Πρωτεϊνουρία

Η πρωτεϊνουρία είναι η απέκκριση πρωτεϊνών στα ούρα που υπερβαίνει τις φυσιολογικές (30-50 mg/ημέρα) τιμές, συνήθως ένδειξη νεφρικής βλάβης.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Αιτίες πρωτεϊνουρία

Σε περίπτωση έντονης λευκοκυτταρίας και ιδιαίτερα αιματουρίας, μια θετική ποιοτική αντίδραση για πρωτεΐνη στα ούρα οφείλεται στη διάσπαση των κυτταρικών στοιχείων κατά τη διάρκεια παρατεταμένης παραμονής ούρων· σε αυτή την περίπτωση, η πρωτεϊνουρία που υπερβαίνει τα 0,3 g/ημέρα θεωρείται παθολογική.

Οι δοκιμασίες πρωτεΐνης καθίζησης δίνουν ψευδώς θετικά αποτελέσματα παρουσία σκιαγραφικών μέσων που περιέχουν ιώδιο, μεγάλων ποσοτήτων αντιβιοτικών (πενικιλίνες ή κεφαλοσπορίνες) και μεταβολιτών σουλφοναμιδίων στα ούρα.

Στα πρώιμα στάδια ανάπτυξης των περισσότερων νεφροπαθειών, οι πρωτεΐνες πλάσματος χαμηλού μοριακού βάρους (αλβουμίνη, σερουλοπλασμίνη, τρανσφερίνη, κ.λπ.) διεισδύουν κυρίως στα ούρα. Ωστόσο, είναι δυνατή η ανίχνευση πρωτεϊνών υψηλού μοριακού βάρους (άλφα2-μακροσφαιρίνη, γ-σφαιρίνη), οι οποίες είναι πιο χαρακτηριστικές για σοβαρή νεφρική βλάβη με «μεγάλη» πρωτεϊνουρία.

Η επιλεκτική πρωτεϊνουρία περιλαμβάνει πρωτεΐνες με χαμηλό μοριακό βάρος που δεν υπερβαίνει τα 65.000 kDa, κυρίως αλβουμίνη. Η μη επιλεκτική πρωτεϊνουρία χαρακτηρίζεται από αύξηση της κάθαρσης πρωτεϊνών μεσαίου και υψηλού μοριακού βάρους: η _α2 -μακροσφαιρίνη, οι βήτα-λιποπρωτεΐνες και η γ-σφαιρίνη κυριαρχούν στη σύνθεση των πρωτεϊνών των ούρων. Εκτός από τις πρωτεΐνες του πλάσματος, στα ούρα προσδιορίζονται πρωτεΐνες νεφρικής προέλευσης - ουροπρωτεΐνη Tamm-Horsfall, που εκκρίνεται από το επιθήλιο των σπειροειδών σωληναρίων.

Η σπειραματική πρωτεϊνουρία προκαλείται από την αυξημένη διήθηση των πρωτεϊνών του πλάσματος μέσω των σπειραματικών τριχοειδών αγγείων. Αυτό εξαρτάται από τη δομική και λειτουργική κατάσταση του τοιχώματος των σπειραματικών τριχοειδών αγγείων, τις ιδιότητες των πρωτεϊνικών μορίων, την πίεση και την ταχύτητα ροής του αίματος, τα οποία καθορίζουν το SCF. Η σπειραματική πρωτεϊνουρία είναι ένα υποχρεωτικό σημάδι των περισσότερων νεφρικών παθήσεων.

Το τοίχωμα των σπειραματικών τριχοειδών αγγείων αποτελείται από ενδοθηλιακά κύτταρα (με στρογγυλεμένα ανοίγματα μεταξύ τους), μια τριστρωματική βασική μεμβράνη - ένα ενυδατωμένο πήκτωμα και επιθηλιακά κύτταρα (ποδοκύτταρα) με ένα πλέγμα από μισχωτές αποφύσεις. Λόγω της σύνθετης δομής του, το σπειραματικό τριχοειδές τοίχωμα μπορεί να "κοσκινίσει" μόρια πλάσματος από τα τριχοειδή αγγεία στον χώρο της σπειραματικής κάψουλας και αυτή η λειτουργία του "μοριακού κόσκινου" εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την πίεση και την ταχύτητα ροής του αίματος στα τριχοειδή αγγεία.

Υπό παθολογικές συνθήκες, το μέγεθος των «πόρων» αυξάνεται, οι εναποθέσεις ανοσοσυμπλεγμάτων προκαλούν τοπικές αλλαγές στο τριχοειδές τοίχωμα, αυξάνοντας τη διαπερατότητά του για μακρομόρια. Εκτός από το μέγεθος των σπειραματικών «πόρων», οι ηλεκτροστατικοί παράγοντες είναι επίσης σημαντικοί. Η σπειραματική βασική μεμβράνη είναι αρνητικά φορτισμένη. Οι μισχωτές αποφύσεις των ποδοκυττάρων φέρουν επίσης αρνητικό φορτίο. Υπό κανονικές συνθήκες, το αρνητικό φορτίο του σπειραματικού φίλτρου απωθεί τα ανιόντα - αρνητικά φορτισμένα μόρια (συμπεριλαμβανομένων των μορίων λευκωματίνης). Η αλλαγή στο φορτίο προάγει τη διήθηση της λευκωματίνης. Υποτίθεται ότι η σύντηξη των μισχωτών αποφύσεων είναι ένα μορφολογικό ισοδύναμο μιας αλλαγής στο φορτίο.

Η σωληναριακή πρωτεϊνουρία προκαλείται από την αδυναμία των εγγύς σωληναρίων να επαναπορροφήσουν πρωτεΐνες πλάσματος χαμηλού μοριακού βάρους που φιλτράρονται σε φυσιολογικά σπειράματα. Η πρωτεϊνουρία σπάνια υπερβαίνει τα 2 g/ημέρα, οι απεκκρινόμενες πρωτεΐνες αντιπροσωπεύονται από την αλβουμίνη, καθώς και από κλάσματα με ακόμη χαμηλότερο μοριακό βάρος (λυσοζύμη, βήτα _2- μικροσφαιρίνη, ριβονουκλεάση, ελεύθερες ελαφριές αλυσίδες ανοσοσφαιρινών), οι οποίες απουσιάζουν σε υγιή άτομα και στη σπειραματική πρωτεϊνουρία λόγω της 100% επαναπορρόφησης από το επιθήλιο των σπειροειδών σωληναρίων. Χαρακτηριστικό γνώρισμα της σωληναριακής πρωτεϊνουρίας είναι η υπεροχή της βήτα _2- μικροσφαιρίνης έναντι της αλβουμίνης, καθώς και η απουσία πρωτεϊνών υψηλού μοριακού βάρους. Η σωληναριακή πρωτεϊνουρία παρατηρείται σε περιπτώσεις βλάβης των νεφρικών σωληναρίων και του ενδιάμεσου χώρου: σωληναριακή διάμεση νεφρίτιδα, πυελονεφρίτιδα, καλιοπενικοειδής νεφρός, οξεία σωληναριακή νέκρωση, χρόνια απόρριψη νεφρικού μοσχεύματος. Η σωληναριακή πρωτεϊνουρία είναι επίσης χαρακτηριστική πολλών συγγενών και επίκτητων σωληναριοπαθειών, ιδιαίτερα του συνδρόμου Fanconi.

Η πρωτεϊνουρία «υπερχείλισης» αναπτύσσεται με την αύξηση της συγκέντρωσης πρωτεϊνών χαμηλού μοριακού βάρους (ελαφριές αλυσίδες ανοσοσφαιρίνης, αιμοσφαιρίνη, μυοσφαιρίνη) στο πλάσμα του αίματος. Σε αυτή την περίπτωση, αυτές οι πρωτεΐνες φιλτράρονται από αμετάβλητα σπειράματα σε ποσότητες που υπερβαίνουν την ικανότητα των σωληναρίων να επαναπορροφηθούν. Αυτός είναι ο μηχανισμός της πρωτεϊνουρίας στο πολλαπλό μυέλωμα (πρωτεϊνουρία Bence-Jones) και σε άλλες δυσκρασίες πλασματοκυττάρων, καθώς και στη μυοσφαιρινουρία.

Διακρίνεται η λεγόμενη λειτουργική πρωτεϊνουρία. Οι μηχανισμοί ανάπτυξης και η κλινική σημασία των περισσότερων παραλλαγών της είναι άγνωστοι.

• Η ορθοστατική πρωτεϊνουρία εμφανίζεται κατά την παρατεταμένη ορθοστασία ή βάδιση («πρωτεϊνουρία εν κινήσει») και εξαφανίζεται γρήγορα σε οριζόντια θέση. Η ποσότητα της πρωτεΐνης που απεκκρίνεται στα ούρα δεν υπερβαίνει το 1 g/ημέρα. Η ορθοστατική πρωτεϊνουρία είναι σπειραματική και μη επιλεκτική και, σύμφωνα με μακροπρόθεσμες προοπτικές μελέτες, είναι πάντα καλοήθης. Όταν απομονώνεται, δεν υπάρχουν άλλα σημάδια νεφρικής βλάβης (αλλαγές στο ίζημα των ούρων, αυξημένη αρτηριακή πίεση). Παρατηρείται συχνότερα στην εφηβεία (13-20 ετών) και εξαφανίζεται στους μισούς ανθρώπους 5-10 χρόνια μετά την έναρξή της. Χαρακτηριστικά, δεν υπάρχει πρωτεΐνη στις εξετάσεις ούρων που λαμβάνονται αμέσως μετά την οριζόντια θέση του ασθενούς (συμπεριλαμβανομένου του πρωινού πριν σηκωθεί από το κρεβάτι).
• Η πρωτεϊνουρία τάσης, που διαπιστώνεται μετά από έντονη σωματική άσκηση σε τουλάχιστον 20% υγιών ατόμων, συμπεριλαμβανομένων των αθλητών, είναι προφανώς επίσης καλοήθης. Σύμφωνα με τον μηχανισμό εμφάνισής της, θεωρείται σωληναριακή, που προκαλείται από ανακατανομή της ενδονεφρικής ροής αίματος και σχετική ισχαιμία των εγγύς σωληναρίων.
• Σε περίπτωση πυρετού με θερμοκρασία σώματος 39-41 °C, ειδικά σε παιδιά και ηλικιωμένους και γεροντικά άτομα, ανιχνεύεται η λεγόμενη εμπύρετη πρωτεϊνουρία. Είναι σπειραματική, οι μηχανισμοί ανάπτυξής της είναι άγνωστοι. Η εμφάνιση πρωτεϊνουρίας σε ασθενή με πυρετό υποδηλώνει μερικές φορές την προσθήκη νεφρικής βλάβης. Αυτό αποδεικνύεται από ταυτόχρονες αλλαγές στο ίζημα των ούρων (λευκοκυτταρία, αιματουρία), μεγάλες, ιδιαίτερα νεφρωτικές τιμές απέκκρισης πρωτεΐνης στα ούρα, καθώς και αρτηριακή υπέρταση.

Η πρωτεϊνουρία που υπερβαίνει τα 3 g/ημέρα είναι ένα βασικό σημάδι νεφρωσικού συνδρόμου.

Πρωτεϊνουρία και εξέλιξη χρόνιας νεφροπάθειας

Η σημασία της πρωτεϊνουρίας ως δείκτη της εξέλιξης της νεφρικής βλάβης καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από τους μηχανισμούς τοξικής δράσης μεμονωμένων συστατικών του πρωτεϊνικού υπερδιηθήματος στα επιθηλιακά κύτταρα των εγγύς σωληναρίων και άλλων δομών του νεφρικού σωληναριοδιάμεσου χώρου.

Συστατικά υπερδιηθήματος πρωτεΐνης που έχουν νεφροτοξικές επιδράσεις

Πρωτεΐνη	Μηχανισμός δράσης
Λεύκωμα	Αυξημένη έκφραση προφλεγμονωδών χημειοκινών (χημειοελκυστική πρωτεΐνη μονοκυττάρων τύπου 1, RANTES*) Τοξική επίδραση στα επιθηλιακά κύτταρα των εγγύς σωληναρίων (υπερφόρτωση και ρήξη λυσοσωμάτων με απελευθέρωση κυτταροτοξικών ενζύμων) Επαγωγή σύνθεσης μορίων αγγειοσυστολής, επιδεινώνοντας την υποξία των σωληναριοδιάμεσων δομών Ενεργοποίηση της απόπτωσης των εγγύς σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων
Τρανσφερίνη	Επαγωγή σύνθεσης συστατικών συμπληρώματος από επιθηλιακά κύτταρα εγγύς σωληναρίων Αυξημένη έκφραση προφλεγμονωδών χημειοκινών Σχηματισμός δραστικών ριζών οξυγόνου
Στοιχεία συμπληρώματος	Σχηματισμός κυτταροτοξικού MAC** (C5b-C9)

• * RANTES (Ρυθμίζεται κατά την ενεργοποίηση, εκφράζεται και εκκρίνεται από φυσιολογικά Τ-λεμφοκύτταρα) - ενεργοποιημένη ουσία που εκφράζεται και εκκρίνεται από φυσιολογικά Τ-λεμφοκύτταρα.
• **MAC - σύμπλοκο προσβολής μεμβράνης.

Πολλά μεσαγγειοκύτταρα και αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα υφίστανται παρόμοιες αλλαγές, που υποδηλώνουν την απόκτηση των κύριων ιδιοτήτων ενός μακροφάγου. Τα μονοκύτταρα από το αίμα μεταναστεύουν ενεργά στο νεφρικό σωληναριακό διάμεσο χώρο, μετασχηματιζόμενα επίσης σε μακροφάγα. Οι πρωτεΐνες του πλάσματος προκαλούν διεργασίες σωληναριακής φλεγμονής και ίνωσης, που ονομάζονται πρωτεϊνουρική αναδιαμόρφωση του σωληναριακού διάμεσου χώρου.

Η σοβαρότητα της πρωτεϊνουρικής αναδιαμόρφωσης του μεσοσωληναριακού τοιχώματος είναι ένας από τους κύριους παράγοντες που καθορίζουν τον ρυθμό εξέλιξης της νεφρικής ανεπάρκειας στη χρόνια νεφροπάθεια. Η εξάρτηση της αύξησης της συγκέντρωσης κρεατινίνης ορού από το μέγεθος της πρωτεϊνουρίας και τη συχνότητα εμφάνισης μεσοσωληναριακής ίνωσης έχει επανειλημμένα αποδειχθεί για διάφορες μορφές χρόνιας σπειραματονεφρίτιδας και νεφρικής αμυλοείδωσης.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Συμπτώματα πρωτεϊνουρία

Η πρωτεϊνουρία είναι συνήθως σημάδι νεφρικής νόσου. Η υψηλή («μεγάλη») πρωτεϊνουρία θεωρείται επίσης δείκτης της σοβαρότητας και της δραστηριότητας της νεφρικής βλάβης.

Έντυπα

Με βάση την περιεκτικότητα ορισμένων πρωτεϊνών στο πλάσμα και τα ούρα, οι ακόλουθοι τύποι πρωτεϊνουρίας διακρίνονται συμβατικά:

• εκλεκτικός;
• μη επιλεκτικός.

Με βάση τον εντοπισμό:

• σπειραματική;
• καναλιοειδής.

Με αιτιολογία:

• πρωτεϊνουρία «υπερχείλισης»
• λειτουργική πρωτεϊνουρία:
  • ορθοστατική;
  • ιδιοπαθής;
  • πρωτεϊνουρία τάσης;
  • εμπύρετη πρωτεϊνουρία.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Διαγνωστικά πρωτεϊνουρία

Εργαστηριακή διάγνωση πρωτεϊνουρίας

Κατά τον ποσοτικό προσδιορισμό του ρυθμού απέκκρισης πρωτεΐνης στα ούρα σε ένα εύρος τιμών που δεν υπερβαίνει το 1 g/ημέρα, η μέθοδος πυρογαλλόλης παρουσιάζει πλεονεκτήματα ευαισθησίας σε σχέση με την πιο κοινή σουλφοσαλικυλική μέθοδο.

Οι τύποι πρωτεϊνουρίας διαφοροποιούνται με τον προσδιορισμό των μεμονωμένων κλασμάτων πρωτεΐνης στα ούρα χρησιμοποιώντας βιοχημικές και ανοσοϊστοχημικές μεθόδους.

Η ορθοστατική πρωτεϊνουρία επιβεβαιώνεται από τα αποτελέσματα μιας ειδικής εξέτασης: τα ούρα συλλέγονται το πρωί πριν σηκωθούμε από το κρεβάτι και στη συνέχεια μετά από όρθια θέση (κατά προτίμηση μετά από περπάτημα με υπερλόρδωση) για 1-2 ώρες. Η αύξηση της απέκκρισης πρωτεϊνών με τα ούρα μόνο στο δεύτερο μέρος επιβεβαιώνει την ορθοστατική πρωτεϊνουρία.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Διαφορική διάγνωση

Η απέκκριση πρωτεϊνών στα ούρα φτάνει σε σημαντικές τιμές (πάνω από 3 g/ημέρα) σε χρόνια και, λιγότερο συχνά, οξεία σπειραματονεφρίτιδα, σπειραματονεφρίτιδα σε συστηματικές ασθένειες (συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, πορφύρα Henoch-Schonlein), νεφρική βλάβη σε υποξεία λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα και παραπρωτεϊναιμία (πολλαπλό μυέλωμα, μικτή κρυοσφαιριναιμία), θρόμβωση νεφρικής φλέβας, καθώς και σε διαβητική νεφροπάθεια.

Μέτρια, συμπεριλαμβανομένης της «ίχνους» (λιγότερο από 1 g/ημέρα) πρωτεϊνουρίας, παρατηρείται όχι μόνο σε ασθενείς με χρόνια σπειραματονεφρίτιδα, νόσο του Bright ή στο πλαίσιο συστηματικών νοσημάτων, αλλά και σε αγγειακές νεφροπάθειες, συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής βλάβης στην ιδιοπαθή αρτηριακή υπέρταση, της οζώδους πολυαρτηρίτιδας και της αθηροσκληρωτικής στένωσης των νεφρικών αρτηριών (ισχαιμική νεφρική νόσος).

Σημαντικές είναι οι αλλαγές στο ίζημα των ούρων και στη νεφρική λειτουργία που συνοδεύουν την πρωτεϊνουρία. Στις περισσότερες χρόνιες νεφροπάθειες, η πρωτεϊνουρία συνήθως συνδυάζεται με ερυθροκυτταρία. Η μεμονωμένη πρωτεϊνουρία, συχνά νεφρωσική, είναι χαρακτηριστική της θρόμβωσης των νεφρικών φλεβών και, ιδιαίτερα, της νεφρικής αμυλοείδωσης. Η διατήρηση σημαντικής απέκκρισης πρωτεϊνών στα ούρα με επίμονη ή ταχέως αυξανόμενη επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας είναι χαρακτηριστική της νεφρικής αμυλοείδωσης, καθώς και της διαβητικής νεφροπάθειας.

Η παρουσία μικρολευκωματινουρίας σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 και 2 με ιδιοπαθή αρτηριακή υπέρταση υποδεικνύει αξιόπιστα την ανάπτυξη νεφρικής βλάβης.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Θεραπεία πρωτεϊνουρία

Η θεραπεία της πρωτεϊνουρίας βασίζεται στη σοβαρότητα της νεφροπροστατευτικής δράσης των περισσότερων φαρμάκων (αναστολείς ΜΕΑ, ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, στατίνες, ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου), η οποία οφείλεται στην αντιπρωτεϊνουρική τους δράση.

Η επίδραση στην πρωτεϊνουρική αναδιαμόρφωση του σωληναριακού μεσοδιαστήματος είναι ένας από τους πιο αποτελεσματικούς τρόπους για την επιβράδυνση της εξέλιξης της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας («νεφροπροστατευτική στρατηγική»).

Πρόβλεψη

Η δυναμική της απέκκρισης πρωτεΐνης με τα ούρα είναι σημαντική κατά τη συνταγογράφηση παθογενετικής θεραπείας. Μια σχετικά ταχεία μείωση της πρωτεϊνουρίας θεωρείται ευνοϊκό προγνωστικό σημάδι.

Η έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία της πρωτεϊνουρίας στις περισσότερες περιπτώσεις μας επιτρέπει να αποτρέψουμε ή τουλάχιστον να μειώσουμε τον ρυθμό εξέλιξης των περισσότερων χρόνιων νεφροπαθειών.

Η μικρολευκωματινουρία θεωρείται δείκτης γενικευμένης ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, η οποία υποδηλώνει σημαντική επιδείνωση όχι μόνο της νεφρικής πρόγνωσης, αλλά και αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένων ατόμων που δεν πάσχουν από διαταραχές του μεταβολισμού των υδατανθράκων (βλ. « Κλινική εξέταση ούρων »).

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]