Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία στα παιδιά: συμπτώματα και θεραπεία

Η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία στα παιδιά είναι μια κακοήθης νόσος του αιμοποιητικού συστήματος, στην οποία τα ανώριμα λεμφικά κύτταρα (βλάστες) πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα στον μυελό των οστών, εκτοπίζοντας τις φυσιολογικές αιμοποιητικές γενεαλογίες. Συνηθέστερα, πρόκειται για μια παραλλαγή των Β-κυττάρων, ενώ οι παραλλαγές των Τ-κυττάρων είναι λιγότερο συχνές. Η σύγχρονη διάγνωση και θεραπεία της ΟΛΛ βασίζεται σε συμφωνημένες διεθνείς προσεγγίσεις: η ανοσοφαινοτυπία με κυτταρομετρία ροής, η κυτταρογενετική, οι μοριακές εξετάσεις και η αξιολόγηση της ελάχιστης υπολειμματικής νόσου είναι υποχρεωτικές. Αυτά τα στοιχεία, λαμβανόμενα μαζί, επιτρέπουν την ακριβή ταξινόμηση κινδύνου του ασθενούς και την προσαρμοσμένη θεραπεία στη γονιδιωματική του όγκου. [1]

Σημαντικές εξελίξεις έχουν σημειωθεί τα τελευταία χρόνια. Η ταξινόμηση 5ης έκδοσης του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας αναγνωρίζει νέους γενετικά καθορισμένους υποτύπους Β-λεμφοβλαστικής λευχαιμίας/λεμφώματος: ETV6::RUNX1, ο αναδιατασσόμενος υποτύπος DUX4, "Φιλαδέλφεια-like", PAX5-εναλλακτική μορφή και άλλοι. Για την παραλλαγή Τ-κυττάρων, οι υποτύποι δομούνται από οδηγό (TLX1/TLX3/HOXA/LMO, πρώιμος πρόδρομος Τ-κυττάρων). Αυτό δεν είναι απλώς ακαδημαϊκό χαζό: οι υποτύποι αλλάζουν την πρόγνωση και τις αποφάσεις θεραπείας στην πρακτική του πραγματικού κόσμου. [2]

Η τυπική θεραπεία για παιδιά με ΟΛΛ είναι η χημειοθεραπεία πολλαπλών σταδίων με προφύλαξη από το κεντρικό νευρικό σύστημα, η κλιμάκωση ή η αποκλιμάκωση της δόσης με βάση την πρώιμη ανταπόκριση και την ελάχιστη υπολειμματική νόσο και, σε ορισμένες γενετικές παραλλαγές, η προσθήκη στοχευμένων και ανοσοποιητικών φαρμάκων. Σε ανθεκτικές και υποτροπιάζουσες περιπτώσεις, χρησιμοποιείται ανοσοθεραπεία (μπλιναζουμάμπη, ινοζουμάμπη οζογαμικίνη) και κυτταρική θεραπεία (χιμαιρικά Τ κύτταρα υποδοχέα αντιγόνου). [3]

Χάρη στη συστηματική εφαρμογή αυτών των αρχών, τα ποσοστά 5ετούς επιβίωσης για παιδιά ηλικίας 0-14 ετών σε χώρες υψηλού εισοδήματος έχουν ξεπεράσει το 90%. Ωστόσο, η παγκόσμια εικόνα είναι άνιση: στις χώρες μεσαίου και χαμηλού εισοδήματος, τα ποσοστά κυμαίνονται από 22% έως 79%, γεγονός που υπογραμμίζει τη σημασία της δρομολόγησης και της τυποποίησης της θεραπείας. [4]

Κώδικας σύμφωνα με το ICD-10 και το ICD-11

Στη Διεθνή Ταξινόμηση Νοσημάτων, 10η αναθεώρηση, ο βασικός κωδικός για την ALL είναι C91.0 «Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία». Χρησιμοποιούνται υποκατηγορίες για τον προσδιορισμό της κατάστασης ύφεσης: C91.00 - «μη επιτευχθείσα ύφεση», C91.01 - «σε ύφεση» και C91.02 - «σε υποτροπή». Αυτοί οι κωδικοί χρησιμοποιούνται στην κλινική τεκμηρίωση, την αναφορά και τους υπολογισμούς ασφάλισης. [5]

Στη Διεθνή Ταξινόμηση Νοσημάτων, 11η αναθεώρηση, οι λευχαιμίες ταξινομούνται στην ενότητα «Νεοπλάσματα», συνδυάζοντας την τοπογραφία και τη μορφολογία στους κωδικούς βλαστών και επιτρέποντας τον μετα-συντονισμό. Για τις οξείες λευχαιμίες, χρησιμοποιούνται οι αντίστοιχες κατηγορίες της Ενότητας 2Β (κακοήθη νεοπλάσματα αιμοποιητικού και λεμφικού ιστού). Είναι κρίσιμο το γεγονός ότι το ICD-11 επιτρέπει τον συνδυασμό κωδικών «πυρήνα» και «επεκτατή» για μεγαλύτερη ακρίβεια (συμπεριφορά, μοριακά χαρακτηριστικά). Το επίσημο πρόγραμμα περιήγησης ICD-11 είναι η κύρια πηγή κωδικοποίησης. [6]

Πίνακας 1. Κωδικοποίηση ALL (ICD-10 και ICD-11)

Ταξινομητής	Κώδικας	Τίτλος / Εξήγηση
ICD-10	C91.0	Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (γενική ονομασία)
ICD-10 (υποκατηγορίες)	C91.00 / C91.01 / C91.02	Συνεπώς: καμία ύφεση / ύφεση / υποτροπή
ICD-11 (γενικές αρχές)	Ενότητα 2Β…	Νέο μοντέλο: ενοποίηση τοπογραφίας και μορφολογίας, μετα-συντονισμός
Σημείωμα	-	Οι μορφολογικοί κωδικοί ICD-O-3 χρησιμοποιούνται επίσης για καταχωρητές (για παράδειγμα, 9811/3, κ.λπ.)

Επιδημιολογία

Η λευχαιμία παιδικής ηλικίας (ΟΛΛ) είναι ο πιο συχνός κακοήθης όγκος στα παιδιά. Σε παγκόσμιο επίπεδο, περίπου 58.785 νέα κρούσματα παιδικής λευχαιμίας καταγράφηκαν το 2021, εκ των οποίων η ΟΛΛ αντιπροσωπεύει ένα σημαντικό ποσοστό. Η μέση παγκόσμια επίπτωση είναι περίπου 2,9 ανά 100.000 κατοίκους (ηλικιακά τυποποιημένη). Η επίπτωση είναι ελαφρώς υψηλότερη στα αγόρια από ό,τι στα κορίτσια. [7]

Η κατανομή ανά ηλικία είναι άνιση: η μέγιστη συχνότητα εμφάνισης ΟΛΛ εμφανίζεται μεταξύ 2 και 5 ετών, η οποία σχετίζεται με τα χαρακτηριστικά της ωρίμανσης του ανοσοποιητικού συστήματος και τα «παράθυρα ευαλωτότητας» για γονιδιωματικά συμβάντα. Οι γεωγραφικές διαφορές αντανακλούν τόσο τη διαθεσιμότητα θεραπείας όσο και πιθανούς εθνοπολιτισμικούς γενετικούς παράγοντες (για παράδειγμα, συχνότερες αναδιατάξεις CRLF2 σε ορισμένους πληθυσμούς). [8]

Τα ποσοστά επιβίωσης έχουν βελτιωθεί δραματικά σε διάστημα τεσσάρων δεκαετιών και υπερβαίνουν σταθερά το 90% σε πενταετή παρακολούθηση σε χώρες υψηλού εισοδήματος. Σε χώρες με περιορισμένους πόρους, η μεταβλητότητα είναι μεγάλη και εξηγείται από καθυστερήσεις στη διάγνωση, διακοπές στη θεραπεία και έλλειψη πρόσβασης σε φάρμακα και υποστήριξη. Αυτές οι ανισότητες αποτελούν μια σημαντική πρόκληση για την παγκόσμια παιδική ογκολογία. [9]

Πίνακας 2. Επιδημιολογία της παιδικής ΟΛΛ (εκτιμώμενη)

Δείκτης	Εννοια
Παγκόσμια συχνότητα εμφάνισης (τυποποιημένη ανά ηλικία)	≈2,9 ανά 100.000
Ηλικία αιχμής	2-5 χρόνια
5ετής επιβίωση σε χώρες υψηλού εισοδήματος	>90%
Εύρος επιβίωσης σε χώρες χαμηλού/μεσαίου εισοδήματος	22-79%

Αιτιολογικό

Η ΟΛΛ προκύπτει από τη συσσώρευση γενετικών αλλοιώσεων σε λεμφικούς προδρόμους: μετατοπίσεις (π.χ., ETV6::RUNX1), ανευπλοειδίες (υπερ- και υποδιπλοειδία), δομικές αναδιατάξεις (αναδιατάξεις KMT2A) και μεταλλάξεις οδηγούς (JAK-STAT, καταρράκτης RAS, κ.λπ.). Αυτά τα γεγονότα διαταράσσουν τον έλεγχο της διαφοροποίησης και του πολλαπλασιασμού, δημιουργώντας έναν «παγωμένο» κλώνο που αποκτά επιλεκτικό πλεονέκτημα. Πολλές αλλοιώσεις είναι πρώιμες εμβρυϊκές, αλλά συχνά απαιτείται ένα «δεύτερο χτύπημα» για την ανάπτυξη κλινικής νόσου. [10]

Υπάρχουν διακριτοί αιτιολογικοί υποτύποι. Η «θετική στη Φιλαδέλφεια» ΟΛΛ ορίζεται από την παρουσία του υβριδικού γονιδίου BCR::ABL1 και είναι ευαίσθητη στους αναστολείς της τυροσινικής κινάσης. Η «ομοιάζουσα με τη Φιλαδέλφεια» (BCR::ABL1-like) είναι μεταγραφικά παρόμοια αλλά ετερογενής στους παράγοντες που την οδηγούν: αναδιατάξεις του άξονα JAK-STAT (CRLF2, JAK1/2), καθώς και κινάσες κατηγορίας ABL (ABL1/2, PDGFRB, κ.λπ.). Αυτό εξηγεί την αποτελεσματικότητα των αντίστοιχων στοχευμένων φαρμάκων σε ορισμένα παιδιά. [11]

Οι παραλλαγές που σχετίζονται με το σύνδρομο Down έχουν ένα μοναδικό γενετικό τοπίο: οι αναδιατάξεις CRLF2 και οι μεταλλάξεις κινάσης JAK είναι πιο συχνές, ενώ οι αλλαγές που είναι τυπικές της «μη ειδικής» παιδικής ΟΛΛ, όπως η ETV6::RUNX1 και η υψηλή υπερδιπλοειδία, είναι λιγότερο συχνές. Αυτό υπαγορεύει τις ιδιαιτερότητες της θεραπείας και της παρακολούθησης σε αυτήν την ομάδα. [12]

Εξωγενείς παράγοντες παίζουν πολύ μικρότερο ρόλο από ό,τι στους συμπαγείς όγκους. Έχουν περιγραφεί κίνδυνοι από ιονίζουσα ακτινοβολία και ορισμένα χημειοθεραπευτικά φάρμακα, αλλά για τη συντριπτική πλειοψηφία των παιδιών, δεν είναι εμφανής η αιτιώδης σχέση με εξωτερικές επιδράσεις. Τα σύνδρομα κληρονομικής προδιάθεσης και τα ενδομήτρια συμβάντα θεωρούνται βασικά. [13]

Παράγοντες κινδύνου

Ο μεγαλύτερος καθιερωμένος παράγοντας κινδύνου είναι το σύνδρομο Down: ο κίνδυνος λευχαιμίας είναι 10-20 φορές υψηλότερος από ό,τι στον γενικό πληθυσμό, και το μοριακό προφίλ και η ανεκτικότητα της θεραπείας είναι διαφορετικά. Τέτοιοι ασθενείς απαιτούν εξειδικευμένα πρωτόκολλα. [14]

Άλλες σπάνιες κληρονομικές παθήσεις σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο: η αταξικοτελαγγειεκτασία, η νευροϊνωμάτωση τύπου 1, τα σύνδρομα διαταραχών επιδιόρθωσης του DNA, κ.λπ. Η συμβολή τους στη συνολική νοσηρότητα είναι μικρή, αλλά για μια συγκεκριμένη οικογένεια ο κίνδυνος είναι σημαντικός και η διάγνωση απαιτεί γενετική συμβουλευτική. [15]

Οι βιολογικοί παράγοντες που επιδεινώνουν την πρόγνωση κατά τη διάγνωση περιλαμβάνουν δυσμενείς γενετικές ανωμαλίες (π.χ., καταρράκτες IKZF1-del και CRLF2/JAK σε Ph-like ALL), υψηλή λευκοκυττάρωση και «αργή» πρώιμη ανταπόκριση στη θεραπεία. Σήμερα, ορισμένοι από αυτούς τους κινδύνους «αναχαιτίζονται» από στοχευμένα και ανοσοποιητικά φάρμακα. [16]

Πίνακας 3. Παράγοντες κινδύνου και κλινική σημασία

Παράγοντας	Τύπος	Κλινική σημασία
Σύνδρομο Down (τρισωμία 21)	Κληρονομικός	Αυξημένος κίνδυνος ΟΛΛ· ειδική γονιδιωματική και τακτικές
Σύνδρομα επιδιόρθωσης DNA, NF1, κ.λπ.	Κληρονομικός	Σπάνιο, απαιτείται γενετική συμβουλευτική
Αλλαγές CRLF2/JAK, διαγραφή IKZF1	Βιολογικός	Σχετίζεται με Ph-like και χειρότερη έκβαση χωρίς στοχευμένη θεραπεία
Υψηλή λευκοκυττάρωση κατά την έναρξη	Κλινικός	Σημάδι υψηλότερου κινδύνου υποτροπής

Παθογένεση

Ο υποκείμενος μηχανισμός είναι η αναστολή της διαφοροποίησης και το πολλαπλασιαστικό πλεονέκτημα των λεμφοβλαστών. Οι κλασικές μετατοπίσεις (ETV6::RUNX1, TCF3::PBX1), οι ανευπλοειδίες (υψηλή υπερδιπλοειδία) και οι αναδιατάξεις KMT2A μεταβάλλουν τη λειτουργία των μεταγραφικών παραγόντων της πρώιμης λεμφικής ανάπτυξης. Αυτό δημιουργεί κλώνους «κολλημένους» σε πρώιμο στάδιο που είναι ευαίσθητοι σε αντιλευχαιμικούς παράγοντες. [17]

Οι σηματοδοτικές οδοί (JAK-STAT, RAS/MAPK, κατηγορία ABL) διασφαλίζουν την ανάπτυξη και την επιβίωση των κλώνων. Επομένως, οι αναστολείς τυροσινικής κινάσης (ιματινίμπη/δασιτινίμπη για BCR::ABL1) και οι αναστολείς του άξονα JAK (σε κλινικές δοκιμές για Ph-like) αποτελούν λογική προσθήκη στη χημειοθεραπεία σε υποομάδες με αντίστοιχους παράγοντες. [18]

Η ανοσολογική επιτήρηση επηρεάζεται όχι μόνο από τον αριθμό και τη λειτουργία των φυσιολογικών λεμφοκυττάρων, αλλά και από το μικροπεριβάλλον του μυελού των οστών. Αυτό έχει πρακτικές επιπτώσεις: το βάθος της ελάχιστης υπολειμματικής νόσου μετά την επαγωγή αντικατοπτρίζει όχι απλώς τα «υπολειμματικά κύτταρα» αλλά την ολιστική βιολογία του όγκου και την ευαισθησία του. Ένα όριο 0,01% (10⁻⁴) χρησιμοποιείται ευρέως ως κλινικά σχετικό σημείο αναφοράς για την κλιμάκωση της θεραπείας. [19]

Στην ΟΛΛ Τ-κυττάρων, η παθογένεση σχετίζεται με την ενεργοποίηση μεταγραφικών προγραμμάτων (TLX, LMO, HOXA), και ο πρώιμος πρόδρομος Τ-κυττάρων (ETP-ALL) έχει μικτά μυελοειδή χαρακτηριστικά και συχνά μια πιο επιθετική πορεία, η οποία λαμβάνεται υπόψη στην κατηγοριοποίηση κινδύνου. [20]

Συμπτώματα

Η εικόνα αποτελείται από σημάδια καταστολής της φυσιολογικής αιμοποίησης: ωχρότητα, αδυναμία, δύσπνοια κατά την άσκηση (αναιμία), τάση για μώλωπες και αιμορραγία (θρομβοπενία), πυρετό και λοιμώξεις (ουδετεροπενία). Τα συμπτώματα συχνά αναπτύσσονται σε διάστημα εβδομάδων, αλλά σε μικρά παιδιά μπορούν να εξελιχθούν γρήγορα. Οι γονείς ανησυχούν για συνδυασμούς «συχνής αδιαθεσίας», «μώλωπες χωρίς τραυματισμό» και «λήθαργο». [21]

Τα κλασικά ευρήματα περιλαμβάνουν γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια, ηπατοσπληνομεγαλία και οστικό πόνο. Μερικές φορές η έναρξη είναι πόνος στα πόδια και χωλότητα, κάτι που εσφαλμένα θεωρείται ορθοπεδικό πρόβλημα. Στην παραλλαγή των Τ-κυττάρων, είναι πιθανή μια μεσοθωρακική μάζα με βήχα ή δύσπνοια. [22]

Η βλάβη του κεντρικού νευρικού συστήματος εκδηλώνεται με πονοκεφάλους, έμετο, μηνιγγικά συμπτώματα και παράλυση κρανιακών νεύρων, αλλά συχνά ανιχνεύεται μόνο με οσφυονωτιαία παρακέντηση. Οι δερματικές διηθήσεις και η διόγκωση των όρχεων είναι λιγότερο συχνές, αλλά απαιτούν εξέταση. [23]

Είναι σημαντικό να θυμάστε: τα μη ειδικά συμπτώματα δεν θα πρέπει να καθυστερούν μια εξέταση αίματος. Οποιοσδήποτε επίμονος πυρετός χωρίς εστιακό σημείο, μώλωπες, έντονη κόπωση ή πόνος στα οστά σε ένα παιδί είναι λόγοι για να παραγγείλετε μια γενική εξέταση αίματος «σήμερα». [24]

Ταξινόμηση, μορφές και στάδια

Η τρέχουσα ονοματολογία ακολουθεί τον WHO-HAEM5. Για την παραλλαγή των Β-κυττάρων, έχουν εντοπιστεί υποτύποι που βασίζονται στη γενετική: ETV6::RUNX1, εξαιρετικά υπερδιπλοειδείς, υποδιπλοειδείς, BCR::ABL1, BCR::ABL1-like, DUX4-αναδιατεταγμένοι, MEF2D-αναδιατεταγμένοι, ZNF384-αναδιατεταγμένοι, PAX5alt/PAX5 p.P80R, κ.λπ. Η ΟΛΛ των Τ-κυττάρων περιλαμβάνει υποτύπους που βασίζονται σε ενεργοποιητές μεταγραφής και σε μια ξεχωριστή μορφή πρώιμου προδρόμου Τ-κυττάρων. [25]

Δεν χρησιμοποιείται σταδιοποίηση ανάλογη με αυτή των συμπαγών όγκων για τη λευχαιμία. Αντίθετα, περιγράφεται η έκταση της νόσου (συμπεριλαμβανομένου του κεντρικού νευρικού συστήματος και των όρχεων), η πρώιμη ανταπόκριση και η ελάχιστη υπολειμματική νόσος. Η ελάχιστη υπολειμματική νόσος μετά την επαγωγή/ενοποίηση είναι αυτή που καθορίζει τις βασικές επιλογές θεραπείας. [26]

Πίνακας 4. Β-λεμφοβλαστική λευχαιμία/λέμφωμα (θραύσμα υποτύπου WHO-HAEM5)

Υποτύπος	Παράδειγμα σημειογραφίας
B-ALL με ETV6::RUNX1	t(12;21)
Β-ΟΛΛ εξαιρετικά υπερδιπλοειδική	≥51 χρωμόσωμα
Β-ΟΛΑ BCR::ABL1 (Ph+)	t(9;22)
B-ALL BCR::ABL1-like	Ph-like, διάφοροι οδηγοί κατηγορίας JAK/ABL

Πίνακας 5. Εκτιμώμενη επικράτηση κατά την έναρξη της ΟΛΛ

Περιοχή	Τι ψάχνουμε;	Πώς να διορθώσετε
Μυελός των οστών	Ποσοστό έκρηξης	Μορφολογία + ροή
Κεντρικό νευρικό σύστημα	Κύτταρα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό/κυττάρωση	Οσφυονωτιαία παρακέντηση
Όρχεις	Διεύρυνση, διείσδυση	Εξέταση/υπερήχων όπως υποδεικνύεται
Μεσοθωράκιο (συνήθως T-ALL)	Πακέτο κόμβων/βάρος	Ακτινογραφία/αξονική τομογραφία

Επιπλοκές και συνέπειες

Στην αρχή της θεραπείας, η πιο συχνή επείγουσα κατάσταση είναι το σύνδρομο λύσης όγκου: η ταχεία καταστροφή των βλαστών προκαλεί υπερουρικαιμία, υπερκαλιαιμία, υπερφωσφαταιμία και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Η πρόληψη περιλαμβάνει ενυδάτωση, αλλοπουρινόλη ή ρασβουρικάση και έγκαιρη παρακολούθηση των ηλεκτρολυτών. [27]

Οι λοιμώδεις επιπλοκές που σχετίζονται με την ουδετεροπενία αποτελούν την κύρια αιτία νοσηλείας. Είναι απαραίτητα πρωτόκολλα για την προφύλαξη και την άμεση έναρξη αντιβιοτικών κατά τη διάρκεια του πυρετού. Οι τοξικότητες που σχετίζονται με την ασπαραγινάση περιλαμβάνουν υπερευαισθησία, παγκρεατίτιδα και θρόμβωση. Απαιτείται παρακολούθηση και, εάν είναι απαραίτητο, αντικατάσταση ή διακοπή της θεραπείας. [28]

Οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις περιλαμβάνουν καρδιοτοξικότητα από ανθρακυκλίνες, νευρογνωστικές και ενδοκρινικές διαταραχές (ειδικά μετά από κρανιακή ακτινοβολία) και δευτερογενείς κακοήθειες. Τα τρέχοντα πρωτόκολλα τείνουν να αποφεύγουν εντελώς την ακτινοβόληση του εγκεφάλου ή να την διατηρούν για περιορισμένες ενδείξεις. [29]

Η υποτροπή παραμένει η κύρια απειλή. Η πρόγνωση εξαρτάται από τον χρόνο της υποτροπής, την εντόπιση (μυελός των οστών/κεντρικό νευρικό σύστημα/συνδυασμός), τη γενετική και το βάθος της ανταπόκρισης στη θεραπεία διάσωσης. Αυτό καθορίζει την επιλογή των ανοσολογικών και κυτταρικών θεραπειών και την ανάγκη για μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων. [30]

Πότε να δείτε έναν γιατρό

Θα πρέπει να ζητήσετε ιατρική βοήθεια «σήμερα» εάν εμφανίσετε συνδυασμό δύο ή τριών από τα ακόλουθα συμπτώματα: επίμονο πυρετό χωρίς εστιακό σημείο, μώλωπες ή αιμορραγία χωρίς τραυματισμό, έντονη κόπωση, ωχρότητα, πόνο στα οστά, πρησμένους λεμφαδένες ή απώλεια βάρους. Η μόνη εξέταση που δεν πρέπει να καθυστερήσει είναι η γενική εξέταση αίματος. [31]

Απαιτείται άμεση βοήθεια σε περίπτωση συμπτωμάτων αναπνευστικής ανεπάρκειας (υποψία μάζας στο μεσοθωράκιο), επιληπτικών κρίσεων, έντονου πονοκεφάλου και εμέτου με δυσκαμψία στον αυχένα (πιθανή βλάβη του κεντρικού νευρικού συστήματος), καθώς και συμπτωμάτων συνδρόμου λύσης όγκου (πόνος στη μέση, αδυναμία, αρρυθμία). [32]

Τα παιδιά με κληρονομικά σύνδρομα προδιάθεσης και οι οικογένειές τους επωφελούνται από προσυμφωνημένα σχέδια για τη διαχείριση του πυρετού και της κυτταροπενίας, καθώς και από στοιχεία επικοινωνίας για ένα εξειδικευμένο κέντρο. Αυτό μειώνει τον κίνδυνο καθυστερήσεων και επιπλοκών. [33]

Ο παιδίατρος/οικογενειακός γιατρός θα πρέπει να έχει χαμηλό όριο παραπομπής για εξετάσεις: «είναι καλύτερο να εξετάσουμε το επίχρισμα αίματος άλλη μια φορά παρά να παραλείψουμε τη λευχαιμία». [34]

Διαγνωστικά

Το πρώτο βήμα είναι η γενική αίματος (CBC) με αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων (WBC) και επίχρισμα περιφερικού αίματος. Η αναιμία, η θρομβοπενία και η λευκοκυττάρωση ή λευκοπενία είναι συχνές. η παρουσία βλαστών στο επίχρισμα επιβεβαιώνει την υποψία, αλλά η απουσία τους δεν αποκλείει την ΟΛΛ. Οποιαδήποτε σημαντική κυτταροπενία απαιτεί επείγουσα συμβουλή αιματολόγου. [35]

Το χρυσό πρότυπο για την επιβεβαίωση είναι η παρακέντηση μυελού των οστών με μορφολογία και η κυτταρομετρία ροής. Η κυτταρομετρία ροής σε διάστημα 24-48 ωρών προσδιορίζει τον ανοσοποιητικό φαινότυπο (Β-/Τ-κύτταρα), αποκλείει τα μιμητικά και παρέχει δείκτες "άγκυρας" για την επακόλουθη παρακολούθηση της ελάχιστης υπολειμματικής νόσου. Ταυτόχρονα, συλλέγεται υλικό για κυτταρογενετική (υβριδισμός καρυότυπου/φθορισμού in situ) και μοριακά πάνελ (αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης/αλληλούχιση) για τον προσδιορισμό του υποτύπου. [36]

Ο τρίτος πυλώνας είναι η σταδιοποίηση και η αξιολόγηση των ιερών σημείων. Η οσφυονωτιαία παρακέντηση με κυτταρολογία είναι υποχρεωτική πριν από τη χορήγηση μεγάλων δόσεων στεροειδών (εάν είναι κλινικά ασφαλής) για τη διάγνωση της εμπλοκής του κεντρικού νευρικού συστήματος. Η απεικόνιση (ακτινογραφία θώρακος, αξονική τομογραφία εάν ενδείκνυται) είναι απαραίτητη εάν υπάρχει υποψία για μάζα μεσοθωρακίου. Στα αγόρια, οι όρχεις εξετάζονται και, εάν ενδείκνυται, ελέγχονται. [37]

Το τέταρτο στοιχείο είναι η ελάχιστη υπολειμματική νόσος: το βάθος της κάθαρσης των κλώνων μετά την επαγωγή αποτελεί βασικό προγνωστικό παράγοντα κινδύνου υποτροπής. Ένα όριο 0,01% (10⁻⁴) με βάση μεθόδους ροής ή μοριακές μεθόδους χρησιμοποιείται ευρέως σε πρωτόκολλα για αποφάσεις κλιμάκωσης/αποκλιμάκωσης. Η ελάχιστη υπολειμματική νόσος παρακολουθείται στη συνέχεια στο τέλος της εδραίωσης και όπως υποδεικνύεται. [38]

Πίνακας 6. Διαγνωστικός αλγόριθμος για ύποπτη ΟΛΛ

Στάδιο	Τι κάνουμε;	Για ποιο λόγο
1	Πλήρης αιμοληψία + επίχρισμα	Ταχεία κυτταροπενία/έλεγχος βλαστών
2	Αναρρόφηση μυελού των οστών + ροή	Φαινότυπος, επιβεβαίωση, «άγκυρα» για ελάχιστη υπολειμματική νόσο
3	Κυτταρογενετικές/μοριακές εξετάσεις	Διαστρωμάτωση κινδύνου, στοχευμένη θεραπεία
4	Οσφυονωτιαία παρακέντηση	Κατάσταση του κεντρικού νευρικού συστήματος
5	Ελάχιστος έλεγχος υπολειμματικής νόσου	Λήψη αποφάσεων σχετικά με τον κίνδυνο και τις τακτικές

Διαφορική διάγνωση

Ο κύριος τρόπος διαφοροποίησης της ΟΛΛ από την οξεία μυελογενή λευχαιμία είναι μέσω του ανοσοφαινότυπου (μυελοειδείς έναντι λεμφοειδών δεικτών Β/Τ). Η απλαστική αναιμία προκαλεί κυτταροπενίες χωρίς βλάστες και χωρίς διήθηση του μυελού των οστών, αλλά με υποκυτταρικό μυελό και σπάνιες βλάστες, είναι απαραίτητο να επαναλαμβάνονται οι εξετάσεις. [39]

Η λοιμώδης μονοπυρήνωση, ο παρβοϊός και άλλες λοιμώξεις μπορούν να προκαλέσουν άτυπα λεμφοκύτταρα και κυτταροπενίες, αλλά έχουν χαρακτηριστικό ορολογικό προφίλ και δεν εμφανίζουν μονοκλωνικό βλαστικό φαινότυπο. Σε περίπτωση αμφιβολίας, οι δοκιμές ροής και μοριακής ανάλυσης είναι το τελικό βήμα. [40]

Τα λεμφώματα (ειδικά τα λεμφοβλαστικά) μπορούν να εκδηλωθούν με εμπλοκή του μυελού των οστών. Ο όγκος της διήθησης και η μορφολογία είναι σημαντικά εδώ: εάν οι βλάστες στον μυελό είναι <25%, το λέμφωμα εξετάζεται συχνότερα· ≥25%, λευχαιμία, αν και η κλινική αντιμετώπιση είναι γενικά παρόμοια. [41]

Ο σκελετικός πόνος και ο πυρετός σε ένα παιδί μερικές φορές διαγιγνώσκονται λανθασμένα ως ρευματολογική παθολογία. Ένας απλός κανόνας βοηθά στην αποφυγή λαθών: εάν εμφανιστεί επίμονος πόνος και κυτταροπενίες, να ελέγχετε πάντα το Παπ και να παραπέμπετε το παιδί σε αιματολόγο. [42]

Θεραπεία

Η θεραπεία αποτελείται από τις ακόλουθες φάσεις: επαγωγή ύφεσης, εδραίωση/εντατικοποίηση, θεραπεία συντήρησης και πρόληψη βλάβης του κεντρικού νευρικού συστήματος. Κατά τη φάση επαγωγής, χρησιμοποιούνται συνδυασμοί γλυκοκορτικοειδών, βινκριστίνης, ανθρακυκλίνης και ασπαραγινάσης, με υποχρεωτική παρακολούθηση της πρώιμης ανταπόκρισης και της ελάχιστης υπολειμματικής νόσου. Στόχος είναι η μείωση των βλαστών κάτω από τα όρια ανίχνευσης και η αποκατάσταση της φυσιολογικής αιμοποίησης. Οι παράγοντες κινδύνου έχουν ήδη καθοριστεί σε αυτό το στάδιο. [43]

Η προφύλαξη του κεντρικού νευρικού συστήματος σήμερα είναι κυρίως χημειοθεραπεία: τακτικές ενδορραχιαίες χορηγήσεις μεθοτρεξάτης (μερικές φορές σε συνδυασμό με κυταραβίνη και γλυκοκορτικοειδή) και υψηλή συστηματική δόση μεθοτρεξάτης/κυταραβίνης. Η κρανιακή ακτινοβολία έχει ελαχιστοποιηθεί ή εξαλειφθεί στα σύγχρονα παιδιατρικά πρωτόκολλα. Προορίζεται για μια επιλεγμένη ομάδα ασθενών με αυστηρές ενδείξεις, δεδομένων των μακροπρόθεσμων κινδύνων. [44]

Η διαστρωμάτωση κινδύνου βασίζεται σε κλινικά χαρακτηριστικά (ηλικία, λευκοκυττάρωση), γενετική (π.χ., BCR::ABL1, υποδιπλοειδία, IKZF1-del) και ελάχιστη υπολειμματική νόσο μετά την επαγωγή/ενοποίηση. Ένα όριο 0,01% συχνά χρησιμεύει ως κατευθυντήρια γραμμή για την εντατικοποίηση της θεραπείας και την επιλογή μεταμόσχευσης σε μεμονωμένους ασθενείς. Αυτή η προσέγγιση επιτρέπει την «ελαχιστοποίηση της θεραπείας χαμηλού κινδύνου και την ενίσχυση της θεραπείας υψηλού κινδύνου», αυξάνοντας την πιθανότητα ίασης και μειώνοντας τις καθυστερημένες επιπτώσεις. [45]

Στην ΟΛΛ θετική στη Φιλαδέλφεια, ένας αναστολέας τυροσινικής κινάσης (ιματινίμπη ή δασιτινίμπη) προστίθεται στη χημειοθεραπεία. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι ο συνδυασμός δασιτινίμπης με παιδιατρικά πρωτόκολλα παρέχει υψηλή αποτελεσματικότητα, με τη μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων να καθίσταται λιγότερο απαραίτητη στην πρώτη ύφεση εάν επιτευχθεί βαθιά ανταπόκριση. [46]

Ο τύπος Philadelphia-like (BCR::ABL1-like) είναι ένας ετερογενής υποτύπος. Για τις αναδιατάξεις της τάξης ABL, εξετάζεται η προσθήκη αναστολέων ABL και για την ενεργοποίηση του άξονα JAK, εξετάζονται οι αναστολείς JAK (στο πλαίσιο κλινικών δοκιμών). Ο γενετικός έλεγχος για αυτές τις ανωμαλίες γίνεται καθιερωμένη πρακτική στα κέντρα, καθώς αλλάζει το θεραπευτικό σχέδιο από την αρχή. [47]

Σε παιδιά με ελάχιστη υπολειμματική νόσο μετά την επαγωγή ή στο τέλος της εδραίωσης, η μπλιναζουματάμπη (ένας διειδικός ενεργοποιητής των Τ-κυττάρων κατά των CD3×CD19) χρησιμοποιείται ολοένα και περισσότερο. Η τυχαιοποιημένη δοκιμή AALL1731 της Children's Oncology Group έδειξε ότι η προσθήκη δύο κύκλων 28 ημερών μπλιναζουματάμπης στη χημειοθεραπεία σε παιδιά με τυπικό κίνδυνο αλλά αυξημένο κίνδυνο υποτροπής βελτίωσε σημαντικά την επιβίωση χωρίς υποτροπή. Αυτό μετατοπίζει την ισορροπία υπέρ της «χημειο-ελαχιστοποίησης» διατηρώντας παράλληλα τον έλεγχο του όγκου. [48]

Σε υποτροπιάζουσα/ανθεκτική Β-ΟΛΛ, χρησιμοποιείται ινοσουμάμπη οζογαμικίνη (σύζευγμα αντι-CD22). Το 2024, το φάρμακο εγκρίθηκε για παιδιά ≥1 έτους με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική CD22-θετική Β-ΟΛΛ. Επιδεικνύει υψηλή ύφεση και ελάχιστα ποσοστά υπολειμματικής εξάλειψης της νόσου, αλλά απαιτεί παρακολούθηση του κινδύνου εμφάνισης συνδρόμου αποφρακτικού ηπατικού κόλπου, ειδικά κατά τη διάρκεια επακόλουθης μεταμόσχευσης. [49]

Η θεραπεία με CAR-T κύτταρα (tesagenlecleucel, αντι-CD19) έχει γίνει μια επιλογή για παιδιά και νεαρούς ενήλικες με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική B-ALL. Σύμφωνα με τα δεδομένα καταγραφής, το ποσοστό ύφεσης εντός των πρώτων 3 μηνών υπερβαίνει το 80%, με ένα σημαντικό ποσοστό να επιτυγχάνει αρνητική ελάχιστη υπολειμματική νόσο. Η τοξικότητα (σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών, νευροτοξικότητα) είναι διαχειρίσιμη με τα σύγχρονα πρωτόκολλα. Αυτό προσφέρει μια ευκαιρία για μακροχρόνια ύφεση σε σοβαρά πάσχοντες ασθενείς. [50]

Η ΟΛΛ Τ-κυττάρων απαιτεί το δικό της «καλάθι» επιλογών. Η νελαραμπίνη χρησιμοποιείται σε σχήματα διάσωσης και, σύμφωνα με το NCCN 2.2025, παραμένει ένα σημαντικό στοιχείο στην υποτροπιάζουσα/ανθεκτική νόσο. Συζητούνται επίσης συνδυασμοί με βορτεζομίμπη, βενετοκλάξη και νέους στόχους σε ορισμένους υποτύπους. Η μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων εξετάζεται σε περιπτώσεις υψηλού κινδύνου και ανθεκτικές. [51]

Η θεραπεία συντήρησης (συνήθως 6-μερκαπτοπουρίνη και χαμηλή δόση μεθοτρεξάτης για 1,5-2 χρόνια) παραμένει ο ακρογωνιαίος λίθος για την πρόληψη των όψιμων υποτροπών. Η ποιότητα ζωής και η ασφάλεια εξασφαλίζονται με επαρκή προφύλαξη από λοιμώξεις, έλεγχο θρόμβωσης με ασπαραγινάση, καρδιακή παρακολούθηση με ανθρακυκλίνες και περιορισμό ή αποφυγή κρανιακής ακτινοβολίας. Μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, τα προγράμματα παρακολούθησης για όψιμες επιδράσεις είναι σημαντικά. [52]

Πίνακας 7. Κύρια συστατικά της θεραπείας για την παιδική ΟΛΛ

Συστατικό	Τι περιλαμβάνει;	Στόχος
Επαγωγή	Συνδυασμένη χημειοθεραπεία + ελάχιστος υπολειμματικός έλεγχος νόσου	Αφεση
Πρόληψη του ΚΝΣ	Ενδοραχιαία χημειοθεραπεία ± συστηματικές υψηλές δόσεις· ακτινοβολία - σπάνια	Πρόληψη υποτροπής του ΚΝΣ
Στοχευμένο/ανοσοποιητικό	Αναστολείς τυροσινικής κινάσης σε Ph+, μπλιναζούμπ/ινοζουμάμπη σε Β-ΟΛΛ	Εμβαθύνετε την απάντηση
ΚΑΡΟΤΣΑΚΙ	Αντι-CD19 για R/R B-ALL	Μακροχρόνια ύφεση χωρίς μεταμόσχευση σε ορισμένους ασθενείς

Πρόληψη

Δεν υπάρχει συγκεκριμένη πρωτογενής πρόληψη για την ΟΛΛ. Στόχος είναι η έγκαιρη αναγνώριση των συμπτωμάτων και η άμεση παραπομπή σε εξειδικευμένο κέντρο σε περίπτωση υποψίας. Οι παιδίατροι και οι γονείς θα πρέπει να έχουν υπόψη τους την «τριάδα ανησυχίας»: επίμονο πυρετό, μώλωπες/αιμορραγία και έντονη κόπωση. [53]

Οι οικογένειες με σύνδρομα κληρονομικής προδιάθεσης χρειάζονται γενετική συμβουλευτική, εκπαίδευση σχετικά με τις «κόκκινες σημαίες» και ένα προκαθορισμένο σχέδιο δράσης για τον πυρετό και τις κυτταροπενίες. Αυτό δεν εξαλείφει τον κίνδυνο, αλλά μειώνει τις καθυστερήσεις στη διάγνωση. [54]

Τριτογενής πρόληψη - μείωση των όψιμων επιδράσεων: αποφυγή της κρανιακής ακτινοβολίας εάν είναι ασφαλής, περιορισμός των αθροιστικών δόσεων ανθρακυκλινών, καρδιο- και ενδοκρινικός έλεγχος μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, εμβολιασμός σύμφωνα με ατομικό πρόγραμμα. [55]

Τέλος, η συμμετοχή σε κλινικές δοκιμές είναι ένας τρόπος για να επιτευχθούν τα καλύτερα διαθέσιμα πρότυπα σήμερα και να συμβληθεί στη βελτίωσή τους για τους μελλοντικούς ασθενείς, ειδικά σε χώρες με χαμηλούς και μεσαίους πόρους. [56]

Πρόβλεψη (με πίνακα)

Συνολικά, στις χώρες υψηλού εισοδήματος, το ποσοστό 5ετούς επιβίωσης για παιδιά με ΟΛΛ υπερβαίνει το 90% και το ποσοστό ίασης συνεχίζει να αυξάνεται λόγω στοχευμένων και ανοσολογικών προσεγγίσεων και θεραπειών που στοχεύουν στην ελάχιστη υπολειμματική νόσο. Οι κύριοι δυσμενείς παράγοντες είναι η πρώιμη υποτροπή, η υποτροπή του μυελού των οστών, ορισμένες γενετικές παραλλαγές (υποδιπλοειδία, ορισμένες αναδιατάξεις KMT2A) και η επίμονη ελάχιστη υπολειμματική νόσος. [57]

Το Philadelphia-positive δεν ισοδυναμεί πλέον με «απαιτείται μεταμόσχευση»: όταν συνδέεται με αναστολέα τυροσινικής κινάσης, ορισμένοι ασθενείς επιτυγχάνουν βαθιά ύφεση χωρίς μεταμόσχευση στην πρώτη ύφεση, ειδικά με καλό έλεγχο της ελάχιστης υπολειμματικής νόσου. [58]

Σε υποτροπιάζουσες περιπτώσεις, οι ανοσολογικές και κυτταρικές μέθοδοι (μπλιναζουμάμπη, ινοσουμάμπη, αντι-CD19 CAR-T) βελτιώνουν σημαντικά τις πιθανότητες. Επιτρέπουν την ύπαρξη αρνητικής ελάχιστης υπολειμματικής νόσου πριν από τη μεταμόσχευση ή ακόμη και την αποφεύγουν εντελώς σε ορισμένους ασθενείς με μακροχρόνια ύφεση μετά από CAR-T. [59]

Πίνακας 8. Ολοκληρωμένη αξιολόγηση πρόβλεψης

Κατάσταση	5ετής επιβίωση / σχόλια
Πρώτη ύφεση, χώρες υψηλού εισοδήματος	>90%
Πρώιμη υποτροπή του μυελού των οστών	Σημαντικά χειρότερο· απαιτεί ανοσολογική/κυτταρική θεραπεία
Ph+ στη σύγχρονη θεραπεία	Υψηλές πιθανότητες ύφεσης με TKI. Η HSCT είναι ατομική.
R/R B-ALL με πρόσβαση στο CAR-T	Υψηλή συχνότητα βαθιών υφέσεων

Πρόσθετοι συγκεντρωτικοί πίνακες

Πίνακας 9. Υποχρεωτικές εργαστηριακές εξετάσεις στην αρχή

Φραγμός	Δοκιμή	Για ποιο λόγο
Γενική κλινική	Γενική εξέταση αίματος, επίχρισμα	Κυτταροπενία/βλαστοκυτταρικός έλεγχος
Βιοχημεία	Γαλακτική αφυδρογονάση, ουρικό οξύ, κρεατινίνη, ηλεκτρολύτες	Μάζα όγκου, κίνδυνος λύσης
Πήξη	Διεθνής ομαλοποιημένη αναλογία, ινωδογόνο	Κίνδυνος αιμορραγίας
Λοιμώξεις	Ιογενής ηπατίτιδα, ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας	Ασφάλεια της θεραπείας

Πίνακας 10. Ελάχιστη υπολειμματική νόσος: όρια και μέθοδοι

Μέθοδος	Ευαισθησία	Κατώφλι λήψης αποφάσεων
Κυτταρομετρία ροής	Έως 10⁻⁴	≥0,01% - ανησυχητικό επίπεδο
Αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης/παρακολούθηση NGS	Έως 10⁻⁵-10⁻⁶	Επιβεβαίωση του βάθους της απάντησης

Πίνακας 11. Στοχευμένα/ανοσοενισχυτικά φάρμακα σε παιδιά (σύντομη αναφορά)

Παρασκευή	Στόχος/στόχος	Πού χρησιμοποιείται;
Ιματινίμπη/δασιτινίμπη	BCR::ABL1	Ντεμπούτο Ph+/από τους πρώτους κύκλους
Μπλιναζουμάμπη	CD19×CD3	Ελάχιστη υπολειμματική νόσος+, υποτροπιάζουσα/ανθεκτική
Ινοσουμάμπη οζογαμικίνη	CD22	Υποτροπιάζουσα/ανθεκτική B-ALL (εγκεκριμένη για παιδιά από το 2024)
CAR-T (τεσαγενλευκελυκέλη)	CD19	Υποτροπιάζουσα/ανθεκτική B-ALL πριν από την ηλικία των 25 ετών

Πίνακας 12. Πότε πρέπει να συζητηθεί η μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων

Συμφραζόμενα	Σχόλιο
Πρώιμη υποτροπή του μυελού των οστών	Συχνά ενδείκνυται μετά την επίτευξη ύφεσης
Διατηρούμενη ελάχιστη υπολειμματική νόσος στο τέλος της εδραίωσης	Λάβετε υπόψη, ειδικά σε περίπτωση δυσμενούς γενετικής προδιάθεσης
Ανθεκτικό στην 1η γραμμή	Μετά από ανοσο/κυτταρική «γεφυροθεραπεία»

Πίνακας 13. Τοξικότητα και παρακολούθηση

Κίνδυνος	Τι κάνουμε;
Σύνδρομο λύσης	Ενυδάτωση, αλλοπουρινόλη/ρασβουρικάση, παρακολούθηση ηλεκτρολυτών
Λοιμώξεις στην ουδετεροπενία	Πρόληψη, «αντιβιοτικά σε ετοιμότητα» για πυρετό
Ασπαραγινάση: παγκρεατίτιδα/θρόμβωση	Παρακολούθηση, αντικατάσταση/ακύρωση σύμφωνα με τις ενδείξεις
Όψιμες επιπτώσεις	Καρδιολογικός έλεγχος, γνωστική/ενδοκρινική παρακολούθηση

Συχνές ερωτήσεις (FAQ)

1) Είναι η κρανιακή ακτινοβολία πάντα απαραίτητη για ΟΛΟΥΣ τους ασθενείς; Όχι. Τα σύγχρονα πρωτόκολλα για παιδιά έχουν σχεδόν εγκαταλείψει πλήρως την κρανιακή ακτινοβολία, βασιζόμενα στην ενδορραχιαία και συστηματική χημειοθεραπεία. Η ακτινοβολία προορίζεται για πολύ συγκεκριμένες ενδείξεις λόγω του κινδύνου όψιμων επιδράσεων. [60]

2) Τι σημαίνει «ελάχιστη υπολειμματική νόσος 0,01%»; Αυτό αντιστοιχεί σε 1 βλαστό ανά 10.000 φυσιολογικά κύτταρα. Αυτό το επίπεδο μετά την επαγωγή αποτελεί ένδειξη αυξημένου κινδύνου και λόγο για εντατικοποίηση της θεραπείας ή προσθήκη ανοσοθεραπειών. Οι συγκεκριμένες αποφάσεις λαμβάνονται από ομάδα ειδικών. [61]

3) Ισχύει ότι τα παιδιά με το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρειάζονται πλέον μεταμοσχεύσεις λιγότερο συχνά; Ναι. Ο συνδυασμός παιδιατρικών πρωτοκόλλων με αναστολείς τυροσινικής κινάσης παρέχει υψηλή αποτελεσματικότητα. σε βαθιά ύφεση, το ζήτημα της μεταμόσχευσης στην πρώτη ύφεση αποφασίζεται σε ατομική βάση. [62]

4) Τι έχει αλλάξει στο πλαίσιο της πρώτης γραμμής για τους ασθενείς τυπικού κινδύνου; Η προσθήκη blinazumb στη χημειοθεραπεία σε ορισμένα παιδιά με τυπικό κίνδυνο αλλά αυξημένο κίνδυνο υποτροπής βελτιώνει την επιβίωση χωρίς υποτροπή και γίνεται ο νέος κανόνας στα πρωτόκολλα. [63]

5) Πότε λαμβάνεται υπόψη η CAR-T; Για υποτροπιάζουσα/ανθεκτική B-ALL σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες κάτω των 25 ετών, ειδικά όταν έχουν αποτύχει πολλαπλές γραμμές θεραπείας. Τα ποσοστά βαθιάς ύφεσης είναι υψηλά, αλλά απαιτείται δέσμευση για τη διαχείριση του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτοκινών και της νευροτοξικότητας. [64]