Σύνδρομο Fanconi

Το σύνδρομο Fanconi (de Toni-Debré-Fanconi) θεωρείται μια «μείζων» σωληναριακή δυσλειτουργία, που χαρακτηρίζεται από μειωμένη επαναρρόφηση των περισσότερων ουσιών και ιόντων (αμινοξιουρία, γλυκοζουρία, υπερφωσφατουρία, αυξημένη απέκκριση διττανθρακικών) και συστηματικές μεταβολικές αλλαγές.

Το σύνδρομο Fanconi περιλαμβάνει πολλαπλά ελαττώματα στην επαναρρόφηση στα εγγύς νεφρικά σωληνάρια, που οδηγούν σε γλυκοζουρία, φωσφατουρία, γενικευμένη αμινοξυουρία και μειωμένες συγκεντρώσεις διττανθρακικών. Τα συμπτώματα στα παιδιά περιλαμβάνουν υποσιτισμό, αδυναμία ανάπτυξης και ραχίτιδα. Τα συμπτώματα στους ενήλικες περιλαμβάνουν οστεομαλάκυνση και μυϊκή αδυναμία. Η διάγνωση βασίζεται στην παρουσία γλυκοζουρίας, φωσφατουρίας και αμινοξυουρίας. Η θεραπεία περιλαμβάνει την αναπλήρωση της ανεπάρκειας διττανθρακικών και τη θεραπεία της νεφρικής ανεπάρκειας.

[ 1 ]

Επιδημιολογία

Το σύνδρομο Fanconi εμφανίζεται σε διάφορες περιοχές του κόσμου. Η συχνότητα εμφάνισης της νόσου είναι, σύμφωνα με τα τρέχοντα δεδομένα, 1 στα 350.000 νεογνά. Προφανώς, δεν λαμβάνεται υπόψη μόνο το σύνδρομο Fanconi, αλλά και το σύνδρομο Fanconi που αναπτύχθηκε κατά τη νεογνική περίοδο.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Αιτίες Σύνδρομο Fanconi

Το σύνδρομο Fanconi είναι συγγενές ή αναπτύσσεται ως μέρος επίκτητων ασθενειών.

Η φύση του γενετικού ελαττώματος και το πρωτογενές βιοχημικό προϊόν παραμένουν ελάχιστα κατανοητά. Υποτίθεται ότι η βάση είναι είτε μια ανωμαλία των πρωτεϊνών μεταφοράς των νεφρικών σωληναρίων είτε μια γονιδιακή μετάλλαξη που εξασφαλίζει την κατωτερότητα των ενζύμων που καθορίζουν την επαναρρόφηση γλυκόζης, αμινοξέων και φωσφόρου. Υπάρχουν ενδείξεις πρωτοπαθών μιτοχονδριακών διαταραχών στο σύνδρομο Fanconi. Το γενετικό ελάττωμα καθορίζει τη σοβαρότητα της νόσου. Γίνεται διάκριση μεταξύ πλήρους και ατελούς συνδρόμου Fanconi, δηλαδή μπορεί να υπάρχουν και τα 3 κύρια βιοχημικά ελαττώματα ή μόνο 2 από αυτά.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Παράγοντες κινδύνου

Το σύνδρομο Fanconi (νόσος de Toni-Debre-Fanconi) θεωρείται συχνότερα ως σύνδρομο που σχετίζεται με κυστίνωση, γαλακτοζαιμία, γλυκογονώσεις, τυροσιναιμία, δυσανεξία στη φρουκτόζη, νόσο Wilson-Konovalov, μεταχρωματική λευκοδυστροφία, ανεπάρκεια πυροσταφυλικής καρβοξυλάσης, ανεπάρκεια μιτοχονδριακής φωσφοενολπυροσταφυλικής καρβοξυκινάσης, έκθεση σε τοξικές ουσίες (ιφωσφαμίδη, αμινογλυκοσίδες, ληγμένες τετρακυκλίνες, βαρέα μέταλλα) ή αναπτύσσεται σε σχέση με επίκτητες ασθένειες όπως αμυλοείδωση, ανεπάρκεια βιταμίνης D κ.λπ. Ωστόσο, σύμφωνα με ορισμένους συγγραφείς, το σύνδρομο Fanconi μπορεί να είναι μια ανεξάρτητη ασθένεια, που σχετίζεται με τις πιο σοβαρές ασθένειες που μοιάζουν με ραχίτιδα.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Παθογένεση

Στη ρωσική βιβλιογραφία, ο όρος «σύνδρομο Fanconi» ή «σύνδρομο Debre-de-Tony-Fanconi» χρησιμοποιείται συχνότερα. Οι ακόλουθοι όροι είναι επίσης συνηθισμένοι: «διαβήτης φωσφορικής γλυκοαμίνης», «διαβήτης γλυκοζαμίνης», «νεφρικός νανισμός με ανθεκτική στη βιταμίνη D ραχίτιδα», «ιδιοπαθές νεφρικό σύνδρομο Fanconi», «κληρονομικό σύνδρομο Fanconi». Στην ξένη βιβλιογραφία, οι πιο συνηθισμένοι όροι είναι: «Νεφρικό σύνδρομο Fanconi», «σύνδρομο Fanconi», «πρωτοπαθές σύνδρομο de-Tbni-Debre-Fanconi», «Κληρονομικό σύνδρομο Fanconi» κ.λπ.

Κλινικά και πειραματικά δεδομένα επιβεβαιώνουν τη διαταραχή της διαμεμβρανικής μεταφοράς στους εγγύς σπειροειδείς σωληνίσκους του νεφρώνα. Δεν είναι ακόμη σαφές εάν η νόσος υποκρύπτεται σε δομικό ή βιοχημικό ελάττωμα. Οι αλλαγές που μοιάζουν με ραχίτιδα αναπτύσσονται είτε λόγω της συνδυασμένης επίδρασης της οξέωσης και της υποφωσφαταιμίας, είτε μόνο της υποφωσφαταιμίας. Σύμφωνα με ορισμένους ερευνητές, η παθολογία βασίζεται σε μείωση των ενδοκυτταρικών αποθεμάτων ATP.

Το κληρονομικό σύνδρομο Fanconi συνήθως σχετίζεται με άλλες συγγενείς ασθένειες, ιδιαίτερα με κυστίνωση. Το σύνδρομο Fanconi μπορεί επίσης να σχετίζεται με τη νόσο Wilson, την κληρονομική δυσανεξία στη φρουκτόζη, τη γαλακτοζαιμία, τις ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου, το σύνδρομο Lowe και την τυροσιναιμία. Το πρότυπο κληρονομικότητας ποικίλλει ανάλογα με τη σχετιζόμενη ασθένεια.

Το επίκτητο σύνδρομο Fanconi μπορεί να προκληθεί από μια ποικιλία φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων αντικαρκινικών χημειοθεραπευτικών φαρμάκων (π.χ. ιφωσφαμίδη, στρεπτοζοκίνη), αντιρετροϊκών (π.χ. διδανοσίνη, σιδοφοβίρη) και ληγμένων τετρακυκλινών. Όλα αυτά τα φάρμακα είναι νεφροτοξικά. Το σύνδρομο Fanconi μπορεί επίσης να αναπτυχθεί με μεταμόσχευση νεφρού, πολλαπλό μυέλωμα, αμυλοείδωση, δηλητηρίαση από βαρέα μέταλλα και άλλες χημικές ουσίες ή ανεπάρκεια βιταμίνης D.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Συμπτώματα Σύνδρομο Fanconi

Τα συμπτώματα του συνδρόμου Fanconi ποικίλλουν. Στα παιδιά, τα συμπτώματα συχνά μοιάζουν με φωσφορικό διαβήτη. Στους ενήλικες παρατηρούνται πολυουρία, υποσθενουρία, μυϊκή αδυναμία και οστικός πόνος. Είναι πιθανή η αρτηριακή υπέρταση και, εάν δεν αντιμετωπιστεί, μπορεί να αναπτυχθεί χρόνια νεφρική ανεπάρκεια.

Κατά κανόνα, τα πρώτα συμπτώματα της νόσου εκδηλώνονται κατά το πρώτο έτος της ζωής ενός παιδιού. Ωστόσο, στα 10 παιδιά με νόσο Toni-Debre-Fanconi που παρατηρήσαμε, τα πρώτα συμπτώματα εμφανίστηκαν μετά από ενάμιση χρόνο ζωής. Αρχικά, η πολυουρία και η πολυδιψία, ο υποπυρετικός πυρετός, ο έμετος και η επίμονη δυσκοιλιότητα προσελκύουν την προσοχή. Το παιδί αρχίζει να υστερεί στη σωματική ανάπτυξη, εμφανίζονται οστικές παραμορφώσεις, κυρίως στα κάτω άκρα τύπου βαλγού ή ραιβού. Αναπτύσσεται μυϊκή υποτονία και σε ηλικία 5-6 ετών, τα παιδιά δεν μπορούν να περπατήσουν ανεξάρτητα. Με την εξέλιξη των σωληναριακών διαταραχών κατά τα 10-12 έτη ζωής, μπορεί να αναπτυχθεί χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Εκτός από τα παραπάνω συμπτώματα, ανιχνεύονται και παθολογικές αλλαγές σε άλλα όργανα. Μεταξύ των 10 παιδιών που αναφέρθηκαν παραπάνω και βρίσκονταν υπό την παρατήρησή μας, 7 είχαν οφθαλμολογικές ανωμαλίες, 6 είχαν παθολογία του ΚΝΣ, 5 είχαν καρδιαγγειακή παθολογία και ανατομικές ανωμαλίες του ουροποιητικού συστήματος, 4 είχαν παθολογία του ΩΡΛ και του γαστρεντερικού συστήματος και σε μεμονωμένες περιπτώσεις, ενδοκρινικές διαταραχές και καταστάσεις ανοσοανεπάρκειας.

Έντυπα

Ιδιοπαθητική (πρωτοπαθής):

• κληρονομική (αυτοσωμική κυρίαρχη, αυτοσωμική υπολειπόμενη, φυλοσύνδετη).
• σποραδικός;
• Σύνδρομο Dent.

Δευτερεύων:

• Σε περίπτωση συγγενών διαταραχών του μεταβολισμού ή της μεταφοράς:
  • κυστίνωση;
  • τυροσιναιμία τύπου Ι;
  • γλυκογονίωση, τύπου XI;
  • γαλακτοζαιμία;
  • συγγενής δυσανεξία στη φρουκτόζη;
  • Νόσος Wilson-Konovalov.
• Για επίκτητες ασθένειες:
  • παραπρωτεϊναιμία (πολλαπλό μυέλωμα, νόσος ελαφριάς αλυσίδας)
  • σωληναριοδιάμεση νεφροπάθεια;
  • νεφρωσικό σύνδρομο;
  • νεφροπάθεια από μεταμόσχευση νεφρού;
  • κακοήθεις όγκοι (παρανεοπλασματικό σύνδρομο).
• Σε περίπτωση δηλητηρίασης:
  • βαρέα μέταλλα (υδράργυρος, μόλυβδος, κάδμιο, ουράνιο)·
  • οργανικές ουσίες (τολουόλιο, μηλεϊνικό οξύ, λυσόλη)·
  • φαρμακευτικά προϊόντα (παρασκευάσματα πλατίνας, ληγμένη τετρακυκλίνη, γενταμικίνη).
• Σοβαρά εγκαύματα.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Διαγνωστικά Σύνδρομο Fanconi

Για την επιβεβαίωση της διάγνωσης, είναι απαραίτητες ακτινογραφικές μελέτες των οστών και εκτεταμένες εργαστηριακές εξετάσεις αίματος και ούρων.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Εργαστηριακή διάγνωση του συνδρόμου Fanconi

Στη βιοχημική εξέταση αίματος, τα χαρακτηριστικά σημεία θεωρούνται η μείωση της περιεκτικότητας σε ασβέστιο (<2,1 mmol / l), ο φώσφορος (<0,9 mmol / l), η αύξηση της δραστικότητας της αλκαλικής φωσφατάσης, η μεταβολική οξέωση (BE = 10-12 mmol / l). Ανιχνεύονται γλυκοζουρία, φωσφατουρία, γενικευμένη υπεραμινοξουρία (έως 2-2,5 g / 24 h). Σε αυτή την περίπτωση, παρατηρείται απώλεια γλυκίνης, αλανίνης, προλίνης, γλουταμινικού οξέος, δηλαδή παραβίαση όλων των συστημάτων μεταφοράς μεμβράνης στα σωληνάρια. Η σωληναριακή πρωτεϊνουρία είναι χαρακτηριστική - η παρουσία ελαφρών αλυσίδων ανοσοσφαιρινών, λυσοζύμης, βήτα _2- μικροσφαιρινών στα ούρα. Παρατηρείται μείωση της συγκέντρωσης νατρίου και καλίου στο αίμα, αύξηση της κάθαρσης ουρικού οξέος με μείωση της περιεκτικότητάς του στο αίμα. Η υπερβολική απώλεια διττανθρακικών στα ούρα οδηγεί σε έντονη εικόνα μεταβολικής οξέωσης. Αποκαλύφθηκε βιοενεργειακή διαταραχή με τη μορφή μειωμένης δραστηριότητας ενζύμων του ενεργειακού μεταβολισμού: α-γλυκεροφωσφορική αφυδρογονάση, γλουταμινική αφυδρογονάση, ηλεκτρική αφυδρογονάση. Ταυτόχρονα, σχεδόν όλοι οι ασθενείς εμφάνισαν διαταραχή υπεροξείδωσης με τη μορφή αυξημένων επιπέδων γαλακτικού και πυροσταφυλικού οξέος στο αίμα.

Εργαστηριακές δοκιμές

• Γενικευμένη αμινοξυδουρία.
• Εγγύς νεφρική σωληναριακή οξέωση με δικαρβονουρία.
• Φωσφατουρία, υποφωσφαταιμία, φωσφορικός διαβήτης.
• Υποσθενουρία, πολυουρία.
• Σωληναριακή πρωτεϊνουρία (βήτα _2- μικροσφαιρίνη, ελαφριές αλυσίδες ανοσοσφαιρίνης, πρωτεΐνες χαμηλού μοριακού βάρους).
• Υποκαλιαιμία.
• Υποασβεστιαιμία.
• Υπονατριαιμία.
• Υπερουρικοζουρία.

[ 29 ], [ 30 ]

Ενόργανη διάγνωση του συνδρόμου Fanconi

Οι ακτινογραφίες των σκελετικών οστών χρησιμοποιούνται ευρέως ως υποχρεωτικές οργανικές μελέτες στη διάγνωση του συνδρόμου Fanconi για την ανίχνευση παραμορφώσεων των άκρων και διαταραχών της δομής του οστικού ιστού - οστεοπόρωση (συνήθως συστηματική) και καθυστέρηση στους ρυθμούς ανάπτυξης του οστικού ιστού από την ημερολογιακή ηλικία του παιδιού. Ο οστικός ιστός χαρακτηρίζεται από χονδροειδή ινώδη δομή, συχνά ανιχνεύεται επιφυσιόλυση. Στα άπω μέρη του μηριαίου οστού και στα εγγύς μέρη της κνήμης, ανιχνεύεται κυτταρική δομή οστικού ιστού και σχηματισμοί που μοιάζουν με άκρα. Η οστεοπόρωση ανιχνεύεται στα τελευταία στάδια της νόσου, είναι πιθανά κατάγματα σωληνοειδών οστών. Η πυκνομετρία ακτίνων Χ χρησιμοποιείται για τον προσδιορισμό της σοβαρότητας της οστεοπόρωσης.

Οι μελέτες ραδιοϊσοτόπων αποκαλύπτουν συσσώρευση ραδιοϊσοτόπου στις οστικές ζώνες έντονης ανάπτυξης του ασθενούς.

Η μορφολογική εξέταση των βιοψιών του οστικού ιστού αποκαλύπτει ότι η δομή των οστικών δοκών διαταράσσεται, αποκαλύπτοντας κενά και ασθενή οστική μεταλλοποίηση.

Η νεφροβιοψία αποκαλύπτει μια ιδιόμορφη εικόνα των εγγύς σωληναρίων (μοιάζουν με "λαιμό κύκνου" σε σχήμα), επιθηλιακή ατροφία και διάμεση ίνωση. Τα σπειράματα εμπλέκονται στη διαδικασία στα πολύ τελικά στάδια της νόσου. Η ηλεκτρονική μικροσκοπική εξέταση αποκαλύπτει μεγάλο αριθμό μιτοχονδρίων στο επιθήλιο.

[ 31 ], [ 32 ]

Παραδείγματα διατύπωσης διάγνωσης

Σύνδρομο Fanconi. OMIM-134 600. Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, τελικού σταδίου. Δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός. Συστηματική οστεοπόρωση. Ραιβώδης παραμόρφωση των άκρων.

Γλυκογένεση τύπου Ι. Σύνδρομο Fanconi. Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια σταδίου Ι.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Διαφορική διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση πραγματοποιείται με όλες τις ασθένειες στις οποίες αναπτύσσεται το σύνδρομο Fanconi. Αυτές περιλαμβάνουν τις ακόλουθες κληρονομικές ασθένειες:

• γαλακτοζαιμία;
• γλυκογονίωση τύπου Ι;
• τυροσιναιμία;
• κυστίνωση;
• ατελής οστεογένεση;
• Νόσος Konovalov-Wilson;
• θαλασσαιμία;
• συγγενές νεφρωσικό σύνδρομο;
• νεφρική σωληναριακή οξέωση.

Εκτός από τις κληρονομικές ασθένειες, η διαφορική διάγνωση πραγματοποιείται με επίκτητες παθολογικές καταστάσεις:

• δηλητηρίαση με βαρέα μέταλλα, χημικές ουσίες και φάρμακα, ειδικά εκείνα με ημερομηνία λήξης που έχει λήξει·
• δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός;
• σοβαρά εγκαύματα;
• πολλαπλό μυέλωμα;
• σακχαρώδης διαβήτης.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Θεραπεία Σύνδρομο Fanconi

Η θεραπεία του συνδρόμου Fanconi στοχεύει στη διόρθωση της υποκαλιαιμίας, της εγγύς νεφρικής σωληναριακής οξέωσης και άλλων ηλεκτρολυτικών διαταραχών. Η θεραπεία του φωσφορικού διαβήτη πραγματοποιείται σύμφωνα με τους γενικούς κανόνες. Οι ασθενείς με σύνδρομο Fanconi θα πρέπει να συμβουλεύονται να πίνουν άφθονα υγρά.

Στο δευτεροπαθές σύνδρομο Fanconi, τα συμπτώματά του μειώνονται ή εξαφανίζονται εντελώς με την επιτυχή θεραπεία της υποκείμενης νόσου.

Στόχοι θεραπείας

Η μη φαρμακευτική και η φαρμακευτική θεραπεία των ασθενών με νόσο Fanconi είναι πολύ παρόμοιες στην ουσία, καθώς περιλαμβάνουν διόρθωση των ηλεκτρολυτικών διαταραχών (εξάλειψη της ανεπάρκειας καλίου και διττανθρακικών), μεταβολές στην οξεοβασική ισορροπία. Η συμπτωματική θεραπεία είναι επίσης απαραίτητη.

Διαιτοθεραπεία

Δεδομένου ότι είναι απαραίτητο να περιοριστεί η απέκκριση των αμινοξέων που περιέχουν θείο, οι τροφές με πατάτα και λάχανο είναι κατάλληλες ως διαιτητικά μέσα. Συνιστάται η θεραπεία με δραστικά σκευάσματα βιταμίνης D με μια δίαιτα που περιορίζει το αλάτι, συμπεριλαμβανομένων προϊόντων που έχουν αλκαλοποιητική δράση: γάλα, χυμούς φρούτων. Είναι απαραίτητο να χρησιμοποιούνται ευρέως σκευάσματα που περιέχουν κάλιο, θα πρέπει να τρώτε δαμάσκηνα, αποξηραμένα βερίκοκα, σταφίδες. Με έντονη ανεπάρκεια καλίου, συνιστάται η προσθήκη πανανγκίνης ή ασπαρκάμης. Εάν η οξέωση είναι έντονη, τότε μια δίαιτα δεν είναι αρκετή, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μείγματα διττανθρακικού νατρίου, κιτρικού.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Φαρμακευτική θεραπεία του συνδρόμου Fanconi

Τα δραστικά σκευάσματα βιταμίνης D χρησιμοποιούνται ευρέως για την εξάλειψη των διαταραχών του μεταβολισμού του φωσφόρου-ασβεστίου: l,25(OH)D3 _ή l(OH)D3 _. Οι αρχικές δόσεις βιταμίνης D3 _είναι 10.000-15.000 IU την ημέρα, στη συνέχεια η δόση αυξάνεται σταδιακά μέχρι το μέγιστο - 100.000 IU την ημέρα. Η δόση της βιταμίνης D3 αυξάνεται _υπό τον έλεγχο των επιπέδων ασβεστίου και φωσφόρου στο αίμα και διακόπτεται όταν αυτοί οι δείκτες ομαλοποιηθούν. Η συνταγογράφηση σκευασμάτων ασβεστίου και φυτίνης είναι υποχρεωτική. Η θεραπεία πραγματοποιείται σε επαναλαμβανόμενες αγωγές για την πρόληψη υποτροπών. Με την ομαλοποίηση του μεταβολισμού του φωσφόρου-ασβεστίου και την εξαφάνιση των σημείων οξέωσης, ενδείκνυνται μασάζ και λουτρά με αλάτι και πεύκο.

[ 50 ]

Χειρουργική θεραπεία του συνδρόμου Fanconi

Σε περίπτωση σοβαρών οστικών παραμορφώσεων, ενδείκνυται χειρουργική διόρθωση, η οποία πραγματοποιείται με σταθερή κλινική και εργαστηριακή ύφεση που διαρκεί τουλάχιστον 1,5 έτος.

[ 51 ], [ 52 ]

Ενδείξεις για διαβούλευση με άλλους ειδικούς

Σε περίπτωση έντονων αλλαγών στα νεφρά: υψηλή πρωτεϊνουρία, υπέρταση, ανατομικές ανωμαλίες - ενδείκνυται η συμβουλή νεφρολόγου και ουρολόγου. Σε περίπτωση υπερπαραθυρεοειδισμού, η συμβουλή ενδοκρινολόγου είναι υποχρεωτική. Σε περιπτώσεις οφθαλμολογικών διαταραχών - οφθαλμίατρου.

[ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ]

Ενδείξεις για νοσηλεία

Ενδείξεις νοσηλείας: σοβαρές μεταβολικές διαταραχές και σκελετική παραμόρφωση.

[ 57 ], [ 58 ]

Πρόληψη

Πρόληψη της πρωτοπαθούς κληρονομικής σωληναριοπάθειας - σύνδρομο Fanconi - έγκαιρη ιατρική και γενετική συμβουλευτική παρουσία μιας τέτοιας νόσου στην οικογένεια. Ο γενετικός κίνδυνος για τα αδέλφια είναι 25%.

[ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Πρόβλεψη

Η πρόγνωση της νόσου συνήθως σχετίζεται με σοβαρές αλλαγές στο νεφρικό παρέγχυμα: πυελονεφρίτιδα, σωληναριοδιάμεση νεφρίτιδα, χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Η ανάπτυξη χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας απαιτεί θεραπεία υποκατάστασης.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]