Μιτοχονδριακές παθήσεις

Οι μιτοχονδριακές ασθένειες είναι μια μεγάλη ετερογενής ομάδα κληρονομικών ασθενειών και παθολογικών καταστάσεων που προκαλούνται από δομικές διαταραχές, μιτοχονδριακές λειτουργίες και αναπνοή ιστού. Σύμφωνα με ξένους ερευνητές, η επίπτωση αυτών των ασθενειών στα νεογνά είναι 1: 5000.

Κωδικός ICD-10

Μεταβολικές διαταραχές, κατηγορία IV, E70-E90.

Η μελέτη της φύσης αυτών των παθολογικών καταστάσεων ξεκίνησε το 1962, όταν μια ομάδα ερευνητών περιέγραψε την προβληματική 30-year υπερμεταβολισμό netireoidnym, μυϊκή αδυναμία, και ένα υψηλό επίπεδο βασικό μεταβολισμό. Προτάθηκε ότι αυτές οι αλλαγές σχετίζονται με μια διαταραχή στις διαδικασίες οξειδωτικής φωσφορυλίωσης στα μιτοχόνδρια του μυϊκού ιστού. Το 1988, άλλοι επιστήμονες ανέφεραν για πρώτη φορά την ανίχνευση μιας μετάλλαξης στο μιτοχονδριακό DNA (mtDNA) σε ασθενείς με μυοπάθεια και οπτική νευροπάθεια. Μετά από 10 χρόνια βρέθηκαν μεταλλάξεις πυρηνικών γονιδίων που κωδικοποιούν σύμπλοκα αναπνευστικής αλυσίδας σε μικρά παιδιά. Έτσι, δημιουργήθηκε μια νέα κατεύθυνση στη δομή των παιδικών ασθενειών: μιτοχονδριακή παθολογία, μιτοχονδριακές μυοπάθειες, μιτοχονδριακές εγκεφαλομυοπάθειες.

Τα μιτοχόνδρια είναι ενδοκυτταρικά οργανίδια που υπάρχουν στη μορφή πολλών εκατοντάδων αντιγράφων σε όλα τα κύτταρα (εκτός από τα ερυθροκύτταρα) και παράγουν ΑΤΡ. Το μήκος μιτοχονδρίων είναι 1,5 μm, το πλάτος είναι 0,5 μm. Η ανανέωσή τους συμβαίνει συνεχώς καθ 'όλη τη διάρκεια του κυτταρικού κύκλου. Το Organellum διαθέτει 2 μεμβράνες - εξωτερικές και εσωτερικές. Από την εσωτερική μεμβράνη προς τα μέσα πτυχές, που ονομάζεται cristae. Ο εσωτερικός χώρος γεμίζει τη μήτρα - την κύρια ομοιογενή ή λεπτόκοκκη ουσία του κυττάρου. Περιέχει ένα κυκλικό μόριο ϋΝΑ, ειδικό RNA, κόκκους αλάτων ασβεστίου και μαγνησίου. Στην εσωτερική μεμβράνη, σταθεροποιούνται τα ένζυμα που εμπλέκονται στην οξειδωτική φωσφορυλίωση (σύμπλεγμα κυτοχρώματος b, c, a και a3) και μεταφορά ηλεκτρονίων. Αυτή η μεμβράνη μετατροπής ενέργειας που μετατρέπει οξείδωση χημική ενέργεια υποστρώματος σε ενέργεια, η οποία συσσωρεύεται με τη μορφή ΑΤΡ, φωσφοκρεατίνη, και άλλα. Τα συμπυκνωμένα ένζυμα εξωτερικής μεμβράνης που εμπλέκονται στην οξείδωση οξύ μεταφορών και λιπαρά. Τα μιτοχόνδρια είναι ικανά για αυτο-αναπαραγωγή.

Η κύρια λειτουργία των μιτοχονδρίων είναι η αερόβια βιολογική οξείδωση (αναπνοή ιστού με τη χρήση κυψέλης οξυγόνου) - ένα σύστημα για τη χρήση ενέργειας οργανικών ουσιών με τη σταδιακή απελευθέρωση τους σε ένα κύτταρο. Στη διαδικασία της αναπνοής των ιστών, τα ιόντα υδρογόνου (πρωτόνια) και τα ηλεκτρόνια μεταφέρονται διαδοχικά μέσω διαφόρων ενώσεων (δέκτες και δότες) στο οξυγόνο.

Κατά τη διαδικασία του καταβολισμού των αμινοξέων, υδατανθράκων, λιπών, μορφή γλυκερόλη διοξείδιο του άνθρακα, νερό, ακετυλ-ΟοΑ, πυροσταφυλικό, οξαλοξικό, κετογλουταρικό, η οποία στη συνέχεια εισέρχονται στον κύκλο του Krebs. Τα ιόντα υδρογόνου που σχηματίζονται γίνονται αποδεκτά από νουκλεοτίδια αδενίνης νουκλεοτιδίων-αδενίνης (NAD ⁺ ) και φλαβίνης (FAD ⁺ ). Μειωμένη συνένζυμα NADH και FADH οξειδώνεται στην αναπνευστική αλυσίδα, η οποία αντιπροσωπεύεται από 5 σύμπλοκα αναπνευστικού.

Κατά τη μεταφορά των ηλεκτρονίων, η ενέργεια αποθηκεύεται με τη μορφή ΑΤΡ, κρεατίνης-φωσφορικής και άλλων μακροενεργικών ενώσεων.

Η αναπνευστική αλυσίδα αντιπροσωπεύεται από 5 σύμπλοκα πρωτεϊνών, τα οποία διεξάγουν ολόκληρη τη σύνθετη διαδικασία βιολογικής οξείδωσης (Πίνακας 10-1):

• Το πρώτο σύμπλεγμα είναι αναγωγάση NADH-ουβικινόνης (αυτό το σύμπλεγμα αποτελείται από 25 πολυπεπτίδια, η σύνθεση των 6 των οποίων κωδικοποιείται από το mtDNA).
• 2ο σύμπλοκο - οξειδορεδουκτάση σουκινάτης-ουβικινόνης (αποτελείται από 5-6 πολυπεπτίδια, συμπεριλαμβανομένης της ηλεκτρικής αφυδρογονάσης, κωδικοποιείται μόνο από το mtDNA).
• 3ο συγκρότημα - κυτόχρωμα c οξειδοαναγωγάσης (μεταβιβάσεις ηλεκτρόνια από το συνένζυμο Q στο συγκρότημα 4, αποτελείται από 9-10 πρωτεϊνών, σύνθεση ένας από αυτούς κωδικοποιείται mtDNA)?
• Το 4ο σύμπλεγμα - κυτοχρωμική οξειδάση [αποτελείται από 2 κυτοχρώματα (a και a3), που κωδικοποιούνται από mtDNA].
• Το 5ο σύμπλεγμα είναι μιτοχονδριακή H ⁺ -ATPase (αποτελείται από 12-14 υπομονάδες, πραγματοποιεί τη σύνθεση του ΑΤΡ).

Επιπλέον, τα ηλεκτρόνια των 4 λιπαρών οξέων που υπόκεινται σε β-οξείδωση μεταφέρουν μια πρωτεΐνη μεταφοράς ηλεκτρονίων.

Μια άλλη σημαντική διαδικασία στα μιτοχόνδρια είναι η β-οξείδωση των λιπαρών οξέων, η οποία έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό εστέρων ακετυλο-ΟοΑ και καρνιτίνης. Σε κάθε κύκλο οξείδωσης λιπαρών οξέων, εμφανίζονται 4 ενζυματικές αντιδράσεις.

Το πρώτο στάδιο παρέχεται από αφυδρογονάσες ακυλίου-ΟοΑ (βραχείας, μέσης και μακράς αλυσίδας) και 2 φορείς ηλεκτρονίων.

Το 1963, διαπιστώθηκε ότι τα μιτοχόνδρια έχουν το δικό τους μοναδικό γονιδίωμα, που κληρονόμησε από τη μητρική γραμμή. Είναι αντιπροσωπεύεται από μόνο ένα μικρό δακτυλιοειδές μήκος του χρωμοσώματος 16 569 bp, που κωδικοποιεί 2 ριβοσωμικό RNA, RNA μεταφοράς 22 και 13 υπομονάδες ενζύμου σύμπλοκα αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων (επτά από αυτά αναφέρονται σε ένα σύμπλοκο 1, ένα - σε σύνθετα 3, τρεις - στο συγκρότημα 4, δύο - στο συγκρότημα 5). Οι περισσότεροι μιτοχονδριακών πρωτεϊνών που εμπλέκονται στην οξειδωτική φωσφορυλίωση διαδικασίες (70), που κωδικοποιείται από το πυρηνικό DNA, και μόνο το 2% (13 πολυπεπτίδια) συντίθενται στη μιτοχονδριακή μήτρα υπό τον έλεγχο των δομικών γονιδίων.

Η δομή και η λειτουργία του mtDNA είναι διαφορετική από το πυρηνικό γονιδίωμα. Πρώτον, δεν περιέχει ιντρόνια, τα οποία παρέχουν υψηλή πυκνότητα γονιδίων σε σύγκριση με το πυρηνικό DNA. Δεύτερον, τα περισσότερα mRNA δεν περιέχουν 5'-3'-αμετάφραστες αλληλουχίες. Τρίτον, το mtDNA έχει έναν βρόχο D, ο οποίος είναι η ρυθμιστική του περιοχή. Η αναπαραγωγή είναι μια διαδικασία δύο σταδίων. Διαπιστώθηκαν επίσης διαφορές στον γενετικό κώδικα του mtDNA από την πυρηνική ενέργεια. Ειδικά θα πρέπει να σημειωθεί ότι υπάρχει μεγάλος αριθμός αντιγράφων του πρώτου. Κάθε μιτοχόνδριο περιέχει από 2 έως 10 αντίγραφα ή περισσότερα. Λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι τα κύτταρα μπορούν να αποτελούνται από εκατοντάδες ή χιλιάδες μιτοχόνδρια, μπορεί να υπάρχουν έως και 10 χιλιάδες. Αντίγραφα του μιτοχονδριακού DNA. Είναι πολύ ευαίσθητο σε μεταλλάξεις και τώρα προσδιόρισε τρεις τύπους αλλαγών: σημειακών μεταλλάξεων που κωδικοποιούν πρωτεΐνη γονίδια mtDNA (mit- μεταλλάξεις) σημειακές μεταλλάξεις των γονιδίων mtDNA tRNA (SY / 7-μετάλλαξη) και mtDNA μείζονες μετατροπές (p μεταλλάξεις).

Κανονικά, ολόκληρος ο κυτταρικός γονότυπος του μιτοχονδριακού γονιδιώματος είναι πανομοιότυπος (ομοπλασμός), ωστόσο, όταν συμβαίνει μετάλλαξη, μέρος του γονιδιώματος παραμένει ταυτόσημο και το άλλο αλλάζει. Αυτό το φαινόμενο ονομάζεται ετεροπολασμία. Η εκδήλωση του μεταλλαγμένου γονιδίου συμβαίνει όταν ο αριθμός των μεταλλάξεων φθάσει σε ένα ορισμένο κρίσιμο επίπεδο (κατώφλι), μετά από το οποίο υπάρχει παραβίαση των διαδικασιών των κυτταρικών βιοενεργών. Αυτό εξηγεί το γεγονός ότι με τις ελάχιστες παραβιάσεις, τα περισσότερα εξαρτώμενα από την ενέργεια όργανα και ιστούς (νευρικό σύστημα, εγκέφαλος, μάτια, μύες) θα υποφέρουν πρώτα από όλα.

Συμπτώματα των μιτοχονδριακών ασθενειών

Οι μιτοχονδριακές ασθένειες χαρακτηρίζονται από έντονη ποικιλία κλινικών εκδηλώσεων. Δεδομένου ότι τα πιο πτητικά συστήματα - το μυϊκό και το νευρικό σύστημα, επηρεάζονται πρώτα απ 'όλα, έτσι αναπτύσσονται τα πιο χαρακτηριστικά σημάδια.

Συμπτώματα των μιτοχονδριακών ασθενειών

Ταξινόμηση

Δεν υπάρχει μια ενιαία ταξινόμηση των μιτοχονδριακών ασθενειών λόγω της αβεβαιότητας της συμβολής των μεταλλάξεων του πυρηνικού γονιδιώματος στην αιτιολογία και την παθογένεσή τους. Οι υπάρχουσες ταξινομήσεις βασίζονται σε 2 αρχές: τη συμμετοχή μιας μεταλλαγμένης πρωτεΐνης σε αντιδράσεις οξειδωτικής φωσφορυλίωσης και αν η μεταλλαγμένη πρωτεΐνη κωδικοποιείται από μιτοχονδριακό ή πυρηνικό DNA.

Ταξινόμηση των μιτοχονδριακών ασθενειών

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Διάγνωση των μιτοχονδριακών ασθενειών

Οι μορφολογικές μελέτες στη διάγνωση της μιτοχονδριακής παθολογίας έχουν ιδιαίτερη σημασία. Λόγω της μεγάλης πληροφοριακής σημασίας, είναι συχνά απαραίτητο να πραγματοποιηθεί βιοψία του μυϊκού ιστού και ιστοχημική εξέταση των δειγμάτων βιοψίας που ελήφθησαν. Σημαντικές πληροφορίες μπορούν να ληφθούν με ταυτόχρονη εξέταση του υλικού με φωτεινή και ηλεκτρονική μικροσκοπία.

Διάγνωση των μιτοχονδριακών ασθενειών

[9], [10]

Θεραπεία των μιτοχονδριακών ασθενειών

Μέχρι σήμερα, η αποτελεσματική θεραπεία των μιτοχονδριακών ασθενειών παραμένει ένα ανεπίλυτο πρόβλημα. Αυτό οφείλεται σε διάφορους παράγοντες: η δυσκολία της έγκαιρης διάγνωσης, η κακή γνώση της παθογένεση ορισμένων ασθενειών, ορισμένες σπάνιες μορφές της νόσου, η σοβαρότητα της κατάστασης των ασθενών λόγω πολυσυστηματική συμμετοχής που καθιστά δύσκολο να εκτιμηθεί η επεξεργασία, η έλλειψη μιας κοινής αντίληψης σχετικά με τα κριτήρια της αποτελεσματικότητας της θεραπείας. Τρόποι διόρθωσης φαρμάκου με βάση την επίτευξη γνώση της παθογένεσης ορισμένων μορφών μιτοχονδριακές ασθένειες.

Θεραπεία των μιτοχονδριακών ασθενειών