηση της θεραπείας για αρκετές ημέρες μπορεί να επιδεινώσει την αποτελεσματικότητά της. Εάν αναπτυχθεί ανουρία, η θεραπεία είναι σχεδόν πάντα ανεπιτυχής. Αυτή είναι η μόνη μορφή σπειραματονεφρίτιδας για την οποία η ενεργός θεραπεία θα πρέπει να επιλέγεται με λιγότερη ανησυχία για την πιθανότητα παρενεργειών, καθώς η τοξικότητα της θεραπείας στους ασθενείς δεν μπορεί να είναι πιο σοβαρή από το φυσικό αποτέλεσμα.
• Είναι απαραίτητη μια επείγουσα εξέταση ορού για αντι-GBM-AT και ANCA (εάν είναι δυνατόν). Η βιοψία είναι επιθυμητή για τη διάγνωση (ανίχνευση ταχέως εξελισσόμενης σπειραματονεφρίτιδας και του τύπου της λάμψης των αντισωμάτων - γραμμική, κοκκιώδης, «χαμηλής ανοσίας») και, σε μεγαλύτερο βαθμό, για την αξιολόγηση της πρόγνωσης και την επιβεβαίωση της ανάγκης για επιθετική θεραπεία.
• Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά χωρίς καθυστέρηση, ακόμη και πριν από τη λήψη των αποτελεσμάτων των διαγνωστικών εξετάσεων (ορολογικών, μορφολογικών) με παλμική θεραπεία με μεθυλπρεδνιζολόνη, η οποία θεωρείται σήμερα διεθνές πρότυπο. Η εμπειρία των γιατρών δείχνει ότι τέτοιες τακτικές είναι πλήρως δικαιολογημένες, μεταξύ άλλων λόγω της αδυναμίας διενέργειας βιοψίας σε πολλούς ασθενείς. Τα αλκυλιωτικά φάρμακα (κατά προτίμηση κυκλοφωσφαμίδη σε εξαιρετικά υψηλές δόσεις) αποτελούν απαραίτητο πρόσθετο συστατικό της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή, ειδικά σε ασθενείς με αγγειίτιδα (τοπική νεφρική ή συστηματική) και κυκλοφορούντα ANCA.
• Η εντατική πλασμαφαίρεση σε συνδυασμό με ανοσοκατασταλτικά είναι πολύτιμη:
  • σε νεφρίτιδα κατά της GBM, υπό την προϋπόθεση ότι η θεραπεία ξεκινά έγκαιρα, πριν προκύψει η ανάγκη για αιμοκάθαρση·
  • σε ασθενείς με νεφρίτιδα μη αντι-GBM που χρειάζονται ήδη αιμοκάθαρση αλλά δεν έχουν μορφολογικά σημάδια μη αναστρέψιμης νόσου.
  • μπορεί επίσης να είναι χρήσιμο σε άλλες περιπτώσεις - πριν από τη χορήγηση «παλμών» κυκλοφωσφαμίδης.
• Η μακροπρόθεσμη πρόγνωση εξαρτάται από τη σοβαρότητα της αρχικής νεφρικής βλάβης, τη συχνότητα των υποτροπών και την παρουσία συστηματικής νόσου. Ένα σημαντικό καθήκον της περαιτέρω θεραπείας είναι η πρόληψη και η θεραπεία των παροξύνσεων (έγκαιρη αύξηση της δόσης των ανοσοκατασταλτικών) και η επίδραση στους μη ανοσοποιητικούς μηχανισμούς εξέλιξης της σπειραματονεφρίτιδας (αναστολείς ΜΕΑ).

Συστάσεις για τη θεραπεία μεμονωμένων μορφών ταχέως εξελισσόμενης σπειραματονεφρίτιδας

Νεφρίτιδα κατά της GBM (τύπου Ι από τον Glassock, 1997), συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Goodpasture. Με κρεατινίνη <600 μmol/l (6,8 mg%) - πρεδνιζολόνη [60 mg/(kg x ημέρα) από το στόμα], κυκλοφωσφαμίδη [2-3 mg/kg x ημέρα)] και καθημερινή εντατική πλασμαφαίρεση (10-14 συνεδρίες με αφαίρεση έως και 2 l πλάσματος ανά συνεδρία). Μετά την επίτευξη σταθερής βελτίωσης, η δόση της πρεδνιζολόνης μειώνεται σταδιακά τις επόμενες 12 εβδομάδες και η κυκλοφωσφαμίδη διακόπτεται πλήρως μετά από 10 εβδομάδες θεραπείας. Σε ασθενείς με σταθεροποιημένη μέτρια νεφρική ανεπάρκεια και πρωτεϊνουρία ενδείκνυται μακροχρόνια χρήση αναστολέων ΜΕΑ. Σε περίπτωση παροξύνσεων, χρησιμοποιούνται ξανά οι ίδιες προσεγγίσεις.

Σε επίπεδα κρεατινίνης >600 μmol/l, η επιθετική θεραπεία έχει μικρή χρησιμότητα. Οι ασθενείς που χρειάζονται αιμοκάθαρση θα πρέπει να αντιμετωπίζονται συντηρητικά, εκτός εάν η νόσος έχει ξεκινήσει πρόσφατα με ταχεία εξέλιξη (εντός 1-2 εβδομάδων) και οι αλλαγές στη νεφρική βιοψία είναι δυνητικά αναστρέψιμες (ημισέληνοι κυτταρικού τύπου, η σωληναριακή ίνωση απουσιάζει ή είναι μέτρια).

Ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα ανοσοσυμπλεγμάτων (τύπος II σύμφωνα με τον Glassock, 1997)

Η θεραπεία της εξωτριχοειδικής (ταχέως εξελισσόμενης) σπειραματονεφρίτιδας είναι η ίδια, αλλά χωρίς πλασμαφαίρεση. Τις περισσότερες φορές, ξεκινούν με ενδοφλέβιες δόσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (1000 mg για 3-5 ημέρες) ακολουθούμενες από από του στόματος πρεδνιζολόνη [60 mg/kg x ημέρα]. Δεν θεωρούν όλοι απαραίτητη την προσθήκη κυτταροστατικών (κυκλοφωσφαμίδη σε δόσεις ή από το στόμα) στην ιδιοπαθή ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα. Τα κυτταροστατικά είναι σίγουρα αποτελεσματικά στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο ή την κρυοσφαιριναιμία (μετά τον αποκλεισμό της ηπατίτιδας που προκαλείται από HCV). Στη λοίμωξη από HCV, ενδείκνυται η προσθήκη ιντερφερόνης άλφα. Το όφελος της πλασμαφαίρεσης έχει αποδειχθεί μόνο στην ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα σε ασθενείς με κρυοσφαιριναιμία. Σε περίπτωση ανταπόκρισης στην αρχική θεραπεία, είναι απαραίτητη η μακροχρόνια χορήγηση πρεδνιζολόνης και στη συνέχεια είναι δυνατή η μετάβαση σε αζαθειοπρίνη [2 mg/kg x ημέρα].

Ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα με ανοσοανεπάρκεια Pauci που σχετίζεται με ANCA (τύπος III no Glassock, 1997)

Συχνότερα, πρόκειται για ασθενείς με νεκρωτική αγγειίτιδα - συστηματική ( κοκκιωμάτωση Wegener ή μικροσκοπική πολυαρτηρίτιδα) ή περιορισμένη στους νεφρούς. Τα καλύτερα αποτελέσματα επιτυγχάνονται με θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη (από το στόμα ή ενδοφλέβια με τη μορφή παλμών) σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδή (επίσης από το στόμα ή ενδοφλέβια). Έχουν προταθεί διάφορα σχήματα αρχικής κατασταλτικής και συντηρητικής θεραπείας.

Σε ασθενείς με κοκκιωμάτωση Wegener με ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα τύπου III και αντισώματα έναντι της πρωτεϊνάσης-3 συνιστάται η λήψη κυκλοφωσφαμίδης για μεγάλο χρονικό διάστημα, τόσο για την καταστολή της δραστηριότητας της διαδικασίας όσο και για τη θεραπεία συντήρησης. Σε ασθενείς με μικροσκοπική πολυαρτηρίτιδα με ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα τύπου III και αντισώματα έναντι της μυελοϋπεροξειδάσης συνιστάται η λήψη μικρότερης διάρκειας κυκλοφωσφαμίδης για την καταστολή της δραστηριότητας και η λήψη αζαθειοπρίνης για μεγάλο χρονικό διάστημα για τη θεραπεία συντήρησης. Η πλασμαφαίρεση ενδείκνυται σε περίπτωση ταχείας ανάπτυξης νεφρικής ανεπάρκειας και παρουσίας δυνητικά αναστρέψιμων αλλαγών στη νεφρική βιοψία. Συνιστώνται 7-10 συνεδρίες πλασμαφαίρεσης για 2 εβδομάδες. Εάν δεν υπάρχει θετικό αποτέλεσμα κατά τη διάρκεια αυτού του χρόνου, η πλασμαφαίρεση ακυρώνεται.