Κληρονομικός διαβήτης φωσφορικών αλάτων (ανθεκτικός στη βιταμίνη D, υποφωσφαταιμικός, ραχίτιδα)

Ο κληρονομικός φωσφορικός διαβήτης είναι μια ετερογενής ομάδα κληρονομικών διαταραχών που αφορούν τον μεταβολισμό του φωσφόρου και της βιταμίνης D. Η υποφωσφαταιμική ραχίτιδα είναι μια διαταραχή που χαρακτηρίζεται από υποφωσφαταιμία, δυσαπορρόφηση ασβεστίου και ανθεκτική στη βιταμίνη D ραχίτιδα ή οστεομαλάκυνση. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οστικό πόνο, κατάγματα και αναπτυξιακή ανεπάρκεια. Η διάγνωση γίνεται με μέτρηση του φωσφόρου ορού, της αλκαλικής φωσφατάσης και της 1,25-διυδροξυβιταμίνης D3. Η θεραπεία περιλαμβάνει χορήγηση φωσφόρου από το στόμα και καλσιτριόλη.

[ 1 ], [ 2 ]

Αιτίες και παθογένεση του φωσφορικού διαβήτη

Η οικογενής υποφωσφαταιμική ραχίτιδα κληρονομείται με φυλοσύνδετο επικρατή τρόπο. Περιπτώσεις σποραδικής επίκτητης υποφωσφαταιμικής ραχίτιδας μερικές φορές σχετίζονται με καλοήθεις μεσεγχυματικούς όγκους (ογκογενείς ραχίτιδες).

Η νόσος βασίζεται σε μειωμένη επαναρρόφηση φωσφόρου στα εγγύς σωληνάρια, με αποτέλεσμα την υποφωσφαταιμία. Αυτό το ελάττωμα οφείλεται στην κυκλοφορία των παραγόντων και σχετίζεται με πρωτοπαθείς ανωμαλίες στη λειτουργία των οστεοβλαστών. Υπάρχει επίσης μειωμένη εντερική απορρόφηση ασβεστίου και φωσφόρου. Η διαταραχή της οστικής μεταλλοποίησης οφείλεται περισσότερο σε χαμηλά επίπεδα φωσφόρου και δυσλειτουργία των οστεοβλαστών παρά σε χαμηλό ασβέστιο και αυξημένα επίπεδα παραθυρεοειδούς ορμόνης στη ραχίτιδα με ανεπάρκεια ασβεστίου. Δεδομένου ότι τα επίπεδα 1,25-διυδροξυχοληκαλσιφερόλης (1,25-διυδροξυβιταμίνη D) είναι φυσιολογικά ή ελαφρώς μειωμένα, μπορεί να υποψιαστεί κανείς ένα ελάττωμα στον σχηματισμό δραστικών μορφών βιταμίνης D. Η υποφωσφαταιμία θα πρέπει κανονικά να προκαλεί αυξημένα επίπεδα 1,25-διυδροξυβιταμίνης D.

Η υποφωσφαταιμική ραχίτιδα (φωσφορικός διαβήτης) αναπτύσσεται λόγω μειωμένης επαναρρόφησης φωσφορικών στα εγγύς σωληνάρια. Αυτή η σωληναριακή δυσλειτουργία παρατηρείται μεμονωμένα, ο τύπος κληρονομικότητας είναι κυρίαρχος, συνδεδεμένος με το χρωμόσωμα Χ. Επιπλέον, ο φωσφορικός διαβήτης είναι ένα από τα συστατικά του συνδρόμου Fanconi.

Ο παρανεοπλασματικός φωσφορικός διαβήτης προκαλείται από την παραγωγή παράγοντα τύπου παραθυρεοειδούς ορμόνης από τα καρκινικά κύτταρα.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Συμπτώματα του φωσφορικού διαβήτη

Η υποφωσφαταιμική ραχίτιδα εκδηλώνεται ως μια σειρά διαταραχών, από ασυμπτωματική υποφωσφαταιμία έως αδυναμία ανάπτυξης και βραχύ ανάστημα, έως κλινικά χαρακτηριστικά σοβαρής ραχίτιδας ή οστεομαλάκυνσης. Οι εκδηλώσεις στα παιδιά είναι συνήθως διαφορετικές αφού αρχίσουν να περπατούν, με καμπυλωτά πόδια και άλλες οστικές παραμορφώσεις, ψευδοκατάγματα, οστικό πόνο και βραχύ ανάστημα. Οι οστικές αναπτύξεις στα σημεία πρόσφυσης των μυών μπορεί να περιορίσουν την κίνηση. Οι ραχιτικές αλλαγές στη σπονδυλική στήλη ή στα οστά της πυέλου, τα ελαττώματα της αδαμαντίνης και η σπασμοφιλία, που αναπτύσσονται σε ραχίτιδα λόγω ανεπάρκειας βιταμίνης D, σπάνια παρατηρούνται σε υποφωσφαταιμική ραχίτιδα.

Οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν επίπεδα ασβεστίου, φωσφορικών, αλκαλικής φωσφατάσης, 1,25-διυδροξυβιταμίνης D και GPT στον ορό, καθώς και απέκκριση φωσφορικών στα ούρα. Στην υποφωσφαταιμική ραχίτιδα, τα επίπεδα φωσφορικών στον ορό είναι χαμηλά, αλλά η απέκκριση στα ούρα είναι υψηλή. Τα επίπεδα ασβεστίου και PTH στον ορό είναι φυσιολογικά, αλλά η αλκαλική φωσφατάση είναι συχνά αυξημένη. Στη ραχίτιδα με ανεπάρκεια ασβεστίου, υπάρχει υπασβεστιαιμία, η υποφωσφαταιμία απουσιάζει ή είναι ήπια και η απέκκριση φωσφορικών στα ούρα δεν είναι αυξημένη.

Η υποφωσφαταιμία ανιχνεύεται ήδη σε ένα νεογέννητο. Κατά το 1ο-2ο έτος της ζωής, αναπτύσσονται κλινικά συμπτώματα της νόσου: καθυστέρηση της ανάπτυξης, έντονες παραμορφώσεις των κάτω άκρων. Η μυϊκή αδυναμία είναι μέτρια ή απουσιάζει. Χαρακτηριστικά είναι τα δυσανάλογα κοντά άκρα. Η οστεομαλάκυνση αναπτύσσεται σταδιακά στους ενήλικες.

Μέχρι σήμερα, έχουν περιγραφεί 4 τύποι κληρονομικών διαταραχών στην υποφωσφαταιμική ραχίτιδα.

Υποφωσφαταιμία τύπου Ι - Χ-συνδεδεμένη - ανθεκτική στη βιταμίνη D ραχίτιδα (υποφωσφαταιμική σωληναριοπάθεια, οικογενής υποφωσφαταιμία, κληρονομικός νεφρικός διαβήτης φωσφορικού οξέος, νεφρικός φωσφορικός διαβήτης, οικογενής επίμονος φωσφορικός διαβήτης, νεφρική σωληναριακή ραχίτιδα, σύνδρομο Albright-Butler-Bloomberg) - μια ασθένεια που προκαλείται από μειωμένη επαναρρόφηση φωσφορικών στα εγγύς σωληνάρια του νεφρού και εκδηλώνεται με υπερφωσφατουρία, υποφωσφαταιμία και ανάπτυξη ραχιτοειδών αλλαγών ανθεκτικών στις κανονικές δόσεις βιταμίνης D.

Υποτίθεται ότι στις φυλοσύνδετες υποφωσφαταιμικές ραχίτιδες, η ρύθμιση της δράσης της 1-α-υδροξυλάσης από τα φωσφορικά είναι μειωμένη, γεγονός που υποδηλώνει ελάττωμα στη σύνθεση του μεταβολίτη της βιταμίνης D 1,25(OH)2D3. Η συγκέντρωση της 1,25(OH)2D3 στους ασθενείς είναι ανεπαρκώς μειωμένη για τον υπάρχοντα βαθμό υποφωσφαταιμίας.

Η ασθένεια εκδηλώνεται πριν από την ηλικία των 2 ετών. Τα πιο χαρακτηριστικά σημάδια είναι:

• καθυστέρηση ανάπτυξης, οκλαδόν σώμα, υψηλή μυϊκή δύναμη. δεν υπάρχει υποπλασία αδαμαντίνης στα μόνιμα δόντια, αλλά εμφανίζεται επέκταση του πολφικού χώρου. αλωπεκία.
• υποφωσφαταιμία και υπερφωσφατουρία με φυσιολογικά επίπεδα ασβεστίου στο αίμα και αυξημένη δραστικότητα αλκαλικής φωσφατάσης.
• έντονες παραμορφώσεις των ποδιών (με την έναρξη του περπατήματος).
• Αλλαγές στα οστά που μοιάζουν με ραχίτιδα με ακτίνες Χ - ευρείες διάφυσες με πάχυνση του φλοιώδους στρώματος, χονδροειδές δοκιδωτό μοτίβο, οστεοπόρωση, παραμόρφωση του πνευμονογαστρικού νεύρου των κάτω άκρων, καθυστερημένος σχηματισμός σκελετού. η συνολική περιεκτικότητα σε ασβέστιο στον σκελετό είναι αυξημένη.

Δεν παρατηρούνται διαταραχές της οξεοβασικής ισορροπίας και της περιεκτικότητας σε ηλεκτρολύτες στο πλάσμα. Το επίπεδο της παραθορμόνης στο αίμα είναι φυσιολογικό. Το επίπεδο του ανόργανου φωσφόρου στον ορό του αίματος μειώνεται σε 0,64 mmol/l και λιγότερο (με την κανονική τιμή να είναι 1,29-2,26 mol/l). Η περιεκτικότητα σε ασβέστιο στον ορό του αίματος είναι φυσιολογική.

Η επαναρρόφηση φωσφορικών στα νεφρά μειώνεται στο 20-30% ή λιγότερο, η απέκκριση φωσφόρου στα ούρα αυξάνεται στα 5 g/ημέρα. η δραστικότητα της αλκαλικής φωσφατάσης αυξάνεται (2-4 φορές σε σύγκριση με το φυσιολογικό). Η υπεραμινοξουρία και η γλυκοζουρία δεν είναι τυπικές. Η απέκκριση ασβεστίου παραμένει αμετάβλητη.

Υπάρχουν 4 κλινικές και βιοχημικές παραλλαγές του φωσφορικού διαβήτη με βάση την αντίδραση στην εισαγωγή βιταμίνης D. Στην πρώτη παραλλαγή, η αύξηση της περιεκτικότητας σε ανόργανα φωσφορικά στο αίμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας σχετίζεται με αυξημένη επαναρρόφηση στα νεφρικά σωληνάρια, στη δεύτερη, η επαναρρόφηση φωσφορικών στα νεφρά και τα έντερα αυξάνεται, στην τρίτη, η αυξημένη επαναρρόφηση εμφανίζεται μόνο στα έντερα και στην τέταρτη, η ευαισθησία στη βιταμίνη D αυξάνεται σημαντικά, έτσι ώστε ακόμη και σχετικά μικρές δόσεις βιταμίνης D να προκαλούν σημάδια δηλητηρίασης.

Ο τύπος II - μια μορφή υποφωσφαταιμικής ραχίτιδας - είναι μια αυτοσωμική επικρατής, μη φυλοσύνδετη νόσος. Η νόσος χαρακτηρίζεται από:

• έναρξη της νόσου στην ηλικία των 1-2 ετών.
• καμπυλότητα των ποδιών με την έναρξη του περπατήματος, αλλά χωρίς αλλαγή στο ύψος, ισχυρή σωματική διάπλαση, σκελετικές παραμορφώσεις.
• υποφωσφαταιμία και υπερφωσφατουρία με φυσιολογικά επίπεδα ασβεστίου και μέτρια αύξηση της δραστικότητας της αλκαλικής φωσφατάσης.
• Ακτινολογικά: ήπια σημάδια ραχίτιδας, αλλά με έντονη οστεομαλάκυνση.

Δεν παρατηρούνται αλλαγές στη σύνθεση των ηλεκτρολυτών, στην οξεοβασική ισορροπία, στη συγκέντρωση παραθορμόνης, στη σύνθεση αμινοξέων στο αίμα, στο επίπεδο κρεατινίνης ή στο υπολειμματικό άζωτο στον ορό. Οι αλλαγές στα ούρα δεν είναι τυπικές.

Τύπος III - αυτοσωμική υπολειπόμενη εξάρτηση από τη βιταμίνη D (υποασβεστιαιμική ραχίτιδα, οστεομαλακία, υποφωσφαταιμική ραχίτιδα εξαρτώμενη από τη βιταμίνη D με αμινοξυουρία). Η αιτία της νόσου είναι η διαταραχή του σχηματισμού 1,25 (OH) 2 D3 στα νεφρά, η οποία οδηγεί σε διαταραχή της απορρόφησης ασβεστίου στο έντερο και σε διαταραχή της άμεσης επίδρασης της βιταμίνης D σε συγκεκριμένους υποδοχείς των οστών, υποασβεστιαιμία, υπεραμινοοξυουρία, δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό, διαταραχή της επαναρρόφησης φωσφόρου και υποφωσφαταιμία.

Η έναρξη της νόσου συμβαίνει μεταξύ των ηλικιών 6 μηνών και 2 ετών. Τα πιο χαρακτηριστικά σημεία είναι:

• διέγερση, υπόταση, σπασμοί;
• υποασβεστιαιμία, υποφωσφαταιμία, υπερφωσφατουρία και αυξημένη δραστικότητα της αλκαλικής φωσφατάσης στο αίμα. Παρατηρούνται επίσης αυξημένες συγκεντρώσεις παραθορμόνης στο πλάσμα, γενικευμένη αμινοξυουρία και ένα ελάττωμα, μερικές φορές ένα ελάττωμα στην οξίνιση των ούρων.
• όψιμη έναρξη βάδισης, κοντό ανάστημα, σοβαρές ταχέως αναπτυσσόμενες παραμορφώσεις, μυϊκή αδυναμία, υποπλασία αδαμαντίνης, οδοντικές ανωμαλίες
• Η ακτινογραφία αποκαλύπτει σοβαρές ραχιτικές αλλαγές στις ζώνες ανάπτυξης των μακρών σωληνοειδών οστών, λέπτυνση του φλοιώδους στρώματος και τάση για οστεοπόρωση. Δεν υπάρχει αλλαγή στην οξεοβασική ισορροπία ή στην περιεκτικότητα σε υπολειμματικό άζωτο, αλλά η συγκέντρωση της l,25(OH)2D3 στο αίμα μειώνεται απότομα.

Ο τύπος IV - ανεπάρκεια βιταμίνης D3 - κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο ή εμφανίζεται σποραδικά και επηρεάζει κυρίως τα κορίτσια. Η έναρξη της νόσου παρατηρείται στην πρώιμη παιδική ηλικία και χαρακτηρίζεται από:

• καμπυλότητα των ποδιών, παραμόρφωση του σκελετού, σπασμοί.
• συχνή αλωπεκία και μερικές φορές οδοντικές ανωμαλίες.
• Ακτινολογικά, αποκαλύπτονται ραχιτικές αλλοιώσεις ποικίλου βαθμού.

Διάγνωση του φωσφορικού διαβήτη

Ένας από τους δείκτες που επιτρέπει σε κάποιον να υποψιαστεί τον φωσφορικό διαβήτη είναι η αναποτελεσματικότητα των τυπικών δόσεων βιταμίνης D (2000-5000 IU/ημέρα) σε ένα παιδί που πάσχει από ραχίτιδα. Ταυτόχρονα, ο όρος «ανθεκτική στη βιταμίνη D ραχίτιδα», που χρησιμοποιούνταν προηγουμένως για τον χαρακτηρισμό του φωσφορικού διαβήτη, δεν είναι απολύτως σωστός.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Εργαστηριακή διάγνωση του φωσφορικού διαβήτη

Σε ασθενείς με υποφωσφαταιμική ραχίτιδα, ανιχνεύονται υπερφωσφατουρία και υποφωσφαταιμία. Η περιεκτικότητα της παραθορμόνης στο αίμα παραμένει αμετάβλητη ή αυξημένη. Σε ορισμένους ασθενείς, η ευαισθησία των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων στην παραθορμόνη είναι μειωμένη. Μερικές φορές, η δραστικότητα της αλκαλικής φωσφατάσης είναι αυξημένη. Υπασβεστιαιμία παρατηρείται σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανεπαρκείς δόσεις παρασκευασμάτων φωσφόρου.

Ενόργανη διάγνωση του φωσφορικού διαβήτη

Η ακτινογραφία των οστών αποκαλύπτει μια ευρεία μετάφυση, πάχυνση του φλοιώδους στρώματος των σωληνοειδών οστών. Η περιεκτικότητα σε ασβέστιο στα οστά είναι συνήθως αυξημένη.

Διαφορική διάγνωση του φωσφορικού διαβήτη

Είναι απαραίτητο να διαφοροποιηθεί ο κληρονομικός φωσφορικός διαβήτης από τη ραχίτιδα λόγω ανεπάρκειας βιταμίνης D, η οποία ανταποκρίνεται καλά στη σύνθετη θεραπεία, το σύνδρομο de Toni-Debre-Fanconi και την οστεοπαθητική στη χρόνια νεφρική ανεπάρκεια.

Εάν εμφανιστούν συμπτώματα φωσφορικού διαβήτη για πρώτη φορά σε έναν ενήλικα, θα πρέπει να τεθεί η υποψία ογκογενούς υποφωσφαταιμικής οστεομαλάκυνσης. Αυτή η παραλλαγή του παρανεοπλασματικού συνδρόμου παρατηρείται σε πολλούς όγκους, συμπεριλαμβανομένων των όγκων του δέρματος (πολλαπλοί δυσπλαστικοί σπίλοι).

[ 10 ], [ 11 ]

Θεραπεία του φωσφορικού διαβήτη

Η θεραπεία περιλαμβάνει χορήγηση από το στόμα φωσφορικών 10 mg/kg 4 φορές την ημέρα ως ουδέτερο διάλυμα φωσφορικών ή δισκία. Επειδή τα φωσφορικά μπορούν να προκαλέσουν υπερπαραθυρεοειδισμό, η βιταμίνη D χορηγείται ως καλσιτριόλη, ξεκινώντας με 0,005-0,01 mcg/kg από το στόμα μία φορά την ημέρα και στη συνέχεια 0,015-0,03 mcg/kg από το στόμα μία φορά την ημέρα ως δόση συντήρησης. Τα επίπεδα φωσφορικών αυξάνονται και τα επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης μειώνονται, τα συμπτώματα της ραχίτιδας εξαφανίζονται και ο ρυθμός ανάπτυξης αυξάνεται. Η υπερασβεστιαιμία, η υπερασβεστιουρία και η νεφροασβέστωση με μειωμένη νεφρική λειτουργία μπορεί να περιπλέξουν τη θεραπεία. Σε ενήλικες ασθενείς με ογκογενή ραχίτιδα, παρατηρείται δραματική βελτίωση μετά την αφαίρεση ενός μικροκυτταρικού μεσεγχυματικού όγκου που παράγει έναν χυμικό παράγοντα που μειώνει την επαναρρόφηση φωσφορικών στα εγγύς σωληνάρια των νεφρών.

Η θεραπεία του φωσφορικού διαβήτη συνιστάται να ξεκινά με την εισαγωγή σκευασμάτων φωσφόρου (1-2 g/ημέρα) και στη συνέχεια να προχωρά στη χρήση βιταμίνης D. Αυτή η μέθοδος επιτρέπει την επίτευξη αποτελέσματος με την εισαγωγή βιταμίνης D σε μέτριες δόσεις. Η αρχική της δόση είναι 20.000-30.000 IU την ημέρα. Μετά από 4-6 εβδομάδες, αυξάνεται κατά 10.000-15.000 IU ημερησίως μέχρι να ομαλοποιηθεί το επίπεδο φωσφόρου στο αίμα, να μειωθεί η δραστικότητα της αλκαλικής φωσφατάσης, να εξαφανιστεί ο πόνος στα οστά των κάτω άκρων και να αποκατασταθεί η δομή του οστίτη ιστού. Η παρακολούθηση της απέκκρισης ασβεστίου στα ούρα (δοκιμασία Sulkovich) είναι υποχρεωτική. Η απουσία συμπτωμάτων δηλητηρίασης και η μικρή απέκκριση ασβεστίου στα ούρα αποτελούν ενδείξεις για την αύξηση της δόσης της βιταμίνης D. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η βέλτιστη δόση βιταμίνης D είναι 100.000-150.000 IU/ημέρα. Ενδείκνυνται συνδυασμοί βιταμίνης D με διφωσφονικό (ξυδιφόνη) ή με μείγμα Albright (80 ml μείγματος-διαλύματος την ημέρα σε 5 δόσεις). Η παρουσία μακροσκοπικών παραμορφώσεων του σκελετικού συστήματος χρησιμεύει ως ένδειξη για ορθοπεδική θεραπεία (ακινητοποίηση των άκρων).

Ο φωσφορικός διαβήτης στις μορφές Ι και II έχει ευνοϊκή πρόγνωση για τη ζωή. Σε ενήλικες με μορφή II, πρακτικά δεν υπάρχουν σκελετικές παραμορφώσεις. Με συνεχή, δια βίου θεραπεία με βιταμίνη D, η πρόγνωση για τη ζωή και η ομαλοποίηση του μεταβολισμού των μετάλλων στις μορφές III και IV είναι ευνοϊκή.