Γενετικές μελέτες: ενδείξεις, μέθοδοι

Τα τελευταία χρόνια εντοπίστηκε αύξηση της αναλογίας των κληρονομικών ασθενειών στη συνολική δομή των ασθενειών. Από αυτή την άποψη, ο ρόλος της γενετικής έρευνας στην πρακτική ιατρική αυξάνεται. Χωρίς τη γνώση της ιατρικής γενετικής, είναι αδύνατο να διαγνωσθούν αποτελεσματικά, να αντιμετωπιστούν και να προληφθούν κληρονομικές και συγγενείς ασθένειες.

Η κληρονομική προδιάθεση είναι εγγενής σε όλες σχεδόν τις ασθένειες, αλλά ο βαθμός της ποικίλλει σημαντικά. Εάν εξετάσουμε το ρόλο των κληρονομικών παραγόντων στην εμφάνιση διαφόρων ασθενειών, μπορούμε να διακρίνουμε τις ακόλουθες ομάδες αυτών.

• Ασθένειες, η προέλευση των οποίων καθορίζεται πλήρως από γενετικούς παράγοντες (έκθεση σε παθολογικό γονίδιο). Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει μονογονιδιακά νοσήματα, η κληρονομιά των οποίων υπόκειται στους βασικούς κανόνες των νόμων του Mendel (ασθένειες mendelirovannye) και η επίδραση του εξωτερικού περιβάλλοντος μπορεί να επηρεάσει μόνο την ένταση ορισμένων εκδηλώσεων της παθολογικής διαδικασίας (στα συμπτώματά της).
• Ασθένειες, η εμφάνιση των οποίων καθορίζεται κυρίως από την επίδραση του εξωτερικού περιβάλλοντος (λοιμώξεις, τραυματισμοί κλπ.) · η κληρονομικότητα μπορεί να επηρεάσει μόνο ορισμένα ποσοτικά χαρακτηριστικά της αντίδρασης του σώματος, να καθορίσει τις ιδιαιτερότητες της παθολογικής διαδικασίας.
• Ασθένειες στις οποίες η κληρονομικότητα είναι αιτιώδης παράγοντας, αλλά ορισμένες εκδηλώσεις του εξωτερικού περιβάλλοντος είναι απαραίτητες για την εκδήλωσή του, η κληρονομιά τους δεν υπόκειται στους νόμους του Mendel (μη εμμηνορροϊκές ασθένειες). Ονομάζονται πολυτορικά.

Κληρονομικές ασθένειες

Η ανάπτυξη κάθε ατόμου είναι το αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης των γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Ένα σύνολο ανθρώπινων γονιδίων δημιουργείται κατά τη διάρκεια της γονιμοποίησης και στη συνέχεια, μαζί με περιβαλλοντικούς παράγοντες, καθορίζει τα χαρακτηριστικά της ανάπτυξης. Το σώμα των γονιδίων στο σώμα ονομάζεται γονιδίωμα. Το γονιδίωμα ως σύνολο είναι πολύ σταθερό, αλλά υπό την επίδραση των μεταβαλλόμενων περιβαλλοντικών συνθηκών μπορεί να υπάρξουν μεταβολές σε αυτό - μεταλλάξεις.

Οι βασικές μονάδες κληρονομικότητας είναι γονίδια (τμήματα του μορίου DNA). Ο μηχανισμός μετάδοσης κληρονομικών πληροφοριών βασίζεται στην ικανότητα του DNA να αυτοδιπλασιαστεί (αναπαραγωγή). Το DNA περιέχει τον γενετικό κώδικα (ένα σύστημα για την καταγραφή πληροφοριών σχετικά με τη θέση των αμινοξέων σε πρωτεΐνες χρησιμοποιώντας την αλληλουχία της διάταξης των νουκλεοτιδίων στο DNA και το αγγελιαφόρο RNA), που καθορίζει την ανάπτυξη και το μεταβολισμό των κυττάρων. Τα γονίδια βρίσκονται στα χρωμοσώματα, τα δομικά στοιχεία του κυτταρικού πυρήνα, που περιέχουν DNA. Ο τόπος που καταλαμβάνεται από ένα γονίδιο ονομάζεται τόπος. Μονογονικές ασθένειες - μονοεστιακές, πολυγενείς ασθένειες (πολυπαραγοντικές) - πολυκύτταρα.

Τα χρωμοσώματα (δομές σχήματος ράβδου που είναι ορατά σε μικροσκόπιο φωτός σε κυτταρικούς πυρήνες) αποτελούνται από πολλές χιλιάδες γονίδια. Στους ανθρώπους, κάθε σωματικό, δηλαδή μη σεξουαλικό, κύτταρο περιέχει 46 χρωμοσώματα, που αντιπροσωπεύονται από 23 ζεύγη. Ένα από τα ζεύγη - τα ερωτικά χρωμοσώματα (X και Y) - καθορίζει το φύλο του ατόμου. Στους πυρήνες των σωματικών κυττάρων στα θηλυκά έχει δύο χρωμοσώματα Χ, αρσενικά - ένα χρωμόσωμα Χ και ένα χρωμόσωμα Υ Τα φυλετικά χρωμοσώματα των ανδρών ετερόλογων: Χ χρωμόσωμα μεγαλύτερο αριθμό γονιδίων που περιέχονται σε αυτό, που είναι αρμόδια για τον προσδιορισμό του φύλου, καθώς και για άλλες ενδείξεις του οργανισμού? Το χρωμόσωμα Υ είναι μικρό, έχει σχήμα διαφορετικό από το χρωμόσωμα Χ και μεταφέρει κυρίως γονίδια που καθορίζουν το ανδρικό φύλο. Τα κύτταρα περιέχουν 22 ζεύγη αυτοσωμάτων. Τα ανθρώπινα αυτοσωματικά χρωμοσώματα χωρίζονται σε 7 ομάδες: Α (1, 2, 3 ζεύγη χρωμοσωμάτων), Β (4, 5 ζεύγη), C (6,7,8,9,10,, 11-, 12η ζεύγη, καθώς και χρωμόσωμα Χ, παρόμοια σε μέγεθος με τα χρωμοσώματα 6 και 7), D (13, 14, 15ο ζεύγος), Ε (16, 17, 18ο ζεύγος ), F (19ο, 20ο ζεύγος), G (21ο, 22ο ζεύγος και Υ χρωμόσωμα).

Τα γονίδια βρίσκονται κατά μήκος των χρωμοσωμάτων γραμμικά, και κάθε γονίδιο καταλαμβάνει ένα αυστηρά καθορισμένο τόπο (τόπος). Τα γονίδια που καταλαμβάνουν ομολόγους τόπους ονομάζονται αλληλικές. Κάθε άτομο έχει δύο αλληλόμορφα γονίδια του ίδιου γονιδίου: ένα για κάθε χρωμόσωμα κάθε ζεύγους, με εξαίρεση τα περισσότερα γονίδια στα χρωμοσώματα Χ και Υ στους άνδρες. Σε περιπτώσεις όπου τα ίδια αλληλόμορφα υπάρχουν στις ομόλογες περιοχές του χρωμοσώματος, μιλούν για ομοζυγωτικότητα και όταν περιέχουν διαφορετικά αλληλόμορφα του ίδιου γονιδίου, συνηθίζεται να μιλάμε για ετερόζυσο για αυτό το γονίδιο. Εάν ένα γονίδιο (αλληλόμορφο) ασκεί την επίδρασή του, που υπάρχει μόνο σε ένα χρωμόσωμα, ονομάζεται κυρίαρχο. Το υπολειπόμενο γονίδιο εκδηλώνεται μόνο εάν υπάρχει και στα δύο μέλη του χρωμοσωμικού ζεύγους (ή σε ένα απλό χρωμόσωμα Χ σε άνδρες ή γυναίκες με τον γονότυπο Χο). Ένα γονίδιο (και το αντίστοιχο χαρακτηριστικό του) ονομάζεται Χ-συνδεδεμένο αν βρίσκεται στο χρωμόσωμα Χ. Όλα τα άλλα γονίδια ονομάζονται αυτοσωματικά.

Διαχωρισμός μεταξύ κυρίαρχης και υπολειπόμενης κληρονομιάς. Στην περίπτωση της κυρίαρχης κληρονομιάς, το χαρακτηριστικό εμφανίζεται τόσο σε ομόζυγα όσο και σε ετερόζυγα κράτη. Στην περίπτωση της υπολειπόμενης κληρονομικότητας, οι φαινοτυπικές (μια σειρά εξωτερικών και εσωτερικών χαρακτηριστικών του σώματος) παρατηρούνται μόνο στην ομόζυγη κατάσταση, ενώ απουσιάζουν από την ετεροζυγωτικότητα. Είναι επίσης δυνατό να υπάρχει κληρονομική ή κυρίαρχη μορφή κληρονομιάς που συνδέεται με το φύλο. Με αυτόν τον τρόπο, κληρονομούνται τα γνωρίσματα που σχετίζονται με γονίδια που βρίσκονται σε σεξουαλικά χρωμοσώματα.

Όταν οι κυρίαρχες κληρονομικές ασθένειες συνήθως πλήττουν αρκετές γενιές της ίδιας οικογένειας. Με την υπολειπόμενη κληρονομικότητα, μια λανθάνουσα κατάσταση ετεροζυγωτικού φορέα του μεταλλαγμένου γονιδίου μπορεί να υπάρχει για μεγάλο χρονικό διάστημα στην οικογένεια και ως εκ τούτου τα άρρωστα παιδιά μπορούν να γεννηθούν από υγιείς γονείς ή ακόμη και σε οικογένειες που δεν έχουν πάθει τη νόσο για αρκετές γενιές.

Οι κληρονομικές ασθένειες βασίζονται σε μεταλλάξεις γονιδίων. Η κατανόηση των μεταλλάξεων είναι αδύνατη χωρίς μια σύγχρονη κατανόηση του όρου "γονίδιο". Επί του παρόντος, το γονιδίωμα θεωρείται ως πολυγονιδιακό συμβιωτικό κατασκεύασμα που αποτελείται από υποχρεωτικά και προαιρετικά στοιχεία. Η βάση των υποχρεωτικών στοιχείων αποτελείται από δομικούς τόπους (γονίδια), ο αριθμός και η θέση των οποίων στο γονιδίωμα είναι αρκετά σταθερό. Τα δομικά γονίδια αντιπροσωπεύουν περίπου το 10-15% του γονιδιώματος. Ο όρος "γονίδιο" περιλαμβάνει την μεταγραφείσα περιοχή: εξόνια (την πραγματική κωδικοποιητική περιοχή) και εσώνια (μια μη κωδικοποιητική περιοχή που διαχωρίζει τα εξόνια). και πλευρικές αλληλουχίες - αρχηγός, που προηγείται της έναρξης του γονιδίου και ουρά μη μεταφρασμένη περιοχή. Τα προαιρετικά στοιχεία (85-90% του συνολικού γονιδιώματος) είναι DNA που δεν φέρει πληροφορίες σχετικά με την αλληλουχία αμινοξέων των πρωτεϊνών και δεν απαιτείται αυστηρά. Αυτό το DNA μπορεί να συμμετέχει στη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης, να εκτελεί δομικές λειτουργίες, να αυξάνει την ακρίβεια του ομόλογου ζευγαρώματος και του ανασυνδυασμού και να συμβάλλει στην επιτυχή αναπαραγωγή του DNA. Η συμμετοχή των εκλεκτικών στοιχείων στην κληρονομική μετάδοση χαρακτήρων και ο σχηματισμός της μεταβλητής μεταβλητότητας έχει πλέον αποδειχθεί. Μια τέτοια πολύπλοκη δομή του γονιδιώματος καθορίζει την ποικιλομορφία των γονιδιακών μεταλλάξεων.

Με την ευρύτερη έννοια, η μετάλλαξη είναι μια σταθερή, κληρονομική αλλαγή στο DNA. Οι μεταλλάξεις μπορούν να συνοδεύονται από αλλαγές στη δομή των χρωμοσωμάτων που είναι ορατές κατά τη διάρκεια της μικροσκοπίας: διαγραφή - απώλεια μέρους του χρωμοσώματος. διπλότυπος - διπλασιασμός της περιοχής του χρωμοσώματος, εισαγωγή (αναστροφή) - ρήξη της περιοχής του χρωμοσώματος, περιστροφή της κατά 180 ° και προσάρτηση στον τόπο ρήξης. μετατόπιση - διαχωρισμός ενός μέρους ενός χρωμοσώματος και της προσκόλλησής του σε άλλο. Τέτοιες μεταλλάξεις έχουν τη μεγαλύτερη καταστροφική επίδραση. Σε άλλες περιπτώσεις, οι μεταλλάξεις μπορεί να περιλαμβάνουν την αντικατάσταση ενός από τα νουκλεοτίδια πουρίνης ή πυριμιδίνης ενός μόνο γονιδίου (σημειακές μεταλλάξεις). Αυτές οι μεταλλάξεις περιλαμβάνουν: μεταλλάξεις missense (μεταλλάξεις με αλλαγή της σημασίας) - αντικατάσταση νουκλεοτιδίων σε κωδικόνια με φαινοτυπικές εκδηλώσεις. μεταλλάξεις χωρίς νόημα (χωρίς νόημα) - υποκαταστάσεις νουκλεοτιδίων στις οποίες σχηματίζονται κωδικόνια τερματισμού, ως αποτέλεσμα, η σύνθεση της πρωτεΐνης που κωδικοποιείται από το γονίδιο τερματίζεται πρόωρα. μεταλλάξεις ματίσματος είναι υποκαταστάσεις νουκλεοτιδίων στη σύνδεση εξωνίων και ιντρονίων, γεγονός που οδηγεί στη σύνθεση εκτεταμένων μορίων πρωτεΐνης.

Σχετικά πρόσφατα, έχει εντοπιστεί μια νέα κατηγορία μεταλλάξεων - δυναμικές μεταλλάξεις ή μεταλλάξεις επέκτασης που σχετίζονται με την αστάθεια στον αριθμό των επαναλήψεων των τρινουκλεοτιδίων σε λειτουργικά σημαντικά τμήματα των γονιδίων. Πολλές επαναλήψεις τρινουκλεοτιδίων εντοπισμένες σε μεταγραφόμενες ή ρυθμιστικές περιοχές γονιδίων χαρακτηρίζονται από ένα υψηλό επίπεδο μεταβλητότητας του πληθυσμού στο οποίο δεν παρατηρούνται φαινοτυπικές διαταραχές (δηλαδή, η ασθένεια δεν αναπτύσσεται). Μια ασθένεια αναπτύσσεται μόνο όταν ο αριθμός επαναλήψεων σε αυτούς τους χώρους υπερβαίνει ένα ορισμένο κρίσιμο επίπεδο. Τέτοιες μεταλλάξεις δεν κληρονομούνται σύμφωνα με το νόμο του Mendel.

Έτσι, οι κληρονομικές ασθένειες είναι ασθένειες που προκαλούνται από βλάβη στο γονιδίωμα του κυττάρου, η οποία μπορεί να επηρεάσει ολόκληρο το γονιδίωμα, μεμονωμένα χρωμοσώματα και να προκαλέσει χρωμοσωμικές ασθένειες ή να επηρεάσει μεμονωμένα γονίδια και να προκαλέσει γονιδιακές ασθένειες.

Όλες οι κληρονομικές νόσοι μπορούν να χωριστούν σε τρεις μεγάλες ομάδες:

• μονογονικό.
• πολυγονική ή πολυπαραγοντική, στην οποία αλληλεπιδρούν μεταλλάξεις διαφόρων γονιδίων και μη γενετικών παραγόντων.
• χρωμοσωμικές ανωμαλίες ή ανωμαλίες στη δομή ή τον αριθμό χρωμοσωμάτων.

Οι ασθένειες που ανήκουν στις δύο πρώτες ομάδες ονομάζονται συχνά γενετικές και οι τρίτες χρωμοσωμικές ασθένειες.

[1], [2], [3], [4]

Ταξινόμηση κληρονομικών νόσων

Χρωμοσωμική	Μονογονικό	Πολυπαραγοντική (πολυγενής)
Ανωμαλίες του αριθμού των σεξουαλικών χρωμοσωμάτων: - σύνδρομο Shereshevsky-Turner; - σύνδρομο Kleinfelter · - Σύνδρομο τριψώματος Χ. - Σύνδρομο 47, XYY Autosome: - σύνδρομο Down, - σύνδρομο Edwards; - σύνδρομο Patau · - μερική τρισωμία 22 Δομικές ανωμαλίες χρωμοσωμάτων: σύνδρομο αιλουροειδών κραυγών; Σύνδρομο διαγραφής 4ρ. Σύνδρομο μικροαποδόμησης γειτονικών γονιδίων	Αυτόνομο-κυρίαρχο: Σύνδρομο Marfan; νόσο von Willebrand; αναιμία Minskskogo-Shophfara και άλλα Autosomal υπολειπόμενη: - φαινυλοκετονουρία · - γαλακτοσαιμία. - κυστική ίνωση, κ.λπ. Χ-συνδεδεμένο υπολειπόμενο: αιμοφιλία Α και Β. μυοπάθεια Dushena; και άλλοι Χ-συνδεδεμένο κυρίαρχο: - Ρακύτες ανθεκτικές στη βιταμίνη D, - καφέ χρώμα σμάλτα δοντιών κ.λπ.	ΚΝΣ: μερικές μορφές επιληψίας, σχιζοφρένειας κ.λπ. Καρδιαγγειακό σύστημα: ρευματισμός, υπερτασική ασθένεια, αθηροσκλήρωση κ.λπ. Δέρμα: ατοπική δερματίτιδα, ψωρίαση κ.λπ. Αναπνευστικό σύστημα: βρογχικό άσθμα, αλλεργική κυψελίτιδα κ.λπ. Ουροποιητικό σύστημα: ουρολιθίαση, ενούρηση, κλπ. Το πεπτικό σύστημα: πεπτικό έλκος, ελκώδης κολίτιδα, κλπ.

Οι χρωμοσωμικές ασθένειες μπορούν να προκληθούν από ποσοτικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες (γονιδιωματικές μεταλλάξεις), καθώς και από διαρθρωτικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες (χρωμοσωμικές ανωμαλίες). Κλινικά, σχεδόν όλες οι χρωμοσωμικές ασθένειες εκδηλώνονται ως διαταραγμένη πνευματική ανάπτυξη και πολλαπλές συγγενείς δυσπλασίες, συχνά ασυμβίβαστες με τη ζωή.

Οι μονογενείς ασθένειες αναπτύσσονται ως αποτέλεσμα βλάβης σε μεμονωμένα γονίδια. Η πλειοψηφία των κληρονομικών μεταβολικών ασθενειών (φαινυλκετονουρία, γαλακτοσαιμία, βλεννοπολυσακχαριδοζίνες, κυστική ίνωση, αδρενογενετικό σύνδρομο, γλυκογένεση κλπ.) Ανήκουν σε μονογενείς νόσους. Οι μονογονικές ασθένειες κληρονομούνται σύμφωνα με τους νόμους του Mendel και μπορούν να χωριστούν σε αυτοσωματικά κυρίαρχα, αυτοσωματικά υπολειπόμενα και συνδεδεμένα με το χρωμόσωμα Χ με τον τύπο κληρονομικότητας.

Οι πολυπαραγοντικές ασθένειες είναι πολυγενείς, διότι η ανάπτυξή τους απαιτεί την επίδραση ορισμένων περιβαλλοντικών παραγόντων. Τα κοινά συμπτώματα πολυπαραγοντικών ασθενειών είναι τα ακόλουθα.

• Υψηλή συχνότητα μεταξύ του πληθυσμού.
• Εκφράστηκε κλινικός πολυμορφισμός.
• Η ομοιότητα των κλινικών εκδηλώσεων του proband και του επόμενου συγγενή.
• Διαφορές ηλικίας και φύλου.
• Προγενέστερη έναρξη και κάποια ενίσχυση των κλινικών εκδηλώσεων σε γενιές προς τα κάτω.
• Μεταβλητή θεραπευτική αποτελεσματικότητα των φαρμάκων.
• Η ομοιότητα των κλινικών και άλλων εκδηλώσεων της νόσου στην άμεση οικογένεια και η ανίχνευση (ο συντελεστής κληρονομικότητας για πολυπαραγοντικές νόσους υπερβαίνει το 50-60%).
• Η ασυνέπεια των νόμων της κληρονομιάς με τους νόμους του Mendel.

Για την κλινική πρακτική, είναι σημαντικό να κατανοήσουμε την ουσία του όρου "συγγενείς παραμορφώσεις", οι οποίες μπορεί να είναι απλές ή πολλαπλές, κληρονομικές ή σποραδικές. Οι κληρονομικές ασθένειες δεν μπορούν να αποδοθούν σε αυτές τις συγγενείς ασθένειες που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια κρίσιμων περιόδων εμβρυογένεσης υπό την επίδραση δυσμενών περιβαλλοντικών παραγόντων (φυσικών, χημικών, βιολογικών κ.λπ.) και δεν κληρονομούνται. Ένα παράδειγμα τέτοιας παθολογίας μπορεί να είναι συγγενή καρδιακά ελαττώματα, τα οποία συχνά προκαλούνται από παθολογικές επιδράσεις κατά την τοποθέτηση της καρδιάς (το τρίμηνο της εγκυμοσύνης), για παράδειγμα, μια ιογενής λοίμωξη, τροπική στους ιστούς της αναπτυσσόμενης καρδιάς. σύνδρομο αλκοόλ του εμβρύου, ανώμαλη ανάπτυξη των άκρων, αυτιά, νεφρά, πεπτική οδός κλπ. Σε τέτοιες περιπτώσεις, οι γενετικοί παράγοντες αποτελούν μόνο κληρονομική προδιάθεση ή αυξημένη ευαισθησία στη δράση ορισμένων περιβαλλοντικών παραγόντων. Σύμφωνα με την ΠΟΥ, αναπτυξιακές ανωμαλίες εμφανίζονται στο 2,5% όλων των νεογέννητων. Το 1,5% αυτών προκαλείται από τη δράση αρνητικών εξωγενών παραγόντων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, οι υπόλοιποι είναι κυρίως γενετικού χαρακτήρα. Η διάκριση μεταξύ κληρονομικών και συγγενών ασθενειών που δεν κληρονομούνται έχει μεγάλη πρακτική σημασία για την πρόβλεψη των απογόνων σε μια δεδομένη οικογένεια.

[5]

Μέθοδοι διάγνωσης κληρονομικών ασθενειών

Επί του παρόντος, η πρακτική ιατρική έχει ένα ολόκληρο οπλοστάσιο διαγνωστικών μεθόδων που επιτρέπουν τον εντοπισμό κληρονομικών νόσων με μια ορισμένη πιθανότητα. Η διαγνωστική ευαισθησία και η εξειδίκευση αυτών των μεθόδων είναι διαφορετικές - μερικές επιτρέπουν μόνο να υποδηλώνουν την παρουσία της νόσου, άλλοι με μεγάλη ακρίβεια προσδιορίζουν τις μεταλλάξεις που αποτελούν τη βάση της νόσου ή καθορίζουν τα χαρακτηριστικά της πορείας της.

[6], [7], [8], [9]

Κυτταρογενετικές μέθοδοι

Οι μέθοδοι κυτταρογενετικής έρευνας χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση των χρωμοσωμικών ασθενειών. Περιλαμβάνουν:

• Έρευνα της σεξουαλικής χρωματίνης - προσδιορισμός της Χ- και Υ-χρωματίνης.
• καρυοτυπία (καρυότυπος - συνδυασμός κυτταρικών χρωμοσωμάτων) - προσδιορισμός του αριθμού και της δομής των χρωμοσωμάτων για τη διάγνωση των χρωμοσωμικών ασθενειών (γενωμικές μεταλλάξεις και χρωμοσωμικές εκτροπές).

[10], [11], [12], [13],