Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση

Η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση είναι μια πολύ σπάνια παραλλαγή της σπειραματονεφρίτιδας, που παρατηρείται στο 5-10% των ενήλικων ασθενών με χρόνια σπειραματονεφρίτιδα (τα τελευταία 20 χρόνια - στο 6%).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Αιτίες εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Όπως και με τις ελάχιστες σπειραματικές αλλαγές, στην εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση η κύρια παθολογία είναι η βλάβη των επιθηλιακών κυττάρων (ποδοκυττάρων), ανιχνεύσιμη μόνο με ηλεκτρονική μικροσκοπία, και συζητείται ένας πιθανός ρόλος των ίδιων παραγόντων που είναι υπεύθυνοι τόσο για την αγγειακή διαπερατότητα όσο και για την «ποδοκυττάρωση». Ωστόσο, στην εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, οι αλλαγές στα ποδοκύτταρα που είναι ανίκανες για αντιγραφή οδηγούν σταδιακά στην ανάπτυξη σκλήρυνσης. Ο πιθανός ρόλος ενός κυκλοφορούντος παθολογικού παράγοντα υποστηρίζεται από την περιγραφή μιας γυναίκας με ανθεκτική στα στεροειδή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, η οποία γέννησε δύο παιδιά με πρωτεϊνουρία και υπολευκωματιναιμία: και στα δύο παιδιά, η πρωτεϊνουρία και το νεφρωσικό σύνδρομο εξαφανίστηκαν, αντίστοιχα, 2 και 3 εβδομάδες μετά τη γέννηση.

Παρά τις μέτριες μορφολογικές αλλαγές, η πορεία της νόσου είναι προοδευτική, οι πλήρεις υφέσεις είναι σπάνιες. Η πρόγνωση είναι σοβαρή, ειδικά στο νεφρωσικό σύνδρομο. Αυτή είναι μια από τις πιο δυσμενείς παραλλαγές της σπειραματονεφρίτιδας, που σπάνια ανταποκρίνεται στην ενεργό ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Οι αυθόρμητες υφέσεις είναι εξαιρετικά σπάνιες. Στους ενήλικες, η 5ετής επιβίωση είναι 70-73%.

Εάν γενικά πρόκειται για μια πολύ σπάνια παραλλαγή νεφρίτιδας σε ενήλικες, τότε μεταξύ των ασθενών με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου το μερίδιό της αυξάνεται σημαντικά. Έτσι, σύμφωνα με το USRDS (μητρώο ασθενών με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου στις ΗΠΑ), που δημοσιεύθηκε το 1998, μεταξύ 12.970 ασθενών με γνωστή μορφολογική μορφή σπειραματονεφρίτιδας που έλαβαν θεραπεία υποκατάστασης νεφρικής λειτουργίας την περίοδο 1992-1996, 6497 (50%) είχαν εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Συμπτώματα εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Τα συμπτώματα της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης χαρακτηρίζονται από νεφρωσικό σύνδρομο (67% των περιπτώσεων) ή επίμονη πρωτεϊνουρία, στους περισσότερους ασθενείς σε συνδυασμό με αιματουρία (αν και η μακροαιματουρία είναι σπάνια), κατά το ήμισυ - με αρτηριακή υπέρταση.

Παρατηρείται στο 15-20% των ασθενών με νεφρωσικό σύνδρομο, συχνότερα σε παιδιά, στα οποία η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση είναι η πιο συχνή αιτία νεφρωσικού συνδρόμου ανθεκτικού στα στεροειδή.

Μορφολογικά, χαρακτηρίζεται από τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (μεμονωμένα τμήματα των σπειραμάτων γίνονται σκληρωτικά) μέρους των σπειραμάτων (εστιακές αλλαγές), ενώ τα υπόλοιπα σπειράματα είναι άθικτα κατά την έναρξη της νόσου.

Η ανοσοϊστοχημική εξέταση αποκαλύπτει IgM. Συχνά αυτός ο μορφολογικός τύπος αλλαγών είναι δύσκολο να διακριθεί από τις «ελάχιστες αλλαγές» του σπειράματος. Συζητείται η πιθανότητα μετάβασης των «ελάχιστων αλλαγών» σε εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (FSGS). Υπάρχει μια άποψη, την οποία δεν συμμερίζονται όλοι οι συγγραφείς, ότι πρόκειται για παραλλαγές ποικίλης σοβαρότητας ή διαφορετικά στάδια της ίδιας νόσου, που ενώνονται με τον όρο «ιδιοπαθές νεφρωσικό σύνδρομο».

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Θεραπεία εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Οι ασθενείς με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση χωρίς νεφρωσικό σύνδρομο με κλινική εικόνα λανθάνουσας ή υπερτασικής νεφρίτιδας έχουν σχετικά ευνοϊκή πρόγνωση (10ετής νεφρική επιβίωση >80%). Η ενεργός ανοσοκατασταλτική θεραπεία συνήθως δεν ενδείκνυται για αυτούς τους ασθενείς (εκτός από περιπτώσεις όπου η αύξηση της δραστηριότητας εκδηλώνεται με άλλα σημεία - οξύ νεφρωσικό σύνδρομο). Στην εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση χωρίς νεφρωσικό σύνδρομο, ενδείκνυνται αντιυπερτασικά φάρμακα, κυρίως αναστολείς ΜΕΑ, οι οποίοι έχουν αντιπρωτεϊνουρική δράση και επιβραδύνουν την ανάπτυξη και εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας, ενώ το επίπεδο-στόχος της αρτηριακής πίεσης θα πρέπει να είναι 120-125/80 mm Hg.

Σε ασθενείς με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση με νεφρωσικό σύνδρομο, η πρόγνωση είναι σοβαρή: η τελική νεφρική ανεπάρκεια (TRF) εμφανίζεται μετά από 6-8 χρόνια και με πρωτεϊνουρία >14 g/24 h - μετά από 2-3 χρόνια.

Η ανάπτυξη ύφεσης του νεφρωσικού συνδρόμου βελτιώνει σημαντικά την πρόγνωση. Έτσι, μεταξύ των ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με πλήρη ή μερική ύφεση, η συχνότητα εμφάνισης νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου σε διάστημα 5,5 ετών παρατήρησης ήταν 28% σε σύγκριση με 60% σε ανθεκτικούς ασθενείς. Η πρόγνωση εξαρτάται επίσης από τη σταθερότητα της ύφεσης: η υποτροπή του νεφρωσικού συνδρόμου καθιστά την πρόγνωση εξίσου κακή με αυτή των κυρίως ανθεκτικών ασθενών. Ωστόσο, κατά την έναρξη της νόσου, δεν υπάρχουν αξιόπιστα κλινικά ή μορφολογικά σημεία που να μπορούν να προβλέψουν τα αποτελέσματα της θεραπείας της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης. Ο καλύτερος δείκτης πρόγνωσης σε ασθενείς με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση με νεφρωσικό σύνδρομο είναι το ίδιο το γεγονός της ανταπόκρισης στη θεραπεία της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης - η ανάπτυξη ύφεσης του νεφρωσικού συνδρόμου.

Για μεγάλο χρονικό διάστημα, πιστευόταν ότι η θεραπεία της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης με νεφρωσικό σύνδρομο με ανοσοκατασταλτικά ήταν μάταιη. Έχει πλέον αποδειχθεί ότι μπορεί να εμφανιστεί πλήρης ή μερική ύφεση σε ορισμένους ασθενείς με μακροχρόνια θεραπεία. Η αύξηση της συχνότητας των υφέσεων σχετίζεται με την αύξηση της διάρκειας της αρχικής θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή. Σε μελέτες που πέτυχαν υψηλή συχνότητα υφέσεων, η αρχική δόση πρεδνιζολόνης [συνήθως 1 mg/kg/ημέρα) έως 80 mg/ημέρα] διατηρήθηκε για 2-3 μήνες και στη συνέχεια μειώθηκε σταδιακά κατά τη διάρκεια της επακόλουθης θεραπείας.

Μεταξύ των ενήλικων ασθενών που ανταποκρίνονται στη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή για την εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, λιγότεροι από το 1/3 αναπτύσσουν πλήρεις υφέσεις εντός 2 μηνών και οι περισσότεροι εντός 6 μηνών από την έναρξη της θεραπείας. Ο χρόνος που απαιτείται για την ανάπτυξη πλήρους ύφεσης είναι κατά μέσο όρο 3-4 μήνες. Με βάση αυτό, προτείνεται επί του παρόντος να οριστεί η αντοχή στα στεροειδή σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση ως η επιμονή του νεφρωσικού συνδρόμου μετά από 4 μήνες θεραπείας με πρεδνιζολόνη σε δόση 1 mg/kg x ημέρα.

Η θεραπεία με κορτικοστεροειδή της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση ενδείκνυται σε περίπτωση νεφρωσικού συνδρόμου, σχετικά διατηρημένης νεφρικής λειτουργίας (κρεατινίνη όχι μεγαλύτερη από 3 mg%), απουσίας απόλυτων αντενδείξεων για θεραπεία με κορτικοστεροειδή.

Όταν εμφανίζεται νεφρωσικό σύνδρομο για πρώτη φορά, συνταγογραφούνται τα ακόλουθα:

• πρεδνιζολόνη σε δόση 1-1,2 mg/kg/ημέρα) για 3-4 μήνες.
• Εάν αναπτυχθεί πλήρης ή μερική ύφεση, η δόση μειώνεται σε 0,5 mg/kg/ημέρα (ή 60 mg κάθε δεύτερη ημέρα) και η θεραπεία της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης συνεχίζεται για άλλους 2 μήνες, μετά τους οποίους η πρεδνιζολόνη διακόπτεται σταδιακά (σε διάστημα 2 μηνών).
• σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στην αρχική αγωγή, η δόση της πρεδνιζολόνης μπορεί να μειωθεί πιο γρήγορα - εντός 4-6 εβδομάδων.
• Για ασθενείς άνω των 60 ετών, η πρεδνιζολόνη συνταγογραφείται κάθε δεύτερη μέρα (1-2 mg/kg για 48 ώρες, μέγιστο 120 mg για 48 ώρες) - τα αποτελέσματα είναι συγκρίσιμα με την επίδραση σε νέους ασθενείς που λαμβάνουν πρεδνιζολόνη κάθε μέρα. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από μια μείωση στην κάθαρση των κορτικοστεροειδών που σχετίζεται με την ηλικία, η οποία παρατείνει την ανοσοκατασταλτική τους δράση.
• Τα κυτταροστατικά σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδή ως αρχική θεραπεία δεν αυξάνουν τη συχνότητα των υφέσεων σε σύγκριση με τα γλυκοκορτικοειδή μόνο. Ωστόσο, στο μέλλον, οι ασθενείς που λαμβάνουν κυτταροστατικά έχουν λιγότερες υποτροπές από εκείνους που λαμβάνουν μόνο κορτικοστεροειδή (18% σε σύγκριση με 55%), δηλαδή οι υφέσεις είναι πιο σταθερές. Εάν η ύφεση διαρκέσει περισσότερο από 10 χρόνια, η πιθανότητα υποτροπών είναι χαμηλή.

Θεραπεία υποτροπών σε ασθενείς που ανταποκρίνονται στη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή

• Σε ενήλικες ασθενείς με ευαίσθητη στα στεροειδή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, οι υποτροπές παρατηρούνται λιγότερο συχνά σε σύγκριση με τα παιδιά και στις περισσότερες περιπτώσεις (>75%), η ύφεση του νεφρωσικού συνδρόμου μπορεί να επιτευχθεί ξανά με επαναλαμβανόμενη θεραπεία.
• Σε όψιμες υποτροπές (6 μήνες ή περισσότερο μετά τη διακοπή των κορτικοστεροειδών), μια επαναλαμβανόμενη αγωγή με γλυκοκορτικοειδή είναι επαρκής για την επίτευξη ύφεσης.
• Σε περίπτωση συχνών εξάρσεων (2 ή περισσότερες υποτροπές εντός 6 μηνών ή 3-4 υποτροπές εντός 1 έτους), καθώς και σε περίπτωση εξάρτησης από στεροειδή ή ανεπιθύμητης λήψης υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών, ενδείκνυνται κυτταροστατικά φάρμακα ή κυκλοσπορίνη Α.
• Η κυτταροστατική θεραπεία επιτρέπει την επίτευξη επαναλαμβανόμενων υφέσεων στο 70% των ασθενών που είναι ευαίσθητοι στα στεροειδή. Η κυκλοφωσφαμίδη (2 mg/kg) ή η χλωρβουτίνη (0,1-0,2 mg/kg) για 8-12 εβδομάδες συχνά συνδυάζεται με μια σύντομη αγωγή πρεδνιζολόνης [1 mg/kg x ημέρα) για 1 μήνα με επακόλουθη διακοπή].
• Η κυκλοσπορίνη [5-6 mg/(kg x ημέρα) σε 2 δόσεις] είναι επίσης εξαιρετικά αποτελεσματική σε ασθενείς ευαίσθητους στα στεροειδή: οι περισσότεροι επιτυγχάνουν ύφεση εντός 1 μήνα. Ωστόσο, η διατήρηση της ύφεσης συνήθως απαιτεί συνεχή χρήση του φαρμάκου: η μείωση της δόσης ή η διακοπή της οδηγεί σε υποτροπή στο 75% των περιπτώσεων.

Θεραπεία της ανθεκτικής στα στεροειδή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης

Αυτό είναι το πιο δύσκολο πρόβλημα. Χρησιμοποιούνται δύο προσεγγίσεις - θεραπεία με κυτταροστατικά ή κυκλοσπορίνη Α.

• Η κυκλοφωσφαμίδη ή η χλωρβουτίνη, ανεξάρτητα από τη διάρκεια (από 2-3 έως 18 μήνες), προκαλεί ύφεση σε λιγότερο από 20% των ασθενών με αντοχή στα στεροειδή. Στις παρατηρήσεις μας, η ύφεση αναπτύχθηκε στο 25% αυτών μετά από 8-12 κύκλους παλμικής θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη.
• Η κυκλοσπορίνη, ειδικά σε συνδυασμό με χαμηλές δόσεις πρεδνιζολόνης, προκαλεί υφέσεις με σχεδόν την ίδια συχνότητα (25% των ασθενών). Εάν δεν αναπτυχθεί ύφεση εντός 4-6 μηνών, η περαιτέρω θεραπεία της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης με κυκλοσπορίνη είναι μάταιη. Στις παρατηρήσεις μας, η κυκλοσπορίνη προκάλεσε ύφεση σε 7 από τους 10 ασθενείς με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση με νεφρωσικό σύνδρομο εξαρτώμενο από στεροειδή ή ανθεκτικό στα στεροειδή.

Οι S. Ponticelli et al. (1993) ανέφεραν 50% ύφεση (21% πλήρης και 29% μερική) στη θεραπεία με κυκλοσπορίνη σε ενήλικες με νεφρωσικό σύνδρομο και εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση με αντοχή στα στεροειδή. Ωστόσο, οι συγγραφείς όρισαν την αντοχή στα στεροειδή ως την απουσία ανταπόκρισης μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας με πρεδνιζολόνη 1 mg / (kg x ημέρα), η οποία δεν πληροί τα σύγχρονα κριτήρια (4 μήνες ανεπιτυχούς θεραπείας της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης). Μετά τη διακοπή του φαρμάκου, το ποσοστό υποτροπών ήταν υψηλό, αλλά ο αριθμός των περιπτώσεων τελικής νεφρικής ανεπάρκειας ήταν 3 φορές μικρότερος από ό,τι σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε ορισμένους ασθενείς, στους οποίους η ύφεση διατηρήθηκε με κυκλοσπορίνη για μεγάλο χρονικό διάστημα (τουλάχιστον ένα χρόνο), κατέστη δυνατή η σταδιακή διακοπή του φαρμάκου χωρίς υποτροπή.

Έτσι, αν και καμία από τις προσεγγίσεις δεν είναι επαρκώς αποτελεσματική σε ασθενείς με αντοχή στα στεροειδή, η κυκλοσπορίνη φαίνεται να έχει κάποιο πλεονέκτημα έναντι των κυτταροστατικών.

Η κυκλοσπορίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση με προϋπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια και σωληναριοδιάμεσες αλλοιώσεις. Σε ασθενείς που χρειάζονται συνεχή θεραπεία με κυκλοσπορίνη για περισσότερο από 12 μήνες, είναι απαραίτητη η επαναλαμβανόμενη βιοψία νεφρού για την αξιολόγηση του βαθμού νεφροτοξικότητας (σοβαρότητα της διάμεσης σκλήρυνσης).

Μη ανοσολογικές θεραπείες για εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση

Στην εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, οι αναστολείς ΜΕΑ είναι πιο αποτελεσματικοί. Κάποια επιτυχία μπορεί επίσης να επιτευχθεί με θεραπεία μείωσης των λιπιδίων.

Έτσι, κατά τη θεραπεία ασθενών με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, είναι απαραίτητο να καθοδηγούνται από τις ακόλουθες διατάξεις:

• Ένα συμπέρασμα σχετικά με την αντοχή στα στεροειδή σε ασθενείς με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και νεφρωσικό σύνδρομο μπορεί να γίνει μόνο μετά από 3-4 μήνες θεραπείας με κορτικοστεροειδή.
• Τα κυτταροστατικά και η κυκλοσπορίνη Α είναι πιο αποτελεσματικά σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο ευαίσθητο στα στεροειδή (ενδείκνυται για συχνές υποτροπές ή εξάρτηση από στεροειδή), αλλά μπορούν να οδηγήσουν σε ύφεση στο 20-25% των περιπτώσεων ανθεκτικών στα στεροειδή.
• Εάν η ανοσοκατασταλτική θεραπεία είναι αναποτελεσματική ή αδύνατη, ενδείκνυνται αναστολείς ΜΕΑ και υπολιπιδαιμικά φάρμακα.

Πρόβλεψη

Η πρόγνωση της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης επιδεινώνεται από τους ακόλουθους παράγοντες:

• παρουσία νεφρωσικού συνδρόμου.
• σοβαρή αιματουρία.
• αρτηριακή υπέρταση;
• σοβαρή υπερχοληστερολαιμία;
• έλλειψη ανταπόκρισης στη θεραπεία.

Το 10ετές ποσοστό επιβίωσης ασθενών με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση με νεφρωσικό σύνδρομο (91) ήταν 50%, και χωρίς νεφρωσικό σύνδρομο (44) - 90%. Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, η νεφρική ανεπάρκεια σε τελικό στάδιο αναπτύσσεται μετά από 5 χρόνια στο 55% των ασθενών που δεν ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία κατά την πρώτη εισαγωγή και μόνο στο 3% όσων ανταποκρίθηκαν. Μεταξύ των μορφολογικών σημείων κακής πρόγνωσης είναι η ανάπτυξη σκλήρυνσης στην περιοχή της σπειραματικής λαβής, σοβαρές αλλαγές στα σωληνάρια, το διάμεσο χώρο και τα αγγεία, καθώς και η σπειραματική υπερτροφία. Το μέγεθος των σπειραμάτων είναι ένας καλός προγνωστικός παράγοντας της νεφρικής επιβίωσης και της ανταπόκρισης στα στεροειδή.

Διακρίνεται επίσης μια ειδική μορφολογική μορφή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης με εξαιρετικά δυσμενή πρόγνωση - η καταρρέουσα σπειραματοπάθεια, στην οποία παρατηρείται κατάρρευση των σπειραματικών τριχοειδών αγγείων, καθώς και έντονη υπερτροφία και υπερπλασία των επιθηλιακών κυττάρων, μικροκύστεις σωληναρίων, δυστροφία του σωληναριακού επιθηλίου και διάμεσο οίδημα. Η ίδια εικόνα περιγράφεται στη λοίμωξη από HIV και στην κατάχρηση ηρωίνης. Η κλινική εικόνα χαρακτηρίζεται από σοβαρό νεφρωσικό σύνδρομο, πρώιμη αύξηση της κρεατινίνης ορού.

Μερικές φορές παρατηρούνται αδιαθεσία και πυρετός, γεγονός που οδηγεί σε συζήτηση για την πιθανότητα ιογενούς αιτιολογίας.

Η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση επανεμφανίζεται αρκετά συχνά στο μόσχευμα - σε περίπου το 1/4 των ασθενών, πιο συχνά σε παιδιά. Έχουν περιγραφεί οικογενείς περιπτώσεις εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, οι οποίες χαρακτηρίζονται από προοδευτική πορεία, αντοχή στη θεραπεία με στεροειδή και υποτροπές της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης μετά τη μεταμόσχευση.

Το πρόβλημα της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης περιπλέκεται από το γεγονός ότι οι ίδιες μορφολογικές αλλαγές είναι δυνατές και σε άλλες παθολογικές καταστάσεις - σε νεφροπάθεια από παλινδρόμηση, μείωση της μάζας του νεφρικού παρεγχύματος (για παράδειγμα, σε ένα υπολειμματικό νεφρό - μετά την αφαίρεση των 5/6 του λειτουργικού παρεγχύματος σε ένα πείραμα), παθολογική παχυσαρκία, γενετικές, μεταβολικές (λιπίδια, γλυκόζη) διαταραχές, δράση αιμοδυναμικών παραγόντων (αρτηριακή υπέρταση, ισχαιμία, υπερδιήθηση) κ.λπ.

[ 17 ], [ 18 ]