Μικτή κρυογλοβουλνημία και βλάβη στα νεφρά

Μικτή κρυοσφαιριναιμία - ένας ειδικός τύπος των συστημική αγγειίτιδα των μικρών αιμοφόρων αγγείων, η οποία χαρακτηρίζεται από την εναπόθεση στα κρυοσφαιρίνες αγγειακό τοίχωμα, και πολύ συχνά εκδηλώνεται ως δερματικές αλλοιώσεις πορφύρα και σπειράματα νεφρού.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Αιτίες μικτή κρυοσφαιριναιμία

Προς το παρόν, ο όρος "βασική κρυογλοβουλνησία" θα πρέπει να θεωρείται ως προϋπόθεση, καθώς η αιτία της μικτής κρυοσφαιριναιμίας είναι σαφώς καθορισμένη - πρόκειται για ιογενείς λοιμώξεις. Στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων, η κρυογλοβουλνημία σχετίζεται με τον HCV και ο ρόλος των άλλων ιών (Epstein-Barr, ηπατίτιδα Α και Β) είναι λιγότερο σημαντικός. Σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί με HCV, η επίπτωση της κρυοσφαιριναιμίας κυμαίνεται από 34 έως 54%. Με μεικτές δείκτες κρυογλοβουλνημίας της μόλυνσης από HCV στο αίμα ανιχνεύονται σε 63-76% των περιπτώσεων και σε κρυοκαθιζάνιση - σε 75-99% των περιπτώσεων.

HCV, πιστεύεται ότι διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό ενός συγκεκριμένου κλώνου του Β-λεμφοκυττάρων που παράγουν μία πολύκλωνη (IgM) ή μονοκλωνικά (IgMic) ρευματοειδής παράγων. τελευταίος στο αίμα δέσμευσης ή in situ με IgG (με λοίμωξη HCV IgG δείχνει ιδιότητες των αντισωμάτων προς HCV) οδηγεί στο σχηματισμό της κρυοσφαιρίνες II εναπόθεση τύπου που στο τοίχωμα των μικρών σκαφών, συμπεριλαμβανομένων τριχοειδή των σπειραμάτων, που συνοδεύεται από την κατανάλωση των συστατικών συμπληρώματος επάγουν αγγειακή βλάβη τους τοίχους και την ανάπτυξη φλεγμονής.

Διαπιστώθηκε ότι τα μονοκλωνικά ρευματοειδή παράγοντα IgMic μικτή κρυοσφαιρίνες έχει την ικανότητα να δεσμεύεται σε φιμπρονεκτίνη σπειραματικής μεσαγγειακής μήτρας, γεγονός που εξηγεί την υψηλή nefritogennost κρυοσφαιρίνες τύπου II. Η βλάβη των νεφρών παρατηρείται και στους δύο τύπους μικτής κρυογλοβουλνημίας, αλλά στον τύπο ΙΙ - 3 φορές συχνότερα.

Σε αντίθεση, ο τύπος III, όπου τα νεφρική εκδηλώσεις της μη-ειδικής, με τον τύπο II μονοκλωνικό IgMic αναπτύσσει σπειραματονεφρίτιδα με ειδικές μορφολογικά γνωρίσματα που επιτρέπουν να το θεωρούν ως μια ξεχωριστή σπειραματονεφρίτιδα πραγματοποίηση - cryoglobulinaemic.

[7], [8], [9], [10], [11]

Παθογένεση

Μορφολογικά cryoglobulinaemic πραγματοποίηση mesangiocapillary σπειραματονεφρίτιδα είναι σπειραματονεφρίτιδα που σχετίζονται σχεδόν αποκλειστικά με τον τύπο II μικτή κρυοσφαιριναιμία και έχοντας χαρακτηριστικά που το διακρίνουν από τα δύο ιδιοπαθή mesangiocapillary τύπου σπειραματονεφρίτιδα Ι, και σχετικά με την διάχυτη πολλαπλασιαστική νεφρίτιδα λύκου. Αυτά περιλαμβάνουν:

• Μαζική διείσδυση των σπειραμάτων από λευκοκύτταρα, κυρίως μονοκύτταρα / μακροφάγα, τα οποία προκαλούν έντονο ενδοκολπικό πολλαπλασιασμό.
• Η παρουσία των λεγόμενων «ενδοαυλικό» θρόμβων σε σπειραματική τριχοειδή - άμορφη ηωσινοφιλική PAS-θετικό καταθέσεις διαφόρων μεγεθών δίπλα στην εσωτερική επιφάνεια του τριχοειδούς τοιχώματος, και συχνά εντελώς αποφρακτικό αυλό των τριχοειδών αγγείων. Η μέθοδος ανοσοφθορισμού αποκάλυψε την παρουσία κρυογλοβουλίνης, ταυτόσημης με την κυκλοφορία, στη σύνθεση αυτών των ενδοκοιλιακών κοιλοτήτων. Η ηλεκτρονική μικροσκοπία αποκαλύπτει τη δομή των ινωδών ή των μικροσωληνίσκων αυτών των αποθέσεων, όμοια με εκείνη του κρυοϊζήματος που λαμβάνεται από τον ίδιο ασθενή in vitro.
• Turbofan σπειραματική βασική μεμβράνη λόγω παρεμβολή των μονοκυττάρων / μακροφάγων μεταξύ σπειραματική βασική μεμβράνη και τα ενδοθηλιακά κύτταρα ή πρόσφατα σχηματισμένο υλικό μεμβράνης που μοιάζει με. Dvukonturnost σπειραματική βασική μεμβράνη σε κρυοσφαιριναιμίας σπειραματονεφρίτιδα πιο έντονη από ό, τι σε mesangiocapillary σπειραματονεφρίτιδα, όπου εμφανίζεται ως αποτέλεσμα της παρεμβολής μεσαγγειακά κύτταρα. Περίπου το 30% των ασθενών έχουν συμπτώματα της σπειραματονεφρίτιδας cryoglobulinaemic αρτηριών αγγειίτιδα των μικρών και μεσαίων διαμετρήματος, που χαρακτηρίζεται από ινιδοειδή νέκρωση και μονοκυττάρων διείσδυση των τοιχωμάτων των αιμοφόρων αγγείων. Η νεφρική αγγειίτιδα είναι δυνατή εν απουσία σπειραματικών αλλοιώσεων και συσχετίζεται συχνά με τη σοβαρότητα της πορφύρας ή της αγγειίτιδας των μεσεντερίων αρτηριών.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Συμπτώματα μικτή κρυοσφαιριναιμία

Τα συμπτώματα της μικτής κρυοσφαιριναιμίας συνίστανται στην ανάπτυξη κρυογλοβουλνημικής αγγειίτιδας, η οποία εμφανίζεται σε 50-67% των ασθενών, κατά μέσο όρο μετά από 15 χρόνια μόλυνσης από HCV. Η κρυογλοβουλνημική αγγειίτιδα  συχνά αναπτύσσεται στις γυναίκες, στις περισσότερες περιπτώσεις στην ηλικία των 40-50 ετών. Τα συμπτώματα της κρυοσφαιριναιμικής αγγειίτιδας διαφέρουν σημαντικά στον πολυμορφισμό. Η πιο συχνά σημειούμενη ψηλαφητή πορφύρα στο δέρμα των κάτω άκρων, μερικές φορές με εξελκώσεις, αρθραλγία, σύνδρομο Raynaud, περιφερική πολυνευροπάθεια. Χαρακτηρίζεται από σύνδρομο κοιλιακού πόνου (που σε ορισμένες περιπτώσεις οδηγεί σε χειρουργικές παρεμβάσεις), ηπατοσπληνομεγαλία. Λιγότερο παρατηρείται το σύνδρομο Sjogren, η λεμφαδενοπάθεια.

Βλάβη των νεφρών σε μικτή κρυογλοβουλνημία

Η σπειραματονεφρίτιδα  είναι η συνηθέστερη σπλαγχνία που παρατηρείται στο 35-50% των ασθενών με μικτή κρυογλοβουλνημία. Τα συμπτώματα των μικτών κρυοσφαιριναιμία και νεφρική βλάβη, συνήθως εμφανίζονται μετά από μερικούς μήνες ή χρόνια μετά τα πρώτα σημάδια της νόσου (πορφύρα, αρθραλγία), αλλά σε ορισμένους ασθενείς σπειραματονεφρίτιδα σε συνδυασμό με εξωνεφρικής συμπτωμάτων στο kriglobulinemii άνοιγμα. Σε σπάνιες περιπτώσεις, η ανάπτυξη των σπειραματονεφρίτιδα μπροστά από άλλες εκδηλώσεις της μικτής κρυοσφαιριναιμία (νεφρωσικό μάσκα). διαδικασία Νεφρού εκδηλώνεται σύνδρομο ostronefriticheskim περίπου το ένα τέταρτο των ασθενών, νεφρωσικό - 20%, περισσότερο από το 50% έχει ένα μέτριο ουροποιητικού σύνδρομο εκδηλώνεται με λευκωματουρία και ερυθρών αιμοσφαιρίων. Λιγότερο από 5% των ασθενών με εκ προοιμίου σπειραματονεφρίτιδα ταχέως αποκτά κατά τη διάρκεια ντεμπούτο του ή ολιγουρική οξείας νεφρικής ανεπάρκειας. Σε ασθενείς με σπειραματονεφρίτιδα cryoglobulinaemic σημειώθηκε νωρίτερα και σε πολλές περιπτώσεις σοβαρή αρτηριακή υπέρταση, επιπλοκές των οποίων (οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) μπορεί να προκαλέσει το θάνατο των ασθενών.

Η πορεία της σπειραματονεφρίτιδας σε μικτή κρυοσφαιριναιμία είναι μεταβλητή. Σχεδόν το ένα τρίτο των ασθενών, ειδικά παρουσία οξείας σύνδρομο, επιτυγχάνουν ύφεση της νεφρικής διαδικασίας κατά την περίοδο από αρκετές ημέρες έως αρκετές εβδομάδες. Στις περισσότερες περιπτώσεις, σημειώνεται σταθερή πορεία νεφρίτιδας με ελάχιστο ουροποιητικό σύνδρομο και φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε 20% των ασθενών με αποκτά σπειραματονεφρίτιδα κυμαινόμενη πορεία με συχνές υποτροπές ostronefriticheskogo σύνδρομο, που συμπίπτει συνήθως με οξύνοντας αγγειίτιδα και εξωνεφρική συμπτώματα υποτροπής. Η πρόοδος της κρυογλοβουλνημικής σπειραματονεφρίτιδας με την ανάπτυξη τερματικής νεφρικής ανεπάρκειας είναι σπάνια (10% των περιπτώσεων), κατά κανόνα, σε ασθενείς με συνεχώς υψηλή ή αυξημένη κρυοσφαιριναιμία. Πιστεύεται ότι η σοβαρότητα της νεφρικής βλάβης στην κρυογλοβουλνημική αγγειίτιδα συνήθως δεν συσχετίζεται με το επίπεδο της κρυοσφαιριναιμίας, ωστόσο στη μελέτη NA. Mukhina, L.V. Η Kozlovskaya διαπίστωσε υψηλή συχνότητα εμφάνισης ταχέως προοδευτικής σπειραματονεφρίτιδας και νεφρωσικού συνδρόμου με υψηλό επίπεδο κρυογλοβουλίνης τύπου II (περισσότερο από 1 mg / ml).

Έντυπα

Οι κρυογλοβουλίνες είναι ανοσοσφαιρίνες ορού με την ιδιότητα της αναστρέψιμης κρύου καθίζησης. Ανάλογα με τη σύνθεση, απομονώνονται 3 τύποι κρυογλοβουλίνης.

• Οι κρυογλοβουλίνες κατηγορίας Ι περιλαμβάνουν μονοκλωνικές ανοσοσφαιρίνες κατηγορίας IgM κυρίως. Αυτός ο τύπος κρυογλοβουλίνης, που ανιχνεύεται με πολλαπλό μυέλωμα ή ασθένεια Waldenstrom, προκαλεί σπάνια νεφρική βλάβη.
• Οι τύποι κρυοσφαιρίνες II και III αναμιγνύονται, καθώς αποτελούνται από τουλάχιστον δύο αντισώματα, ένα από τα οποία (πολυκλωνική IgG) που ενεργεί ως αντιγόνο, και το άλλο είναι ένα αντίσωμα, - συνδέεται άνοση σφαιρίνη (αντι-IgG), γενικά τάξη IgM, που έχει δραστικότητα ρευματοειδούς παράγοντα. Η σύνθεση του τύπου II με κρυοσφαιρίνες περιλαμβάνει μονοκλωνικό IgM (που περιέχει κυρίως ένα τύπο της ελαφριάς αλυσίδας - k), όταν ο τύπος III - πολυκλωνικά (περιέχει k και το Χ ελαφριές αλυσίδες).

Μικτή κρυοσφαιριναιμία τύπου II και III μπορεί να αναπτυχθεί σε μια σειρά από μολυσματικές και αυτοάνοσες νόσους, στην οποία περίπτωση καλείται ένα δευτερεύον μικτή κρυοσφαιριναιμία. Μέχρι πρόσφατα, περίπου το 30% των ασθενών που δεν κατάφεραν να έρθουν σε επαφή με κρυοσφαιριναιμία άλλη παθολογία που οδήγησαν στην εμφάνιση του όρου «Essential κρυοσφαιριναιμία.» Essential cryoglobulinaemia περιγράφηκε το 1966 Μ Meltzer D. Όπως σύνδρομο συμπεριλαμβανομένων γενική αδυναμία, πορφύρα, αρθραλγίες (Meltzer τριάδα) σε συνδυασμό με κρυοσφαιριναιμία τύπου II.

[21], [22], [23], [24], [25], [26]

Διαγνωστικά μικτή κρυοσφαιριναιμία

Εργαστηριακή διάγνωση μικτής κρυοσφαιριναιμίας

Διάγνωση αναμιγνύεται κρυοσφαιριναιμία ανιχνεύεται στους κρυοσφαιρίνες ορό (επίπεδο cryocrit μεγαλύτερη από 1%). Ο ρευματοειδής παράγοντας IgM ανιχνεύεται συχνά σε υψηλό τίτλο. Για κρυοσφαιριναιμίας αγγειίτιδα χαρακτηρίζεται από μείωση της συνολικής δραστηριότητας αιμολυτική συμπληρώματος CH50, C4 και Clq-συστατικά με κανονική μείωση C3 το οποίο είναι τυπικό για nekrioglobulinemicheskogo mesangiocapillary σπειραματονεφρίτιδα.

Μια μεγάλη διαγνωστική αξία είναι η ανίχνευση στον ορό αίματος δεικτών ηπατίτιδας C: HCV-αντισώματα και HCV-RNA.

[27], [28], [29]

Θεραπεία μικτή κρυοσφαιριναιμία

Για τη θεραπεία της ενεργού κρυοσφαιριναιμίας σπειραματονεφρίτιδα (ostronefritichesky και / ή νεφρωσικού sindroms ταχεία ανάπτυξη νεφρικής ανεπάρκειας) θα πρέπει να δοθεί ανοσοκατασταλτικής θεραπείας (κορτικοστεροειδή και κυτταροτοξικά συνδυασμού φαρμάκων), πλασμαφαίρεση (krioaferez).

• Η θεραπεία μικτών γλυκοκορτικοειδή κρυοσφαιριναιμία ξεκινά με την ενδοφλέβια χορήγηση του υπερυψηλού δόσεων (1 g μεθυλπρεδνιζολόνη) για 3 ημέρες ακολουθούμενη από μεταφορά σε λαμβάνουν από του στόματος πρεδνισολόνη σε δόση 1 mg / kg σωματικού βάρους ανά ημέρα επί 4 εβδομάδες, μετά την οποία η δόση ελαττώθηκε βαθμιαία σε συντήρηση, που διατηρείται για αρκετούς μήνες. Η κυκλοφωσφαμίδη χορηγείται σε μία δόση των 2 mg / kg σωματικού βάρους ανά ημέρα για τουλάχιστον 4 μήνες ή υπό τη μορφή θεραπείας παλμού 800-1000 mg ενδοφλεβίως σε διαστήματα 3-4 εβδομάδες πριν βεντούζα ostronefriticheskogo ή νεφρωσικό σύνδρομο. κυκλοφωσφαμίδιο δόση εξαρτάται από την κατάσταση της νεφρικής λειτουργίας: όταν η περιεκτικότητα της κρεατινίνης στο αίμα άνω των 450 micromol / l μειώνει κατά 50%.
• Η πλασμαφαίρεση πραγματοποιείται krioaferez ή 3 φορές την εβδομάδα για 2 έως 3 εβδομάδες μόνο σε συνδυασμό με ένα ενεργό ανοσοκατασταλτική θεραπεία η οποία αποφεύγει την ανάπτυξη του συνδρόμου του «αναπήδησης» δυνατό μετά τον τερματισμό των διαδικασιών λόγω της αύξησης cryocrit.

Η τρέχουσα προσέγγιση για την θεραπεία κρυοσφαιριναιμίας αγγειίτιδα, συμπεριλαμβανομένης σπειραματονεφρίτιδας, άλλαξε, βοήθησε προσδιορίσει τη σχέση μεταξύ κρυοσφαιριναιμία και HCV μόλυνση. Πιστεύεται ότι η μικτή κρυοσφαιριναιμία etiotropic θεραπεία κατευθύνεται στην εξάλειψη του ιού, θα έχει ως αποτέλεσμα την εξαφάνιση κρυοσφαιριναιμία και των κλινικών της εκδηλώσεων που προκαλείται από αγγειίτιδα. Για το σκοπό αυτό, συνιστάται η συνταγογράφηση παρασκευασμάτων α-ιντερφερόνης με τη μορφή μονοθεραπείας ή σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη. Κατά προτίμηση μακροχρόνια (εντός 12 μηνών) θεραπεία με παρασκευάσματα α-ιντερφερόνης σε δόση 5 εκατομμυρίων IU ημερησίως σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη (1000-1200 mg / ημέρα).

Αρκετές μελέτες σχετικά με την αποτελεσματικότητα των αντι-ιικών φαρμάκων με κρυοσφαιριναιμίας αγγειίτιδα που συνδέονται με το HCV, δείχθηκε ότι βελτιώνουν τη ροή της διαδικασίας του δέρματος, να οδηγήσει στην εξάλειψη των δεικτών HCV, μειώνοντας το επίπεδο των cryocrit και να βελτιωθεί η SN-50, αλλά δεν επηρέασε δραστηριότητα σπειραματονεφρίτιδα και δεν εμποδίζουν το την εξέλιξή της.

Επιπλέον, η θετική επίδραση ήταν βραχύβια. Διακοπή της θεραπείας με οδηγούν σε υποτροπές και ιαιμία συνοδεύτηκε από μια υψηλή συχνότητα των παροξύνσεων κρυοσφαιριναιμίας αγγειίτιδας στους επόμενους 3-6 μήνες. Σε σχέση με αυτό αντιική θεραπεία κατά προτίμηση διεξάγεται ασθενείς με HCV που σχετίζονται κρυοσφαιριναιμίας νεφρίτιδα των ουροφόρων σύνδρομο με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία χωρίς ή με αρχικές ενδείξεις της νεφρικής ανεπάρκειας. Οι ασθενείς με ενεργό σχετίζεται με HCV cryoglobulinaemic νεφρίτιδα εκδηλώνεται ostronefriticheskim ή νεφρωσικού συνδρόμου και η ταχεία αύξηση νεφρική ανεπάρκεια φαίνεται γλυκοκορτικοειδή και τα κυτταροτοξικά φάρμακα σε συνδυασμό με πλασμαφαίρεση.

Πρόβλεψη

Υπάρχουν 2 ομάδες προγνωστικών κριτηρίων για κρυογλοβουλνημική σπειραματονεφρίτιδα που σχετίζεται με τον ιό της ηπατίτιδας C, τόσο κλινικά όσο και μορφολογικά.

• Οι κλινικούς παράγοντες δυσμενής πρόγνωση μικτή κρυοσφαιριναιμία περιλαμβάνουν: ηλικία άνω των 50 ετών, άρρεν φύλο, ένας συνδυασμός των HBV και HCV μόλυνσης, ο αναδιπλασιασμός διαθέτει κίρρωση του ιού, επαναλαμβανόμενες δερματική πορφύρα, υπέρταση, συγκέντρωση κρεατινίνης στο αίμα πάνω από 130 pmol / L κατά την έναρξη της νόσου, gipokomplementemiyu, cryocrit επίπεδο άνω του 10%.
• Με κακή πρόγνωση αναμιγνύεται κρυοσφαιριναιμία που σχετίζονται μορφολογικά χαρακτηριστικά όπως νεφρίτιδα όπως ενδοτριχοειδής θρόμβους αίματος, η σοβαρότητα των μονοκυττάρων διήθησης των σπειραμάτων και οξεία αγγειίτιδα ενδονεφρική αρτηρίας.

[30], [31]