Επανεμφάνιση οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας

Η νικήτρια σημείο στη θεραπεία της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας σε παιδιά μπορεί να γίνει μόνο μετά από μια σημαντική βελτίωση των αποτελεσμάτων της θεραπείας των υποτροπών. Σε σύγκριση με τα αποτελέσματα της θεραπείας του πρωτογενούς ασθενών, το ποσοστό επιβίωσης των παιδιών με υποτροπιάζουσα οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία παραμένει χαμηλό ποσοστό επιβίωσης 5-ετών για αυτούς τους ασθενείς είναι λιγότερο από 35-40%. Οι πιθανότητες ανάκτησης εξαρτώνται άμεσα από την ανάπτυξη νέων προσεγγίσεων στη χημειοθεραπεία, οι επιλογές για μεταμόσχευση μυελού των οστών, και άλλοι. Υπάρχουν απομονωθεί και να συνδυάζονται, μυελού των οστών και εξωμυελική (βλάβες του ΚΝΣ, των όρχεων, με διήθηση των άλλων οργάνων), πολύ νωρίς (εντός 6 μηνών από την εγκατάσταση διάγνωση), νωρίς (εντός 18 μηνών μετά τη διάγνωση) και αργά (μετά από 18 μήνες μετά τη διάγνωση) υποτροπές. Σε αντίθεση με την αρχική θεραπεία της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας, η παγκόσμια εμπειρία της χημειοθεραπείας υποτροπής είναι εξαιρετικά περιορισμένη. Σε λίγες δημοσιεύσεις, αναλύθηκαν ομάδες όχι περισσότερων από 50-100 ασθενών. Η μόνη εξαίρεση είναι μια σειρά μελετών του γερμανικού ομίλου BFM, η οποία ξεκίνησε το 1983. Μέχρι τον Μάρτιο του 1997, στο πλαίσιο αυτών των μελετών που ανέλυσαν τα αποτελέσματα της θεραπείας της πάνω από χίλια ασθενείς με πρώτη υποτροπή της οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Οι ασθενείς διατέθηκαν σε ομάδες κινδύνου μόνο ανάλογα με τον εντοπισμό της υποτροπής. Πρόγραμμα χημειοθεραπεία για τη θεραπεία της υποτροπής έχουν αναπτυχθεί λαμβάνοντας υπόψη τη γνώση που αποκτήθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας των ασθενών με πρωτοπαθή οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία, ως μια σειρά πρωτοκόλλων ALL-BFM, και άλλα διεθνή πρωτόκολλα, καθώς και λαμβάνοντας υπόψη την παγκόσμια εμπειρία της εντατικής χημειοθεραπείας στην ογκολογία. Η θεραπεία βασίστηκε στη χρήση δύο διαφορετικών συνδυασμών υψηλής κυτταροστατικών - θεραπευτικά στοιχεία (τεμάχια) διαστρωμένα μεταξύ τους με ένα διάστημα 2-3 εβδομάδων από την έναρξη ενός πριν από την έναρξη μιας άλλης. Κάθε χημειοθεραπεία περιλαμβάνουν μεθοτρεξάτη υψηλής δόσης (HD ΜΤΧ) σε συνδυασμό με άλλη χημειοθεραπεία 4-5 (τα λεγόμενα θεραπευτικά στοιχεία τα R1 και R2). Η μελέτη ALL-REZ-BFM-90 προσθέτει ένα νέο R θεραπευτικό στοιχείο, (υψηλής δόσης κυταραβίνης). Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών δημοσιεύονται. Παρακάτω παρατίθενται οι βασικές τους διατάξεις.

• Οι πιο σημαντικοί παράγοντες που καθορίζουν την πρόγνωση της πρώτης υποτροπής της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας - χρονικό σημείο της υποτροπής σε σχέση με μια αρχική διάγνωση και κατά τη χρονική στιγμή του τέλους της θεραπείας συντήρησης (πολύ νωρίς, πρώιμο και όψιμο υποτροπή), εντοπισμού (απομονωθεί μυελού των οστών, εξωμυελική και συνδυασμένα) και ανοσοφαινότυπο των λευχαιμικών κυττάρων.
• Ανάλογα με τον χρόνο εμφάνισης, ένα 10ετές ποσοστό επιβίωσης είναι 38% για μια καθυστερημένη υποτροπή. σε πρώιμο στάδιο - 17%, πολύ νωρίς - 10%.
• Ανάλογα με την τοποθεσία, το 10ετές ποσοστό επιβίωσης είναι 44% για την υποτροπιάζουσα υποτροπή και το 34% για τη συνδυασμένη υποτροπή. με απομονωμένο μυελό των οστών - 15%.
• Με την επανάληψη της οξείας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας των κυττάρων Τ, η μακροχρόνια επιβίωση είναι 9%, με επανεμφάνιση οξείας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας με οποιοδήποτε άλλο ανοσοφαινότυπο - 26%.
• Οι διαφορές στα αποτελέσματα θεραπείας όταν χρησιμοποιούν διαφόρων τρόπων εφαρμογής της μεθοτρεξάτης υψηλής δόσης (1 g / m ² για 36 ώρες και 5 g / m ² για 24 ώρες) βρέθηκαν.
• Η εισαγωγή του θεραπευτικού στοιχείου R (υψηλές δόσεις κυταραμπίνης) στη μελέτη ALL-REZ-BFM-90 δεν βελτίωσε τα αποτελέσματα της θεραπείας.
• Η προληπτική κρανιακή ακτινοβολία με απομονωμένες καθυστερημένες υποτροπές μυελού των οστών αυξάνει σημαντικά την επιβίωση κατά 20-25%.

Η μελέτη ALL-REZ-BFM-90 δείχνεται πρώτα να επηρεάσουν σημαντικά την ένταση της χημειοθεραπείας, και συγκεκριμένα τη διάρκεια των διαλειμμάτων μεταξύ των μπλοκ (μεταξύ της αρχής του ενός και την αρχή που ακολουθείται από ένα θεραπευτικό στοιχείο, σύμφωνα με το πρωτόκολλο δεν θα πρέπει να διαρκεί περισσότερο από 21 ημέρες). Σε 66 ασθενείς με διάλειμμα μεταξύ πρώτης και δεύτερης ομάδας για λιγότερο από 21 ημέρες, η επιβίωση ήταν 40% και σε 65 ασθενείς με διάλειμμα άνω των 25 ημερών - 20%. Έτσι, η ένταση της χημειοθεραπείας καθορίζεται όχι μόνο από την τροποποίηση των δόσεων, αλλά και από την πυκνότητα των θεραπευτικών στοιχείων.

Πολυμεταβλητή ανάλυση των αποτελεσμάτων θεραπείας για τους ασθενείς πάνω από 1000 πρωτόκολλο ALL-REZ-BFM-83, και ALL-REZ-BFM-90 έδειξε ότι διαστρωμάτωση σε κίνδυνο και, κατά συνέπεια, οι θεραπευτικές επιλογές θα πρέπει να επανεξεταστεί. Μια μικρή ομάδα ασθενών με καλή πρόγνωση μπορεί να αναγνωριστεί (ομάδα S, στη νέα μελέτη ALL-REZ-BFM-95). Αυτοί είναι ασθενείς με καθυστερημένες απομονωμένες εξωμυελικές υποτροπές, που δεν περιλαμβάνουν περισσότερο από το 5-6% όλων των ασθενών (60 από 1188) με την πρώτη υποτροπή του ALL. Η επιβίωση σε αυτή την ομάδα είναι 77%. Περίπου 15% (175 από 1188) είναι ασθενείς της ομάδας δυσμενών προγνωστικών με πρώιμες απομονωμένες υποτροπές μυελού των οστών (ομάδα S ₃ ). Από αυτούς, είναι αναγκαίο να γίνει διάκριση μεταξύ ομάδας ασθενών με κακή πρόγνωση ιδιαίτερα: πολύ νωρίς μυελικού (μεμονωμένα και σε συνδυασμούς) υποτροπών και υποτροπές του μυελού των οστών λευχαιμίας Τ-κυττάρων (25% όλων των ασθενών - 301 του 1188). Αυτή είναι η ομάδα S ₄. Η επιβίωση στις ομάδες S ₃ και S ₄ είναι μόνο 1-4%. Αν και τα αποτελέσματα της θεραπείας είναι εξίσου κακές και στις δύο ομάδες, υπάρχουν σημαντικές διαφορές στο επίπεδο επίτευξης της ύφεσης και στο επίπεδο της θεραπευτικώς προκληθείσας θνησιμότητας κατά την περίοδο επαγωγής. Εάν η ομάδα S ₃ επιτυγχάνεται στο 80% των ασθενών στην ομάδα S άφεση ₄ - μόνο 50%. Εκτός από μια υψηλή συχνότητα υποτροπής και ανθεκτικές περιπτώσεις, πολλοί ασθενείς στην ομάδα S ₄, σε αντίθεση με την ομάδα S ₃, θανατώνονται από τις τοξικές επιδράσεις των θεραπευτικών παραγόντων. Ταυτόχρονα, στην ομάδα S, η χαμηλή επιβίωση σχετίζεται με υψηλό επίπεδο επαναλαμβανόμενων υποτροπών και σύντομη διάρκεια δεύτερης αφαίρεσης που σπάνια υπερβαίνει τους 8 μήνες. Η πιο πολυάριθμη ομάδα εκπροσωπείται από ασθενείς με ενδιάμεση πρόγνωση (ομάδα S ₂ ). Αυτοί είναι οι ασθενείς με προχωρημένο μυελοειδές μεμονωμένα και σε συνδυασμούς από υποτροπές εξωμυελική με πρώιμη υποτροπές και υποτροπές εξωμυελική λευχαιμίας Τ-κυττάρων (652 του 1188, ή το 55% όλων των ασθενών). Η επιβίωση σε αυτή την ομάδα είναι κατά μέσο όρο 36% (από 30 έως 50%).

Αυτή η στρωματοποίηση σε ομάδες κινδύνου βασίζεται στο πρωτόκολλο ALL-REZ-BFM-95. Η βασική θεραπευτική ιδέα αυτής της μελέτης για τους ασθενείς στις ομάδες S ₃ και S ₄ είναι ο εντατικότερος χρόνος χημειοθεραπείας κατά τη διάρκεια της περιόδου επαγωγής και η μείωση της τοξικότητας λόγω της μείωσης των συνολικών φορτίων δόσης των κυτταροτοξικών φαρμάκων. Για το σκοπό αυτό, η αντικατάσταση των δύο πρώτων στοιχείων αγωγή με R ₁ και R. ₂ με λιγότερο έντονη μπλοκ F1 και F2 «θεραπευτικό στοιχείο R3αποκλείεται. Η θεραπεία των ασθενών με ιδιαίτερα δυσμενή πρόγνωση (ομάδα S ₄ ) υπέστη επίσης μια αλλαγή. Η ουσία της είναι μια προσπάθεια να ξεπεραστεί η αντοχή των κυττάρων όγκου στα φάρμακα με τη βοήθεια νέων δοκιμαστικών συνδυασμών των κυτταροστατικών. συμπεριλαμβανομένης της ουσίας idarubicin και της thiotepu. Η εντατική χημειοθεραπεία υψηλής δόσης σε αυτούς τους ασθενείς αποκλείεται πλήρως. Η απόφαση για το αν θα συνεχιστεί η χημειοθεραπεία μετά από κάθε θεραπευτικό στοιχείο λαμβάνεται χωριστά σε κάθε συγκεκριμένη περίπτωση.

Νέες προσεγγίσεις για τη θεραπεία των υποτροπών οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας (μεταμόσχευση μυελού των οστών, ανοσοθεραπεία κλπ.) Αναπτύσσονται. Μελέτες της ομάδας BFM έδειξαν ότι η βέλτιστη μέθοδος για τη θεραπεία παιδιών με καθυστερημένη υποτροπή είναι η πολυχημειοθεραπεία. Μεταμόσχευση μυελού των οστών γίνεται καλύτερα με την πρώιμη (πολύ νωρίς) ή υποτροπίασαν πάλι, υπό την προϋπόθεση την ευαισθησία των όγκων στη θεραπεία, δεδομένου ότι καλά αποτελέσματα της θεραπείας της καθυστερημένης υποτροπών χρησιμοποιώντας χημειοθεραπεία έχουν ένα πλεονέκτημα έναντι κλιματισμού μεταμόσχευση τρόπων τοξικότητα kosgnogo εγκεφάλου.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],