Χρόνια ηπατίτιδα Β: θεραπεία

Ο ασθενής θα πρέπει να εξεταστεί για μεταδοτικότητα. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό εάν είναι HBeAg-θετικός. Η οικογένεια και ο σεξουαλικός σύντροφος του ασθενούς θα πρέπει να εξεταστούν ξεχωριστά για την παρουσία HBsAg και αντι-HBc. Σε περίπτωση αρνητικών αποτελεσμάτων, συνιστάται ο εμβολιασμός τους κατά της ηπατίτιδας Β.

Η ανάπαυση στο κρεβάτι δεν είναι απαραίτητη. Πρέπει να υπάρχει δοσολογία σωματικής δραστηριότητας. Κανονική διατροφή. Πρέπει να αποφεύγεται η κατανάλωση αλκοόλ, καθώς βελτιώνει την πρόγνωση για τους φορείς HBsAg. Ωστόσο, 1-2 ποτήρια κρασί ή μπύρα την ημέρα είναι αποδεκτά εάν αυτό αποτελεί μέρος του τρόπου ζωής του ασθενούς.

Οι περισσότεροι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ζουν φυσιολογική ζωή. Χρειάζεται ψυχολογική υποστήριξη για να αποφευχθεί η «απόδραση στην ασθένεια».

Είναι απαραίτητο να διαπιστωθεί πόσο μεταδοτικός είναι ο ασθενής, ποια είναι η σοβαρότητα των συμπτωμάτων ή η ηπατική ανεπάρκεια. Μια βιοψία ήπατος συνήθως προηγείται του διορισμού της θεραπείας. Η παρουσία σοβαρής χρόνιας ηπατίτιδας με κίρρωση προφανώς επιβάλλει το ζήτημα της επείγουσας θεραπείας. Η προσέγγιση σε ασθενείς με υψηλή μεταδοτικότητα στη φάση αναπαραγωγής και σε ασθενείς με χαμηλή μεταδοτικότητα στη φάση ενσωμάτωσης του ιού είναι διαφορετική.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Ασθενείς θετικοί σε HBeAg και HBV-DNA

Η θεραπεία της χρόνιας ιογενούς ηπατίτιδας Β στοχεύει στην καταστολή της μεταδοτικότητας, στην καταστροφή του ιού, στην πρόληψη της ανάπτυξης κίρρωσης του ήπατος και, ενδεχομένως, ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. Καμία μέθοδος θεραπείας δεν απαλλάσσει τον ασθενή από τον ιό, ωστόσο, η επιτυχημένη αντιιική θεραπεία μπορεί να μειώσει τη σοβαρότητα της διαδικασίας και την επακόλουθη νέκρωση των ηπατοκυττάρων.

Ιντερφερόνη-α

Θα πρέπει να εξεταστεί η χρήση ιντερφερόνης-α (IFN-α), τόσο λεμφοβλαστοειδούς όσο και ανασυνδυασμένης. Η ιντερφερόνη βελτιώνει την έκφραση των πρωτεϊνών HLA τάξης Ι και μπορεί να αυξήσει τη δραστικότητα της ιντερλευκίνης-2 (IL-2) και έτσι να καταστρέψει τα νοσούντα ηπατοκύτταρα.

Ιντερφερόνη στη θεραπεία ασθενών με HBeAg: μια μετα-ανάλυση (15 μελέτες)

	Εξαφάνιση, %
	HBsAg	HBeAg
Στη θεραπεία της IFN	7.8	33
Αυθόρμητος	1.8	12

Η ιντερφερόνη-α χρησιμοποιείται μόνο σε ασθενείς με αναπαραγόμενο HBV, ο οποίος προσδιορίζεται με θετικές εξετάσεις για HBeAg και HBV DNA και, εάν είναι απαραίτητο, HBeAg σε ηπατοκύτταρα.

Το σχήμα στις ΗΠΑ περιλαμβάνει χορήγηση 5 εκατομμυρίων IU ημερησίως ή 10 εκατομμυρίων IU 3 φορές την εβδομάδα υποδορίως για 16 εβδομάδες. Αυτές οι δόσεις είναι υψηλότερες από αυτές που χρησιμοποιούνται στην Ευρώπη και προκαλούν πολλές παρενέργειες, γι' αυτό και η συχνότητα των διακοπών της θεραπείας είναι υψηλή. Η αύξηση της διάρκειας της θεραπείας ή η χρήση υψηλότερων δόσεων του φαρμάκου δεν επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας.

Οι πρώιμες συστηματικές παρενέργειες είναι συνήθως παροδικές, εμφανίζονται εντός της πρώτης εβδομάδας θεραπείας, 4-8 ώρες μετά την ένεση, και ανακουφίζονται από την παρακεταμόλη. Οι όψιμες επιπλοκές με τη μορφή ψυχικών διαταραχών, ειδικά σε περίπτωση προϋπάρχουσας ψυχικής ασθένειας, αποτελούν ένδειξη για διακοπή της θεραπείας με ιντερφερόνη. Το ιστορικό ψυχικών διαταραχών αποτελεί αντένδειξη για τη χορήγηση ιντερφερόνης. Οι αυτοάνοσες αλλαγές αναπτύσσονται 4-6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας και περιλαμβάνουν την εμφάνιση αντιπυρηνικών, αντιμιτοχονδριακών και αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων. Η παρουσία αντισωμάτων έναντι των μικροσωμάτων του θυρεοειδούς πριν από την έναρξη της θεραπείας αποτελεί αντένδειξη για τη χορήγηση ιντερφερόνης. Η βακτηριακή λοίμωξη είναι επίσης πιθανή, ειδικά στην κίρρωση του ήπατος.

Μια θετική απόκριση χαρακτηρίζεται από την εξαφάνιση του HBeAg και του DNA του HBV και μια παροδική αύξηση της δραστικότητας των τρανσαμινασών ορού περίπου την 8η εβδομάδα, λόγω λύσης των μολυσμένων ηπατοκυττάρων. Η βιοψία ήπατος αποκαλύπτει μείωση της φλεγμονής και της ηπατοκυτταρικής νέκρωσης. Οι αναπαραγόμενες μορφές του HBV εξαφανίζονται από το ήπαρ. Τα αντι-HBe εμφανίζονται μετά από περίπου 6 μήνες. Το HBsAg εξαφανίζεται μόνο στο 5-10%, συνήθως όταν η θεραπεία ξεκινά πολύ νωρίς στην πορεία της νόσου. Η αποβολή του HBsAg μπορεί να διαρκέσει πολλούς μήνες.

Παρενέργειες της ιντερφερόνης

Νωρίς

• Σύνδρομο γρίπης
• Μυαλγίες, συνήθως παροδικές
• Πονοκέφαλο
• Ναυτία

Αργά

• Αδυναμία
• Μυαλγία
• Ευερέθιστο
• Άγχος και κατάθλιψη
• Απώλεια βάρους
• Διάρροια
• Αλωπεκίαση
• Μυελοκαταστολή
• Βακτηριακές λοιμώξεις
• Η εμφάνιση αυτοάνοσων αντισωμάτων
• Νευροπάθεια οπτικής οδού
• Επιδείνωση του ομαλού λειχήνα

Η θεραπεία με ιντερφερόνη είναι αναμφίβολα αποτελεσματική. Σύμφωνα με μια μετα-ανάλυση 15 ελεγχόμενων μελετών για την αποτελεσματικότητα της ιντερφερόνης, οι ασθενείς με HBeAg-θετικό έχουν 4 φορές υψηλότερο ποσοστό απώλειας HBsAg και 3 φορές υψηλότερο ποσοστό απώλειας HBeAg σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου.

Οι ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση υποφέρουν από παρενέργειες, ιδίως λοιμώξεις, οι οποίες αποτελούν τον λόγο διακοπής της θεραπείας με ιντερφερόνη ή μείωσης της δόσης. Στην ομάδα παιδιών Α, ακόμη και χαμηλές δόσεις (π.χ., 1 εκατομμύριο μονάδες τρεις φορές την εβδομάδα) ιντερφερόνης-α που χορηγούνται σε διαιρεμένες δόσεις μπορεί να είναι αποτελεσματικές, αλλά στις ομάδες Β ή Γ, τα αποτελέσματα είναι φτωχά και παρατηρούνται πολλές παρενέργειες.

Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ιντερφερόνη-α εκφράστηκε σε μακροχρόνια ύφεση της ηπατικής νόσου σε 8 από τους 15 ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από HBV και σπειραματονεφρίτιδα. Βελτίωση παρατηρείται συνήθως κατά την πορεία της νεφρικής νόσου.

Αυτά τα αποτελέσματα ελήφθησαν σε ενήλικες ασθενείς της λευκής φυλής με καλή γενική κατάσταση και αντιρροπούμενη ηπατική νόσο. Λιγότερο ευνοϊκά αποτελέσματα ελήφθησαν σε ασθενείς κινεζικής καταγωγής, μεταξύ των οποίων παρατηρήθηκαν παροξύνσεις μετά από ύφεση που επιτεύχθηκε με ιντερφερόνη στο 25% και το HBV DNA έγινε μη ανιχνεύσιμο μόνο στο 17% των ασθενών στους οποίους το HBeAg εξαφανίστηκε.

Η ιντερφερόνη μπορεί να είναι αποτελεσματική στα παιδιά. Μια συνολική δόση 7,5 εκατομμυρίων U/m2 ^{χορηγούμενη} 3 φορές την εβδομάδα για 6 μήνες είχε ως αποτέλεσμα 30% ορομετατροπή του HBeAg σε αντι-HBe.

Το χαμηλό ποσοστό επιτυχίας, σε συνδυασμό με το υψηλό κόστος θεραπείας και τις παρενέργειες, δυσχεραίνουν την επιλογή ασθενών για θεραπεία με ιντερφερόνη. Ενδείκνυται για εργαζόμενους στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης (χειρουργούς, οδοντιάτρους, νοσηλευτές, φοιτητές ιατρικής, τεχνικούς εργαστηρίων) και άτομα που αλλάζουν συχνά σεξουαλικούς συντρόφους. Η μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα της θεραπείας παρατηρείται σε άτομα που έχουν περάσει οξεία ιογενή ηπατίτιδα, έχουν υψηλή δραστικότητα ALT και χαμηλή ιαιμία.

ανάλογα νουκλεοσιδών

Επί του παρόντος, μελετάται η αποτελεσματικότητα των νουκλεοσιδικών αναλόγων στη θεραπεία της χρόνιας λοίμωξης από τον ιό HBV. Η 5-μονοφωσφορική αδενίνη αραβινοσίδη (ARA-AMP) είναι ένα συνθετικό νουκλεοζίτη πουρίνης με αντιιική δράση κατά του HBV. Οι πρώτες παρατηρήσεις επιβεβαίωσαν αυτό το αποτέλεσμα, αλλά δεν διεξήχθησαν περαιτέρω μελέτες λόγω της νευροτοξικότητας (μυαλγία, περιφερική νευροπάθεια) που παρατηρήθηκε καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι ως αποτέλεσμα της θεραπείας με ARA-AMP, το DNA του HBV εξαφανίζεται από το αίμα στο 37% των ασθενών με χρόνια λοίμωξη από τον ιό HBV, αλλά μια πλήρης και παρατεταμένη ανταπόκριση επιτυγχάνεται μόνο σε χαμηλό επίπεδο αντιγραφής του HBV. Η μυαλγία ήταν ο λόγος διακοπής της θεραπείας στο 47% των ασθενών.

Τα νουκλεοσιδικά ανάλογα δεν έχουν εγγενή δράση έναντι του HBV και ενεργοποιούνται από ένζυμα που υπάρχουν στα κύτταρα. Αυτά τα ένζυμα είναι ιδιαίτερα εξειδικευμένα για κάθε είδος ξενιστή (άνθρωπο ή ζώο), κάθε τύπο κυττάρου και κάθε στάδιο του κυτταρικού κύκλου. Αυτό καθιστά δύσκολη τη σύγκριση δεδομένων από πειραματικές μελέτες, όπως αυτές που διεξάγονται σε καλλιέργειες ζωικών κυττάρων μολυσμένων με ηπαδνοϊούς, με δεδομένα από μελέτες σε ανθρώπους. Οι διαφορές που αφορούν συγκεκριμένα είδη μπορεί επίσης να προκαλέσουν διαφορές στην τοξικότητα αυτών των ενώσεων.

Τα νέα από του στόματος χορηγούμενα νουκλεοσιδικά ανάλογα περιλαμβάνουν τη φιαλουριδίνη, τη λαμιβουδίνη και τη φαμσικλοβίρη. Το προφίλ τοξικότητας καθορίζεται από τη συγγένειά τους με το μιτοχονδριακό και το πυρηνικό DNA. Εάν η συγγένεια για το πυρηνικό DNA είναι κυρίαρχη, η τοξικότητα εμφανίζεται εντός λίγων εβδομάδων. Ωστόσο, εάν η συγγένεια για το μιτοχονδριακό DNA είναι κυρίαρχη, τα συμπτώματα τοξικότητας εμφανίζονται μόνο μετά από αρκετούς μήνες θεραπείας. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από το μεγάλο λειτουργικό απόθεμα των μιτοχονδρίων και τον μεγάλο αριθμό αντιγράφων DNA ανά μιτοχόνδριο. Οι σοβαρές εκδηλώσεις του τοξικού συνδρόμου περιλαμβάνουν μυοπάθεια, νευροπάθεια, παγκρεατίτιδα, ηπατική δυσλειτουργία και γαλακτική οξέωση.

Μια προκαταρκτική μελέτη έδειξε καλά αποτελέσματα με τη θεραπεία με φιαλουριδίνη, με σημαντικές μειώσεις στα επίπεδα του HBV DNA. Ωστόσο, η μακροπρόθεσμη μελέτη δικαιολογημένα αναστάλθηκε λόγω της ανάπτυξης σοβαρής μιτοχονδριακής τοξικότητας και θανατηφόρων αποτελεσμάτων σε εθελοντές.

Η λαμιβουδίνη αναστέλλει την αντίστροφη μεταγραφάση, η οποία είναι απαραίτητη για τη μεταγραφή του προγονιδιώματος του RNA του HBV σε DNA του HBV. Η θεραπεία σε δόσεις 100-300 mg/ημέρα για 12 εβδομάδες δίνει ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Το DNA του HBV εξαφανίζεται. Ελεγχόμενες μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στην πιθανή μιτοχονδριακή τοξικότητα. Η διακοπή του φαρμάκου μπορεί να συνοδεύεται από επιδείνωση της ηπατίτιδας.

Η λαμιβουδίνη και η φαμσικλοβίρη έχουν χρησιμοποιηθεί για την πρόληψη επαναμόλυνσης μετά από μεταμόσχευση σε ασθενείς με HBV DNA θετικούς και κίρρωση του ήπατος.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Κορτικοστεροειδή

Τα κορτικοστεροειδή ενισχύουν την αντιγραφή του ιού και μετά την απόσυρσή τους, παρατηρείται μια «ανοσοανασταλτική ανάκαμψη» με τη μορφή μείωσης της συγκέντρωσης του DNA του HBV. Μετά τα κορτικοστεροειδή, συνταγογραφείται μια πλήρης αγωγή με ιντερφερόνη. Ωστόσο, δεν συνταγογραφείται σε σοβαρά ασθενείς, καθώς η αύξηση της ανοσολογικής απόκρισης μπορεί να οδηγήσει σε ηπατοκυτταρική ανεπάρκεια. Επιπλέον, μια ελεγχόμενη μελέτη που συνέκρινε τη μονοθεραπεία με ιντερφερόνη με τη θεραπεία με πρεδνιζολόνη ακολουθούμενη από ιντερφερόνη δεν αποκάλυψε κανένα πλεονέκτημα της συνδυαστικής θεραπείας. Ωστόσο, σε ασθενείς με αρχική δραστικότητα τρανσαμινάσης ορού μικρότερη από 100 IU/L, η προσθήκη πρεδνιζολόνης στη θεραπεία βελτίωσε τα αποτελέσματά της.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Μεταλλάξεις HBV

Συγκεκριμένες μεταλλάξεις στην πρωτεΐνη πυρήνα επηρεάζουν τη λειτουργία των Τ κυττάρων σε μεταγενέστερα στάδια της χρόνιας λοίμωξης από HBV και μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ιντερφερόνη. Αυτές οι μεταλλάξεις αναπτύσσονται κατά τη διάρκεια της νόσου και επηρεάζουν την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή να αναγνωρίζει τον ξενιστή. Ορισμένες μελέτες έχουν βρει αντικρουόμενες συσχετίσεις μεταξύ μεταλλάξεων και κακής απόκρισης στην ιντερφερόνη και δεν έχουν επιβεβαιωθεί από άλλες μελέτες. Η εμφάνιση μεταλλάξεων πριν από τον πυρήνα κατά τη διάρκεια της θεραπείας συνήθως προβλέπει αποτυχία εξάλειψης του ιού, αλλά οι αλλαγές στην περιοχή του πυρήνα δεν επηρεάζουν τη συνολική έκβαση της νόσου. Οι μεταλλάξεις πριν από τον πυρήνα μπορεί να προκαλέσουν σοβαρές υποτροπές της λοίμωξης από HBV μετά από μεταμόσχευση ήπατος.

Παράγοντες που καθορίζουν την ανταπόκριση ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β στην αντιιική θεραπεία

• Ευνοϊκός
  • Γυναικείο φύλο
  • Ετεροφυλοφιλία
  • Συμμόρφωση με τη θεραπεία
  • Σύντομο ιστορικό μόλυνσης
  • Υψηλή δραστικότητα τρανσαμινασών ορού
  • Παρουσία ιστολογικών σημείων δραστηριότητας
  • Χαμηλά επίπεδα HBV DNA
• Δυσμενής
  • Φιλομοφυλία
  • HIV λοίμωξη
  • Μακροχρόνια λοίμωξη
  • Ανατολικής προέλευσης

Σε μια παρακολούθηση 3-7 ετών 23 ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με ιντερφερόνη, ανιχνεύθηκε υποτροπή σε 3, ενώ 20 παρέμειναν HBeAg-αρνητικοί και ασυμπτωματικοί και 13 έγιναν HBsAg-αρνητικοί.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Ασθενείς με αρνητικό HBeAg και HBV DNA

Αυτοί οι ασθενείς χαρακτηρίζονται από μεγαλύτερη ηλικία και πιο προχωρημένο στάδιο ηπατικής νόσου. Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για αυτήν την κατηγορία ασθενών, είναι κυρίως συμπτωματική και περιλαμβάνει ένα πλήρες φάσμα γνωστών παραγόντων. Το ουρσοδεοξυχολικό οξύ, ένα ασφαλές, μη τοξικό υδρόφιλο χολικό οξύ, μειώνει την επίδραση των τοξικών χολικών οξέων που κατακρατούνται σε ασθενείς με ηπατοκυτταρική βλάβη. Σε ημερήσια δόση 500 mg, μειώνει τη δραστηριότητα των τρανσαμινασών ορού σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ανιχνεύονται αντι-HBe, αλλά με την παρουσία DNA HBV στον ορό.

Έλεγχος ασθενών για ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα

Οι ασθενείς με HBsAg-θετικούς ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα ή κίρρωση, ειδικά οι άνδρες άνω των 45 ετών, θα πρέπει να υποβάλλονται σε τακτικό προληπτικό έλεγχο για την έγκαιρη ανίχνευση ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, όταν είναι δυνατή η εκτομή ήπατος. Η άλφα-εμβρυϊκή πρωτεΐνη ορού και ο υπερηχογραφικός έλεγχος πραγματοποιούνται ανά 6 μήνες.