Κοκκιομάτωση Wegener: αιτίες, συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Η κοκκιωμάτωση Wegener (συνώνυμα: γαγγραινώδες κοκκίωμα, κεντροπροσωπικό κοκκίωμα) είναι μια σοβαρή, αυθόρμητα εμφανιζόμενη αυτοάνοση κοκκιωματώδης νόσος, η οποία βασίζεται σε νεκρωτική αγγειίτιδα με βλάβη στα μικρά αγγεία της ανώτερης αναπνευστικής οδού, ιδιαίτερα στον βλεννογόνο της ρινικής κοιλότητας και των νεφρών.

Επιδημιολογία της κοκκιωμάτωσης Wegener

Η κοκκιωμάτωση Wegener είναι αρκετά σπάνια, καθώς εμφανίζεται εξίσου σε άνδρες και γυναίκες (μέση ηλικία 25-45 ετών). Η συχνότητα εμφάνισης είναι 0,05-3 ανά 100.000 άτομα.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Αιτίες της κοκκιωμάτωσης Wegener

Η αιτία της κοκκιωμάτωσης Wegener παραμένει άγνωστη.

Η κοκκιωμάτωση Wegener σχετίζεται με αγγειίτιδα που σχετίζεται με ANCA, επομένως, η ανίχνευση ANCA στον ορό του αίματος, τα οποία χρησιμεύουν ως παθογενετικοί παράγοντες της νόσου, μπορεί να θεωρηθεί ειδικός δείκτης αυτής της νόσου. Η νόσος διαταράσσει τις διαδικασίες ρύθμισης της παραγωγής κυτοκινών (TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12).

Οι παθομορφολογικές αλλαγές αντιπροσωπεύονται από ινωδοειδή νέκρωση του αγγειακού τοιχώματος με την ανάπτυξη περιαγγειακής διήθησης λευκοκυττάρων γύρω από νεκρωτικές εστίες και τον επακόλουθο σχηματισμό κοκκιωμάτων που περιέχουν μακροφάγα, λεμφοκύτταρα και γιγάντια πολυπύρηνα κύτταρα.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Παθομορφολογία της κοκκιωμάτωσης Wegener

Δύο τύποι αλλαγών εντοπίζονται: νεκρωτικό κοκκίωμα και νεκρωτική αγγειίτιδα. Το κοκκίωμα είναι μια νεκρωτική εστία ποικίλου μεγέθους που περιβάλλεται από ένα πολυμορφοπυρηνικό διήθημα που περιέχει ουδετερόφιλα κοκκιοκύτταρα, λεμφοκύτταρα και πλασματοκύτταρα, περιστασιακά ηωσινοφιλικά κοκκιοκύτταρα. Τα επιθηλιοειδή κύτταρα είναι λίγα ή απουσιάζουν. Απαντώνται πολυπύρηνα γιγαντιαία κύτταρα τύπου ξένου σώματος. Η νεκρωτική αγγειίτιδα επηρεάζει τις μικρές αρτηρίες και φλέβες, στις οποίες αναπτύσσονται διαδοχικά αλλοιωτικές, εξιδρωματικές και πολλαπλασιαστικές αλλαγές. Χαρακτηριστική είναι η ινωδοειδής νέκρωση των τοιχωμάτων των αγγείων, τα οποία διηθούνται κυρίως από ουδετερόφιλα κοκκιοκύτταρα με πυρηνική αποσύνθεση ("πυρηνική σκόνη"). Η καταστροφή των τοιχωμάτων μπορεί να συνοδεύεται από θρόμβωση του αγγείου με σχηματισμό οξέων, μερικές φορές ρήξεων ανευρυσμάτων, που οδηγούν σε αιμορραγίες. Ιδιαίτερα συχνή στην κοκκιωμάτωση Wegener είναι η μικροκυκλοφορική αγγειίτιδα, κυρίως παραγωγικής φύσης, που εντοπίζεται στους νεφρούς, τους πνεύμονες και το υποδόριο λιπώδες στρώμα. Η νεκρωτική αγγειίτιδα με θρόμβωση και κεντρική εξέλκωση, συμπεριλαμβανομένων των εστιών πορφύρας, προσδιορίζεται στο δέρμα. Στην περιοχή των ελκωτικών αλλοιώσεων, των δερματικών και υποδόριων λεμφαδένων, συνήθως εντοπίζονται νεκρωτικά κοκκιώματα και νεκρωτική αγγειίτιδα. Ο πολλαπλασιασμός του εσωτερικού τοιχώματος των αιμοφόρων αγγείων μπορεί να οδηγήσει σε απόφραξη των αυλών τους.

Η νόσος διαφοροποιείται από την οζώδη περιαρτηρίτιδα, στην οποία προσβάλλονται επίσης αρτηρίες και φλέβες, κυρίως μεσαίου διαμετρήματος, και παρατηρούνται νεκρωτικές κοκκιωματώδεις αλλοιώσεις. Ωστόσο, στην κοκκιωμάτωση Wegener, οι μικρές αρτηρίες και φλέβες εμπλέκονται περισσότερο από ό,τι στην περιαρτηρίτιδα, και τα κοκκιώματα είναι πάντα επιρρεπή σε νέκρωση. Στα πρώιμα στάδια, είναι πολύ δύσκολο να διαφοροποιηθούν αυτές οι δύο ασθένειες. Αργότερα, στην κοκκιωμάτωση Wegener, συνήθως ανευρίσκονται κοκκιώματα με ηωσινοφιλικά κοκκιοκύτταρα, καθώς και επιθηλιοειδή και γιγαντιαία κύτταρα που βρίσκονται ακτινωτά γύρω από τη ζώνη νέκρωσης.

Ιστογένεση της κοκκιωμάτωσης Wegener

Οι περισσότεροι συγγραφείς συνδέουν την παθογένεση της κοκκιωμάτωσης Wegener με ανοσολογικές διαταραχές που οδηγούν σε υπερεργική αγγειακή αντίδραση, η οποία αποδεικνύεται από την ανίχνευση σταθερών ανοσοσυμπλεγμάτων (IgG) και συστατικών συμπληρώματος (C3) στις αλλοιώσεις, ιδιαίτερα στους νεφρούς, χρησιμοποιώντας τη μέθοδο ανοσοφθορισμού. Κοκκώδεις εναποθέσεις βρέθηκαν κατά μήκος των βασικών μεμβρανών, οι οποίες είναι ανοσοσυμπλέγματα. Σύμπλοκα αντιγόνου-αντισώματος βρέθηκαν υποεπιδερμικά με ηλεκτρονική μικροσκοπία. Οι SV Gryaznov et al. (1987) πιστεύουν ότι η αντιβακτηριακή άμυνα μεταβάλλεται σε αυτή την ασθένεια, πιθανώς λόγω ελαττώματος των ουδετερόφιλων, το οποίο συμβάλλει στην ανάπτυξη λοίμωξης. Έχουν ανιχνευθεί κυτταροφιλικά αυτοαντισώματα στις κυτταροπλασματικές δομές των ουδετερόφιλων κοκκιοκυττάρων (ANCA) και, σε μικρότερο βαθμό, των μονοκυττάρων, τα οποία προηγουμένως θεωρούνταν ειδικά για αυτή την ασθένεια. Ωστόσο, η εξειδίκευσή τους αμφισβητείται επί του παρόντος, καθώς αυτά τα αντισώματα ανιχνεύονται και σε άλλες αγγειίτιδες (αρτηρίτιδα Takayasu, αρτηρίτιδα Kawasaki, κ.λπ.).

Συμπτώματα της κοκκιωμάτωσης Wegener

Αναπτύσσεται συχνότερα σε ενήλικες, αλλά μπορεί επίσης να παρατηρηθεί σε παιδιά. Γίνεται διάκριση μεταξύ γενικευμένων, οριακών και εντοπισμένων (κακοήθη κοκκίωμα του προσώπου) μορφών. Μερικοί συγγραφείς θεωρούν την εντοπισμένη μορφή ως ανεξάρτητη ασθένεια. Στη γενικευμένη μορφή, εκτός από τις νεκρωτικές αλλοιώσεις των βλεννογόνων της μύτης, των κόλπων της και της ανώτερης αναπνευστικής οδού, που οδηγούν σε εκτεταμένη καταστροφή, υπάρχουν αλλαγές στα εσωτερικά όργανα (πνεύμονες, νεφρά, έντερα) που προκαλούνται από βλάβη στις μικρές αρτηρίες και φλέβες. Ασβεστοποιημένες εστίες βρίσκονται στους πνεύμονες και εστιακή ή διάχυτη σπειραματονεφρίτιδα στα νεφρά. Στην οριακή μορφή, παρατηρούνται σοβαρές πνευμονικές και εξωπνευμονικές (συμπεριλαμβανομένου του δέρματος) αλλαγές, αλλά χωρίς έντονη νεφρική βλάβη. Στην εντοπισμένη μορφή, κυριαρχούν οι δερματικές αλλαγές με έντονη καταστροφή των ιστών του προσώπου.

Τα κύρια κλινικά συμπτώματα της κοκκιωμάτωσης Wegener περιλαμβάνουν ελκωτικές-νεκρωτικές αλλαγές στην ανώτερη αναπνευστική οδό (ελκώδης-νεκρωτική ρινίτιδα, λαρυγγίτιδα, ιγμορίτιδα), τραχεία και βρόγχους, καθώς και βλάβη στους πνεύμονες και τα νεφρά.

Για μεγάλο χρονικό διάστημα, πιστευόταν ότι οι παθολογικές αλλαγές στην καρδιά είναι αρκετά σπάνιες στην κοκκιωμάτωση Wegener και δεν επηρεάζουν την πρόγνωση. Αυτό οφείλεται στη χαμηλή ή ασυμπτωματική πορεία της καρδιακής βλάβης. Έτσι, η ασυμπτωματική πορεία της στεφανιαίας αρτηρίτιδας είναι χαρακτηριστική της κοκκιωμάτωσης Wegener. Έχουν περιγραφεί περιπτώσεις ανάπτυξης ανώδυνου εμφράγματος του μυοκαρδίου. Ωστόσο, έχει αποδειχθεί ότι η βλάβη της στεφανιαίας αρτηρίας εμφανίζεται στο 50% των ασθενών (σύμφωνα με σειρά νεκροψιών). Ένα πιο τυπικό αποτέλεσμα της στεφανιαίας αρτηρίτιδας μπορεί να είναι η διατατική μυοκαρδιοπάθεια (DCM). Περιστασιακά παρατηρούνται κοκκιωματώδης μυοκαρδίτιδα, βαλβιδικά ελαττώματα και περικαρδίτιδα, κάτι που μπορεί να εξηγηθεί από τη συμμετοχή μικρών θηλών της βαλβιδικής συσκευής και του περικαρδίου. Αρτηριακή υπέρταση παρατηρείται σε ασθενείς με γενικευμένη παραλλαγή της νόσου με εμπλοκή των νεφρών στην παθολογική διαδικασία.

Το δέρμα εμπλέκεται δευτερογενώς στη διαδικασία σε περίπου 50% των ασθενών. Υπάρχουν εκτεταμένες ελκωτικές-νεκρωτικές αλλοιώσεις του κεντρικού τμήματος του προσώπου ως αποτέλεσμα της εξάπλωσης της διαδικασίας από τη ρινική κοιλότητα. ελκωτικές αλλοιώσεις του στοματικού βλεννογόνου. Κυρίως, στα τελευταία στάδια της διαδικασίας, μπορεί να υπάρχουν πολυμορφικά εξανθήματα: πετεχίες, εκχυμώσεις, ερυθηματώδη-βλατιδώδη, οζώδη-νεκρωτικά στοιχεία, ελκωτικές-νεκρωτικές αλλοιώσεις όπως γαγγραινώδη πυόδερμα στον κορμό και στα άπω μέρη των άκρων. Η πρόγνωση είναι δυσμενής. Έχει περιγραφεί η ανάπτυξη μιας γενικευμένης διαδικασίας όγκου με τη μορφή κακοήθους ιστιοκυττάρωσης στο πλαίσιο της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας της νόσου.

Παρόμοιες δερματικές αλλοιώσεις, αλλά συνήθως χωρίς αιμορραγικό συστατικό, μπορούν να παρατηρηθούν στο λεγόμενο κοκκιωματώδες λεμφωματοειδές, το οποίο διαφέρει από την κοκκιωμάτωση Wegener από την κυρίαρχη βλάβη των πνευμόνων χωρίς αλλαγές στην ανώτερη αναπνευστική οδό και, πιθανώς, στους νεφρούς, αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης λεμφωμάτων και την παρουσία άτυπων λεμφοκυττάρων σε πολυμορφικά διηθήματα.

Ταξινόμηση κοκκιωμάτωσης Wegener

Ανάλογα με την κλινική εικόνα, διακρίνονται οι εντοπισμένες (μεμονωμένη βλάβη στα ΩΡΛ όργανα, τα μάτια), οι περιορισμένες (συστηματικές εκδηλώσεις χωρίς σπειραματονεφρίτιδα) και οι γενικευμένες μορφές. Το 1976, προτάθηκε η ταξινόμηση ELK (De Remee R. et al.), σύμφωνα με την οποία διακρίνονται οι «ατελείς» (μεμονωμένη βλάβη στα ΩΡΛ όργανα ή τους πνεύμονες) και «πλήρεις» (βλάβη σε δύο ή τρία όργανα: Ε - ΩΡΛ όργανα, L - πνεύμονες, K - νεφρά) παραλλαγές.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Διάγνωση της κοκκιωμάτωσης Wegener

Τα εργαστηριακά δεδομένα δεν δείχνουν καμία ανωμαλία ειδική για την κοκκιωμάτωση Wegener.

• Κλινική εξέταση αίματος (ήπια νορμοχρωμική αναιμία, ουδετεροφιλική λευκοκυττάρωση, θρομβοκυττάρωση, αυξημένη ΤΚΕ).
• Βιοχημική εξέταση αίματος (αυξημένα επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης, η οποία συσχετίζεται με τον βαθμό δραστηριότητας της νόσου).
• Ανοσολογική μελέτη (ανίχνευση ANCA στον ορό του αίματος).

Για μορφολογική επιβεβαίωση της διάγνωσης της κοκκιωμάτωσης Wegener, οι ασθενείς παρουσιάζουν βιοψία της βλεννογόνου μεμβράνης της ανώτερης αναπνευστικής οδού, του πνευμονικού ιστού (ανοιχτού ή διαβρογχικού), του περικογχικού ιστού και, σε σπανιότερες περιπτώσεις, της βιοψίας νεφρού.

Για τη διάγνωση της κοκκιωμάτωσης Wegener, χρησιμοποιούνται τα ακόλουθα κριτήρια ταξινόμησης που προτάθηκαν από τους R. Leavitt et al. (1990):

• φλεγμονή της μύτης και του στόματος (στοματικά έλκη, πυώδης ή αιματηρή έκκριση από τη μύτη)
• ανίχνευση οζιδίων, διηθήσεων ή κοιλοτήτων σε ακτινογραφία θώρακος.
• μικροαιματουρία (>5 ερυθρά αιμοσφαίρια στο οπτικό πεδίο) ή συσσώρευση ερυθρών αιμοσφαιρίων στο ίζημα των ούρων.
• βιοψία - κοκκιωματώδης φλεγμονή στο αρτηριακό τοίχωμα ή στον περιαγγειακό και εξωαγγειακό χώρο.

Η παρουσία δύο ή περισσότερων κριτηρίων μας επιτρέπει να θέσουμε τη διάγνωση της κοκκιωμάτωσης Wegener (ευαισθησία - 88%, ειδικότητα - 92%).

[ 15 ]

Θεραπεία της κοκκιωμάτωσης Wegener

Η μονοθεραπεία με γλυκοκορτικοειδή δεν χρησιμοποιείται στην κοκκιωμάτωση Wegener. Συνιστάται η συνδυασμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών και από του στόματος κυκλοφωσφαμίδης. Η θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη θα πρέπει να συνεχίζεται για τουλάχιστον 1 έτος μετά την επίτευξη ύφεσης, λόγω της ανάγκης παρακολούθησης των παρενεργειών (πνευμονικές λοιμώδεις επιπλοκές και καρκίνος της ουροδόχου κύστης). Η μεθοτρεξάτη, η μυκοφαινολάτη μοφετίλ μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε ασθενείς χωρίς ταχέως εξελισσόμενη νεφρίτιδα και σοβαρή πνευμονική βλάβη [με δυσανεξία στην κυκλοφωσφαμίδη (κυκλοφωσφαμίδη), για τη διατήρηση της ύφεσης]. Σε σοβαρές περιπτώσεις, συνταγογραφείται παλμική θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη και γλυκοκορτικοειδή, πλασμαφαίρεση.

Για τη διατήρηση της ύφεσης της κοκκιωμάτωσης Wegener σε περιορισμένες μορφές και στην πρώιμη φάση της νόσου, καθώς και για την πρόληψη λοιμωδών επιπλοκών, συνταγογραφείται κο-τριμοξαζόλη (σουλφαμεθοξαζόλη + τριμεθοπρίμη).

Πρόγνωση της κοκκιωμάτωσης Wegener

Ελλείψει θεραπείας, η μέση επιβίωση των ασθενών είναι 5 μήνες. Η θεραπεία μόνο με γλυκοκορτικοειδή αυξάνει το προσδόκιμο ζωής στους 12 μήνες. Κατά τη συνταγογράφηση συνδυασμών γλυκοκορτικοειδών και κυκλοφωσφαμίδης, καθώς και κατά την πλασμαφαίρεση, η συχνότητα των παροξύνσεων δεν υπερβαίνει το 39%, η θνησιμότητα είναι 21% και η πενταετής επιβίωση είναι 70%.

Ιστορικό του ζητήματος

Η νόσος αναγνωρίστηκε ως ανεξάρτητη νοσολογική μορφή από τον F. Wegener στις αρχές της δεκαετίας του 1930. Το 1954, οι G. Godman και W. Churg πρότειναν μια διαγνωστική τριάδα για αυτήν την νόσο (πνευμονική και συστηματική αγγειίτιδα, νεφρίτιδα, νεκρωτική κοκκιωμάτωση του αναπνευστικού συστήματος).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]