Γενετικές μελέτες: ενδείξεις, μέθοδοι

Τα τελευταία χρόνια, έχει παρατηρηθεί αύξηση του μεριδίου των κληρονομικών ασθενειών στη συνολική δομή των ασθενειών. Από αυτή την άποψη, ο ρόλος της γενετικής έρευνας στην πρακτική ιατρική αυξάνεται. Χωρίς γνώση της ιατρικής γενετικής, είναι αδύνατο να διαγνωστούν, να αντιμετωπιστούν και να προληφθούν αποτελεσματικά οι κληρονομικές και συγγενείς ασθένειες.

Η κληρονομική προδιάθεση είναι πιθανώς εγγενής σε σχεδόν όλες τις ασθένειες, αλλά ο βαθμός της ποικίλλει σημαντικά. Αν λάβουμε υπόψη τον ρόλο των κληρονομικών παραγόντων στην εμφάνιση διαφόρων ασθενειών, μπορούμε να διακρίνουμε τις ακόλουθες ομάδες.

• Ασθένειες των οποίων η προέλευση καθορίζεται εξ ολοκλήρου από γενετικούς παράγοντες (η επίδραση ενός παθολογικού γονιδίου)· αυτή η ομάδα περιλαμβάνει μονογονιδιακές ασθένειες, η κληρονομικότητα των οποίων υπόκειται στους βασικούς κανόνες των νόμων του Μέντελ (Μεντελικές ασθένειες) και η επίδραση του εξωτερικού περιβάλλοντος μπορεί να επηρεάσει μόνο την ένταση ορισμένων εκδηλώσεων της παθολογικής διαδικασίας (τα συμπτώματά της).
• Ασθένειες, η εμφάνιση των οποίων καθορίζεται κυρίως από την επίδραση του εξωτερικού περιβάλλοντος (λοιμώξεις, τραυματισμοί κ.λπ.) · η κληρονομικότητα μπορεί να επηρεάσει μόνο ορισμένα ποσοτικά χαρακτηριστικά της αντίδρασης του σώματος, να καθορίσει τα χαρακτηριστικά της πορείας της παθολογικής διαδικασίας.
• Ασθένειες στις οποίες η κληρονομικότητα είναι αιτιώδης παράγοντας, αλλά για την εκδήλωσή της είναι απαραίτητες ορισμένες περιβαλλοντικές επιρροές, η κληρονομικότητά τους δεν υπακούει στους νόμους του Μέντελ (μη Μεντελικές ασθένειες) και ονομάζονται πολυπαραγοντικές.

Κληρονομικές ασθένειες

Η ανάπτυξη κάθε ατόμου είναι αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Το σύνολο των ανθρώπινων γονιδίων δημιουργείται κατά τη γονιμοποίηση και στη συνέχεια, μαζί με περιβαλλοντικούς παράγοντες, καθορίζει τα χαρακτηριστικά της ανάπτυξης. Το σύνολο των γονιδίων ενός οργανισμού ονομάζεται γονιδίωμα. Το γονιδίωμα στο σύνολό του είναι αρκετά σταθερό, αλλά υπό την επίδραση των μεταβαλλόμενων περιβαλλοντικών συνθηκών, μπορούν να συμβούν σε αυτό αλλαγές - μεταλλάξεις.

Οι βασικές μονάδες κληρονομικότητας είναι τα γονίδια (τμήματα του μορίου του DNA). Ο μηχανισμός μετάδοσης των κληρονομικών πληροφοριών βασίζεται στην ικανότητα του DNA να αυτοδιπλασιάζεται (αντιγράφεται). Το DNA περιέχει έναν γενετικό κώδικα (ένα σύστημα καταγραφής πληροφοριών σχετικά με τη θέση των αμινοξέων στις πρωτεΐνες χρησιμοποιώντας την αλληλουχία των νουκλεοτιδίων στο DNA και το αγγελιοφόρο RNA), ο οποίος καθορίζει την ανάπτυξη και τον μεταβολισμό των κυττάρων. Τα γονίδια βρίσκονται στα χρωμοσώματα, δομικά στοιχεία του πυρήνα του κυττάρου που περιέχουν DNA. Η θέση που καταλαμβάνει ένα γονίδιο ονομάζεται τόπος. Οι μονογονιδιακές ασθένειες είναι μονογενείς, οι πολυγονιδιακές ασθένειες (πολυπαραγοντικές) είναι πολυγενείς.

Τα χρωμοσώματα (οι ραβδόμορφες δομές στους πυρήνες των κυττάρων που είναι ορατές με οπτικό μικροσκόπιο) αποτελούνται από πολλές χιλιάδες γονίδια. Στους ανθρώπους, κάθε σωματικό, ή μη, κύτταρο περιέχει 46 χρωμοσώματα, που αντιπροσωπεύονται από 23 ζεύγη. Ένα από τα ζεύγη, τα φυλετικά χρωμοσώματα (Χ και Υ), καθορίζει το φύλο του ατόμου. Στους πυρήνες των σωματικών κυττάρων, οι γυναίκες έχουν δύο χρωμοσώματα Χ, ενώ οι άνδρες έχουν ένα χρωμόσωμα Χ και ένα χρωμόσωμα Υ. Τα φυλετικά χρωμοσώματα των ανδρών είναι ετερόλογα: το χρωμόσωμα Χ είναι μεγαλύτερο και περιέχει πολλά γονίδια υπεύθυνα τόσο για τον προσδιορισμό του φύλου όσο και για άλλα χαρακτηριστικά του οργανισμού. το χρωμόσωμα Υ είναι μικρό, έχει διαφορετικό σχήμα από το χρωμόσωμα Χ και φέρει κυρίως γονίδια που καθορίζουν το αρσενικό φύλο. Τα κύτταρα περιέχουν 22 ζεύγη αυτοσωμάτων. Τα ανθρώπινα αυτοσωμικά χρωμοσώματα χωρίζονται σε 7 ομάδες: A (1ο, 2ο, 3ο ζεύγη χρωμοσωμάτων), B (4ο, 5ο ζεύγη), C (6ο, 7ο, 8ο, 9ο, 10ο, 11ο, 12ο ζεύγη, καθώς και το χρωμόσωμα X, παρόμοιο σε μέγεθος με τα χρωμοσώματα 6 και 7), D (13ο, 14ο, 15ο ζεύγη), E (16ο, 17ο, 18ο ζεύγη), F (19ο, 20ο ζεύγη), G (21ο, 22ο ζεύγη και χρωμόσωμα Y).

Τα γονίδια είναι διατεταγμένα γραμμικά κατά μήκος των χρωμοσωμάτων, με κάθε γονίδιο να καταλαμβάνει μια αυστηρά καθορισμένη θέση (τόπο). Τα γονίδια που καταλαμβάνουν ομόλογες θέσεις ονομάζονται αλληλόμορφα. Κάθε άτομο έχει δύο αλληλόμορφα του ίδιου γονιδίου: ένα σε κάθε χρωμόσωμα κάθε ζεύγους, με εξαίρεση τα περισσότερα γονίδια στα χρωμοσώματα Χ και Υ στους άνδρες. Όταν ομόλογες περιοχές ενός χρωμοσώματος περιέχουν πανομοιότυπα αλληλόμορφα, μιλάμε για ομοζυγωτία. όταν περιέχουν διαφορετικά αλληλόμορφα του ίδιου γονιδίου, μιλάμε για ετεροζυγωτία για ένα δεδομένο γονίδιο. Εάν ένα γονίδιο (αλληλόμορφο) εμφανίζει την επίδρασή του όταν υπάρχει μόνο σε ένα χρωμόσωμα, ονομάζεται κυρίαρχο. Ένα υπολειπόμενο γονίδιο εμφανίζει την επίδρασή του μόνο εάν υπάρχει και στα δύο μέλη ενός ζεύγους χρωμοσωμάτων (ή στο μοναδικό χρωμόσωμα Χ στους άνδρες ή στις γυναίκες με τον γονότυπο Χ0). Ένα γονίδιο (και το αντίστοιχο χαρακτηριστικό) ονομάζεται Χ-συνδεδεμένο εάν εντοπίζεται στο χρωμόσωμα Χ. Όλα τα άλλα γονίδια ονομάζονται αυτοσωμικά.

Γίνεται διάκριση μεταξύ επικρατούς και υπολειπόμενης κληρονομικότητας. Στην επικρατή κληρονομικότητα, ένα χαρακτηριστικό εκδηλώνεται τόσο στην ομόζυγη όσο και στην ετερόζυγη κατάσταση. Στην υπολειπόμενη κληρονομικότητα, οι φαινοτυπικές (ένα σύνολο εξωτερικών και εσωτερικών χαρακτηριστικών ενός οργανισμού) εκδηλώσεις παρατηρούνται μόνο στην ομόζυγη κατάσταση, ενώ απουσιάζουν στην ετερόζυγη κατάσταση. Είναι επίσης δυνατή μια φυλοσύνδετη επικρατής ή υπολειπόμενη κληρονομικότητα. Με αυτόν τον τρόπο, κληρονομούνται χαρακτηριστικά που σχετίζονται με γονίδια που εντοπίζονται στα φυλετικά χρωμοσώματα.

Οι κυρίαρχα κληρονομικές ασθένειες συνήθως επηρεάζουν αρκετές γενιές μιας οικογένειας. Στην υπολειπόμενη κληρονομικότητα, η λανθάνουσα ετερόζυγη μεταφορά ενός μεταλλαγμένου γονιδίου μπορεί να υπάρχει σε μια οικογένεια για μεγάλο χρονικό διάστημα, λόγω της οποίας μπορεί να γεννηθούν άρρωστα παιδιά από υγιείς γονείς ή ακόμα και σε οικογένειες στις οποίες η ασθένεια απουσιάζει για αρκετές γενιές.

Οι γονιδιακές μεταλλάξεις αποτελούν τη βάση των κληρονομικών ασθενειών. Η κατανόηση των μεταλλάξεων είναι αδύνατη χωρίς μια σύγχρονη κατανόηση του όρου "γονιδίωμα". Επί του παρόντος, το γονιδίωμα θεωρείται μια πολυγονιδιωματική συμβιωτική δομή που αποτελείται από υποχρεωτικά και προαιρετικά στοιχεία. Η βάση των υποχρεωτικών στοιχείων είναι οι δομικοί τόποι (γονίδια), ο αριθμός και η θέση των οποίων στο γονιδίωμα είναι αρκετά σταθεροί. Τα δομικά γονίδια αντιπροσωπεύουν περίπου το 10-15% του γονιδιώματος. Η έννοια του "γονιδίου" περιλαμβάνει την μεταγραμμένη περιοχή: εξόνια (την πραγματική κωδικοποιητική περιοχή) και ιντρόνια (μια μη κωδικοποιητική περιοχή που διαχωρίζει τα εξόνια) και πλευρικές αλληλουχίες - τον οδηγό, που προηγείται της αρχής του γονιδίου, και την αμετάφραστη περιοχή της ουράς. Τα προαιρετικά στοιχεία (85-90% ολόκληρου του γονιδιώματος) είναι DNA που δεν φέρει πληροφορίες σχετικά με την αλληλουχία αμινοξέων των πρωτεϊνών και δεν είναι αυστηρά υποχρεωτικό. Αυτό το DNA μπορεί να συμμετέχει στη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης, να εκτελεί δομικές λειτουργίες, να αυξάνει την ακρίβεια του ομόλογου ζευγαρώματος και ανασυνδυασμού και να προάγει την επιτυχή αντιγραφή του DNA. Η συμμετοχή των προαιρετικών στοιχείων στην κληρονομική μετάδοση των χαρακτηριστικών και στον σχηματισμό μεταλλακτική μεταβλητότητα έχει πλέον αποδειχθεί. Μια τόσο σύνθετη δομή γονιδιώματος καθορίζει την ποικιλομορφία των γονιδιακών μεταλλάξεων.

Με την ευρύτερη έννοια, μια μετάλλαξη είναι μια σταθερή, κληρονομική αλλαγή στο DNA. Οι μεταλλάξεις μπορεί να συνοδεύονται από αλλαγές στη δομή των χρωμοσωμάτων που είναι ορατές στο μικροσκόπιο: διαγραφή - απώλεια ενός τμήματος ενός χρωμοσώματος· διπλασιασμός - διπλασιασμός ενός τμήματος ενός χρωμοσώματος, εισαγωγή (αναστροφή) - θραύση σε ένα τμήμα ενός χρωμοσώματος, περιστροφή του κατά 180° και προσκόλληση στο σημείο της θραύσης· μετατόπιση - θραύση ενός τμήματος ενός χρωμοσώματος και προσκόλλησή του σε ένα άλλο. Τέτοιες μεταλλάξεις έχουν τη μεγαλύτερη καταστροφική επίδραση. Σε άλλες περιπτώσεις, οι μεταλλάξεις μπορεί να συνίστανται στην αντικατάσταση ενός από τα νουκλεοτίδια πουρίνης ή πυριμιδίνης ενός μόνο γονιδίου (σημειακές μεταλλάξεις). Τέτοιες μεταλλάξεις περιλαμβάνουν: μεταλλάξεις missense (μεταλλάξεις με αλλαγή στη σημασία) - αντικατάσταση νουκλεοτιδίων σε κωδικόνια με φαινοτυπικές εκδηλώσεις· μεταλλάξεις nonsense (άνευ νοήματος) - αντικατάσταση νουκλεοτιδίων που σχηματίζουν κωδικόνια τερματισμού, ως αποτέλεσμα της οποίας η σύνθεση της πρωτεΐνης που κωδικοποιείται από το γονίδιο τερματίζεται πρόωρα· μεταλλάξεις συρραφής - υποκαταστάσεις νουκλεοτιδίων στη συμβολή εξονίων και ιντρονίων, γεγονός που οδηγεί στη σύνθεση επιμήκων πρωτεϊνικών μορίων.

Μια νέα κατηγορία μεταλλάξεων έχει εντοπιστεί σχετικά πρόσφατα - οι δυναμικές μεταλλάξεις ή οι μεταλλάξεις επέκτασης που σχετίζονται με την αστάθεια του αριθμού των τρινουκλεοτιδικών επαναλήψεων σε λειτουργικά σημαντικά μέρη των γονιδίων. Πολλές τρινουκλεοτιδικές επαναλήψεις που εντοπίζονται σε μεταγραμμένες ή ρυθμιστικές περιοχές των γονιδίων χαρακτηρίζονται από υψηλό επίπεδο μεταβλητότητας του πληθυσμού, εντός του οποίου δεν παρατηρούνται φαινοτυπικές διαταραχές (δηλαδή, η ασθένεια δεν αναπτύσσεται). Η ασθένεια αναπτύσσεται μόνο όταν ο αριθμός των επαναλήψεων σε αυτές τις θέσεις υπερβαίνει ένα ορισμένο κρίσιμο επίπεδο. Τέτοιες μεταλλάξεις δεν κληρονομούνται σύμφωνα με τον νόμο του Μέντελ.

Έτσι, οι κληρονομικές ασθένειες είναι ασθένειες που προκαλούνται από βλάβη στο κυτταρικό γονιδίωμα, η οποία μπορεί να επηρεάσει ολόκληρο το γονιδίωμα, μεμονωμένα χρωμοσώματα και να προκαλέσει χρωμοσωμικές ασθένειες ή να επηρεάσει μεμονωμένα γονίδια και να αποτελέσει την αιτία γονιδιακών ασθενειών.

Όλες οι κληρονομικές ασθένειες συνήθως χωρίζονται σε τρεις μεγάλες ομάδες:

• μονογενής;
• πολυγονική ή πολυπαραγοντική, στην οποία οι μεταλλάξεις πολλών γονιδίων και οι μη γενετικοί παράγοντες αλληλεπιδρούν·
• χρωμοσωμικές ανωμαλίες ή ανωμαλίες στη δομή ή τον αριθμό των χρωμοσωμάτων.

Οι ασθένειες που ανήκουν στις δύο πρώτες ομάδες ονομάζονται συχνά γενετικές, ενώ εκείνες που ανήκουν στην τρίτη ομάδα ονομάζονται χρωμοσωμικές ασθένειες.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Ταξινόμηση κληρονομικών ασθενειών

Χρωμοσωμικό	Μονογενές	Πολυπαραγοντικό (πολυγενικό)
Ανωμαλίες στον αριθμό των φυλετικών χρωμοσωμάτων: - Σύνδρομο Shereshevsky-Turner; - Σύνδρομο Klinefelter; - σύνδρομο τρισωμίας Χ; - σύνδρομο 47, αυτοσώματα XYY: - Σύνδρομο Down; - Σύνδρομο Edwards; - Σύνδρομο Patau; - μερική τρισωμία 22 Δομικές ανωμαλίες των χρωμοσωμάτων: Σύνδρομο Cri du chat; Σύνδρομο διαγραφής 4p; Σύνδρομα μικροελλειμμάτων γειτονικών γονιδίων	Αυτοσωμικό κυρίαρχο: Σύνδρομο Marfan· νόσος von Willebrand· Αναιμία Minkowski-Shoffar και άλλες Αυτοσωμικό υπολειπόμενο: - φαινυλκετονουρία; - γαλακτοζαιμία; - κυστική ίνωση, κ.λπ. Χ-συνδεδεμένο υπολειπόμενο: Αιμορροφιλία Α και Β; Μυοπάθεια Duchenne; Και άλλοι. Χ-συνδεδεμένο κυρίαρχο: - ραχίτιδα ανθεκτική στη βιταμίνη D· - καφέ χρωματισμός Αδαμάντινο δόντι, κ.λπ.	ΚΝΣ: ορισμένες μορφές επιληψίας, σχιζοφρένειας κ.λπ. Καρδιαγγειακό σύστημα: ρευματισμοί, υπέρταση, αθηροσκλήρωση κ.λπ. Δέρμα: ατοπική δερματίτιδα, ψωρίαση κ.λπ. Αναπνευστικό σύστημα: βρογχικό άσθμα, αλλεργική κυψελίτιδα, κ.λπ. Ουροποιητικό σύστημα: ουρολιθίαση, ενούρηση, κ.λπ. Πεπτικό σύστημα: πεπτικό έλκος, μη ειδική ελκώδης κολίτιδα, κ.λπ.

Οι χρωμοσωμικές ασθένειες μπορούν να προκληθούν από ποσοτικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες (γονιδιωματικές μεταλλάξεις), καθώς και από δομικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες (χρωμοσωμικές εκτροπές). Κλινικά, σχεδόν όλες οι χρωμοσωμικές ασθένειες εκδηλώνονται ως νοητικές αναπηρίες και πολλαπλές συγγενείς ανωμαλίες, συχνά ασυμβίβαστες με τη ζωή.

Τα μονογονιδιακά νοσήματα αναπτύσσονται ως αποτέλεσμα βλάβης σε μεμονωμένα γονίδια. Τα μονογονιδιακά νοσήματα περιλαμβάνουν τα περισσότερα κληρονομικά μεταβολικά νοσήματα (φαινυλκετονουρία, γαλακτοζαιμία, βλεννοπολυσακχαριδώσεις, κυστική ίνωση, αδρενογεννητικό σύνδρομο, γλυκογονώσεις, κ.λπ.). Τα μονογονιδιακά νοσήματα κληρονομούνται σύμφωνα με τους νόμους του Mendel και, ανάλογα με τον τύπο κληρονομικότητας, μπορούν να διαιρεθούν σε αυτοσωμικά κυρίαρχα, αυτοσωμικά υπολειπόμενα και φυλοσύνδετα.

Οι πολυπαραγοντικές ασθένειες είναι πολυγονιδιακές και η ανάπτυξή τους απαιτεί την επίδραση ορισμένων περιβαλλοντικών παραγόντων. Τα γενικά συμπτώματα των πολυπαραγοντικών ασθενειών είναι τα εξής.

• Υψηλή συχνότητα στον πληθυσμό.
• Έντονος κλινικός πολυμορφισμός.
• Ομοιότητα κλινικών εκδηλώσεων στον πιθανό ασθενή και στους στενούς συγγενείς.
• Διαφορές ηλικίας και φύλου.
• Πρωιμότερη έναρξη και κάποια αύξηση των κλινικών εκδηλώσεων στις κατιούσες γενιές.
• Μεταβλητή θεραπευτική αποτελεσματικότητα φαρμάκων.
• Ομοιότητα κλινικών και άλλων εκδηλώσεων της νόσου σε στενούς συγγενείς και τον πιθανό ασθενή (ο συντελεστής κληρονομικότητας για πολυπαραγοντικές ασθένειες υπερβαίνει το 50-60%).
• Ασυνέπεια των προτύπων κληρονομικότητας με τους νόμους του Μέντελ.

Για την κλινική πρακτική, είναι σημαντικό να κατανοηθεί η ουσία του όρου «συγγενείς δυσπλασίες», οι οποίες μπορεί να είναι μονήρεις ή πολλαπλές, κληρονομικές ή σποραδικές. Οι κληρονομικές ασθένειες δεν περιλαμβάνουν εκείνες τις συγγενείς ασθένειες που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια κρίσιμων περιόδων εμβρυογένεσης υπό την επίδραση δυσμενών περιβαλλοντικών παραγόντων (φυσικών, χημικών, βιολογικών κ.λπ.) και δεν κληρονομούνται. Ένα παράδειγμα τέτοιας παθολογίας μπορεί να είναι οι συγγενείς καρδιοπάθειες, οι οποίες συχνά προκαλούνται από παθολογικές επιδράσεις κατά την περίοδο σχηματισμού της καρδιάς (πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης), για παράδειγμα, μια ιογενής λοίμωξη τροπική στους ιστούς της αναπτυσσόμενης καρδιάς. το σύνδρομο εμβρυϊκού αλκοόλ, οι αναπτυξιακές ανωμαλίες των άκρων, των ωτίων, των νεφρών, του πεπτικού συστήματος κ.λπ. Σε τέτοιες περιπτώσεις, οι γενετικοί παράγοντες σχηματίζουν μόνο μια κληρονομική προδιάθεση ή αυξημένη ευαισθησία στις επιδράσεις ορισμένων περιβαλλοντικών παραγόντων. Σύμφωνα με τον ΠΟΥ, οι αναπτυξιακές ανωμαλίες υπάρχουν στο 2,5% όλων των νεογνών. το 1,5% αυτών προκαλείται από τη δράση δυσμενών εξωγενών παραγόντων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, τα υπόλοιπα είναι κυρίως γενετικής φύσης. Η διάκριση μεταξύ κληρονομικών και συγγενών ασθενειών που δεν κληρονομούνται έχει μεγάλη πρακτική σημασία για την πρόβλεψη των απογόνων σε μια δεδομένη οικογένεια.

[ 5 ]

Μέθοδοι διάγνωσης κληρονομικών ασθενειών

Επί του παρόντος, η πρακτική ιατρική διαθέτει ένα ολόκληρο οπλοστάσιο διαγνωστικών μεθόδων που επιτρέπουν την ανίχνευση κληρονομικών ασθενειών με μια ορισμένη πιθανότητα. Η διαγνωστική ευαισθησία και η ειδικότητα αυτών των μεθόδων ποικίλλουν - ορισμένες επιτρέπουν μόνο να υποθέσουμε την παρουσία μιας ασθένειας, ενώ άλλες με μεγάλη ακρίβεια ανιχνεύουν μεταλλάξεις που αποτελούν τη βάση της ασθένειας ή καθορίζουν τα χαρακτηριστικά της πορείας της.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Κυτταρογενετικές μέθοδοι

Οι κυτταρογενετικές ερευνητικές μέθοδοι χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση χρωμοσωμικών ασθενειών. Αυτές περιλαμβάνουν:

• μελέτες χρωματίνης φύλου - προσδιορισμός της χρωματίνης Χ και Υ·
• καρυότυπος (καρυότυπος είναι το σύνολο των χρωμοσωμάτων ενός κυττάρου) - προσδιορισμός του αριθμού και της δομής των χρωμοσωμάτων με σκοπό τη διάγνωση χρωμοσωμικών ασθενειών (γονιδιωματικές μεταλλάξεις και χρωμοσωμικές ανωμαλίες).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]