Β-κυτταρικό λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα Waldenström

Σχετικά με την κατηγορία των κακοήθων λεμφοπολλαπλασιαστικών (ανοσοπολλαπλασιαστικών) ασθενειών, το λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα ή η μακροσφαιριναιμία του Waldenström είναι ένα κυτταρικό νεόπλασμα μικρών Β-λεμφοκυττάρων - Β-κυττάρων που παρέχουν προστατευτικές λειτουργίες του λεμφικού συστήματος και της χυμικής ανοσίας. Η διάγνωση θα πρέπει να γίνεται μόνο αφού έχουν αποκλειστεί όλα τα άλλα μικρά λεμφώματα Β-κυττάρων. Η μακροσφαιριναιμία του Waldenström περιγράφηκε το 1944 από τον Jan G. Waldenstrom, ο οποίος ανέφερε ασυνήθιστες εκδηλώσεις αιμορραγίας από λεμφαδενοπάθεια, αναιμία, αυξημένο ρυθμό καθίζησης, υπεριξώδες και υπεργαμμασφαιριναιμία σε δύο ασθενείς. [1], [2]

Επιδημιολογία

Αυτός ο τύπος λεμφώματος είναι μια σπάνια, άτονη αιματολογική κακοήθεια και οι κλινικές στατιστικές εκτιμούν τη συχνότητά του σε αυτή την ομάδα ασθενειών σε περίπου 2%. Επιπλέον, υπάρχουν σχεδόν διπλάσιοι άνδρες ασθενείς από γυναίκες.

Σύμφωνα με ορισμένες αναφορές, η συχνότητα των ετήσιων περιπτώσεων λεμφοπλασματοκυτταρικού λεμφώματος στην Ευρώπη είναι ένα ανά 102 χιλιάδες άτομα και στις Ηνωμένες Πολιτείες - ένα ανά 260 χιλιάδες. [3] 

Αιτίες λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα

Μέχρι σήμερα, η αιτιολογία των περισσότερων καρκίνων παραμένει άγνωστη, αλλά η έρευνα για τη γενετική βάση ορισμένων από αυτούς συνεχίζεται. Μελετώντας τα αίτια των κακοήθων  ασθενειών των κυττάρων πλάσματος , συμπεριλαμβανομένου του λεμφοπλασματοκυτταρικού λεμφώματος Β-κυττάρων -  μακροσφαιριναιμίας  Waldenström, οι ερευνητές βρήκαν μια σύνδεση μεταξύ του παθολογικού πολλαπλασιασμού (κυτταρικής διαίρεσης) των Β - λεμφοκυττάρων  σε ένα τελευταίο στάδιο της διαφοροποίησής τους με την παρουσία ορισμένων μοριακών γονιδιακές διαταραχές που μεταβάλλουν τις βασικές κυτταρικές λειτουργίες. 

Σε ασθενείς με μακροσφαιριναιμία Waldenström, αποκαλύφθηκαν αλλαγές σε ορισμένα γονίδια - σωματικές μεταλλάξεις, δηλαδή επηρεάζουν μόνο ιστούς με βλάβη στα γονίδια ενός ξεχωριστού κλωνικού πληθυσμού κυττάρων και σχηματίζουν παραλλαγές του γονιδιώματός τους, που οδηγούν σε κυκλικές και δομικές διαταραχές στο κυτταρικό επίπεδο.

Πρώτα απ 'όλα, πρόκειται για σωματικές μεταλλάξεις του γονιδίου MYD88 (L265P) και του CXCR4, το οποίο κωδικοποιεί μια κυτταροπλασματική πρωτεΐνη που είναι σημαντική για την έμφυτη και προσαρμοστική ανοσοαπόκριση: ως προσαρμογέας, παρέχει σηματοδότηση του προφλεγμονώδους μεσολαβητή IL-1 (ιντερλευκίνη-1) και κύτταρα τύπου Toll, υποδοχείς που ενεργοποιούν την ανοσολογική απόκριση. Ως αποτέλεσμα μιας σωματικής μετάλλαξης, εμφανίζονται ανωμαλίες της πολυπεπτιδικής αλυσίδας ενός δεδομένου μορίου πρωτεΐνης, της δομικής του βάσης. [4]

Παράγοντες κινδύνου

Εκτός από τους γενικούς παράγοντες κινδύνου (έκθεση σε υψηλά επίπεδα ακτινοβολίας, καρκινογόνες χημικές ουσίες κ.λπ.), προγνωστικοί παράγοντες αυξημένης πιθανότητας ανάπτυξης μακροσφαιριναιμίας Waldenström ως λεμφοπολλαπλασιαστικής νόσου χαμηλού βαθμού είναι:

• γηρατειά (άνω των 65 ετών).
• η παρουσία συγγενών με αυτή τη διάγνωση, καθώς και με λέμφωμα μη Hodgkin των Β-κυττάρων ή χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία.
• χρόνια  ηπατίτιδα C ;
• ιστορικό καλοήθους μονοκλωνικής γαμμαπάθειας, μιας ιδιοπαθούς αιματολογικής νόσου, η ουσία της οποίας είναι η παραγωγή παθολογικά αλλοιωμένων γ-σφαιρινών τύπου Μ από λεμφοκυτταρικά πλασμοκύτταρα.
• αυτοάνοσα νοσήματα, ιδιαίτερα το  σύνδρομο Sjögren .

Παθογένεση

Κατά την επαφή με ένα αντιγόνο ή διέγερση από Τ-λεμφοκύτταρα, ένα μέρος των Β-λεμφοκυττάρων μετατρέπεται σε πλασματοκύτταρα - λεμφοκυτταρικά πλασμοκύτταρα, τα οποία, μετά από ορισμένους μετασχηματισμούς, αρχίζουν να παράγουν προστατευτικές σφαιρικές πρωτεΐνες, δηλαδή γ-σφαιρίνες (ανοσοσφαιρίνες ή αντισώματα).

Η παθογένεση του λεμφοπλασματοκυτταρικού λεμφώματος/μακροσφαιριναιμίας Waldenström έγκειται στον υπερπολλαπλασιασμό των Β κυττάρων, σε μια περίσσεια του φυσιολογικού επιπέδου ενός κλώνου λεμφοκυτταρικών πλασματοκυττάρων και σε μια περίσσεια στο αίμα της παραγόμενης ανοσοσφαιρίνης Μ (IgM), που ονομάζεται επίσης μονοκλωνική ή ανοσοσφαιρίνη -πρωτεΐνη. Είναι ένα σημαντικό πενταμερές αντίσωμα υψηλού μοριακού βάρους που παράγεται κατά την αρχική επίθεση από συγκεκριμένα βακτηριακά ή ιικά αντιγόνα. [5]

Σχεδόν όλα τα συμπτώματα αυτής της ασθένειας σχετίζονται με εκδηλώσεις της δραστηριότητας της πρωτεΐνης Μ, η οποία μπορεί να διαταράξει τις ρεολογικές ιδιότητες του αίματος, να αυξήσει το ιξώδες του. εμποτίζουν λεμφικούς και μυελοειδείς ιστούς του μυελού των οστών, συσσωρεύονται σε περιφερικούς λεμφικούς ιστούς (με το σχηματισμό βραδέως αναπτυσσόμενων νεοπλασιών που μπορούν να ασκήσουν πίεση στα γύρω όργανα, τις νευρικές ίνες ή τα αιμοφόρα αγγεία).

Αν και η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, η μακροσφαιριναιμία Waldenström ή το λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα και το  πολλαπλό μυέλωμα  είναι ξεχωριστές ασθένειες, όλα προκαλούνται από τον αυξημένο πολλαπλασιασμό των Β-λεμφοκυττάρων.

Συμπτώματα λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα

Τα πρώτα σημάδια της νόσου είναι μη ειδικά και μπορεί να εκδηλωθούν με αδυναμία και κόπωση (λόγω ανάπτυξης νορμοχρωμικής αναιμίας), απώλεια βάρους, δύσπνοια, νυχτερινή υπεριδρωσία και υποτροπιάζοντα χαμηλό πυρετό.

Επιπλέον, στο αρχικό στάδιο της νόσου, υπάρχει παραβίαση της ευαισθησίας των χεριών και των ποδιών, εμφανίζεται περιφερική νευροπάθεια (μούδιασμα ή μυρμήγκιασμα στα πόδια και τα πόδια), εμφανίζονται μικρές εστιακές αιμορραγίες των τριχοειδών αγγείων του δέρματος (πορφύρα), καθώς και κρύα κνίδωση (λόγω του σχηματισμού και της συσσώρευσης μη φυσιολογικών πρωτεϊνών κρυοσφαιρίνης στον ορό).

Τα συμπτώματα που σχετίζονται με το σύνδρομο υπεριξώδους περιλαμβάνουν πονοκεφάλους και ζάλη, βλάβη στον αμφιβληστροειδή και θολή όραση, εμβοές και απώλεια ακοής, επιληπτικές κρίσεις, μυϊκούς πόνους, υψηλή αρτηριακή πίεση, αυθόρμητες ρινορραγίες και αιμορραγία των ούλων. Στις γυναίκες, είναι δυνατή η αιμορραγία της μήτρας.

Παρατηρήθηκε επίσης: αύξηση των λεμφαδένων (λεμφαδενοπάθεια). διεύρυνση της σπλήνας (σπληνομεγαλία). καρδιακή ανεπάρκεια με καρδαλγία και καρδιακή αρρυθμία. Αν και η σπλαχνική διήθηση είναι σπάνια, το στομάχι και τα έντερα μπορεί να επηρεαστούν, με αποτέλεσμα διάρροια (συχνά με λιπαρά κόπρανα). [6], [7]

Έντυπα

Η ταξινόμηση του 2017 του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας για τους όγκους του αιμοποιητικού και του λεμφικού ιστού καθορίζει τέσσερα διαγνωστικά κριτήρια για τη μακροσφαιριναιμία Waldenström, συμπεριλαμβανομένων:

• Παρουσία μονοκλωνικής IgM γαμμαπάθειας
• Διήθηση μυελού των οστών με μικρά λεμφοκύτταρα που δείχνουν πλασματοκυτταρική ή πλασματοκυτταρική διαφοροποίηση
• Διήθηση μυελού των οστών με διαδοκιδιακή δομή
• Ανοσοφαινότυπος που υποστηρίζει τη μακροσφαιριναιμία Waldenström που περιλαμβάνει επιφανειακά IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, μεταβλητές CD5, CD10-, CD23-, CD103- και CD108-

Επιπλοκές και συνέπειες

Οι ασθενείς με λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα αναπτύσσουν επιπλοκές και συνέπειες με τη μορφή:

• μείωση της ανοσίας?
• ανεπάρκεια του μυελού των οστών με παραβίαση των αιμοποιητικών λειτουργιών του και ανάπτυξη αναιμίας.
• ανεπάρκεια τέτοιων σχηματισμένων στοιχείων αίματος όπως ερυθροκύτταρα, λευκοκύτταρα, αιμοπετάλια.
• βλάβη στις δομές του γαστρεντερικού σωλήνα με χρόνια διάρροια και διαταραχή της εντερικής απορρόφησης (σύνδρομο δυσαπορρόφησης).
• φλεγμονή των τοιχωμάτων των αιμοφόρων αγγείων (σύνθετη ανοσολογική αγγειίτιδα).
• αυξημένη ευθραυστότητα των οστών (οστεοπόρωση).
• προβλήματα όρασης και ακοής·
• δευτερογενής  αμυλοείδωση  των εσωτερικών οργάνων.
• εξέλιξη σε παραπρωτεϊναιμική αιμοβλάστωση με τη μορφή πολλαπλού μυελώματος.
• μετατροπή σε έναν εξαιρετικά κακοήθη τύπο λεμφώματος - διάχυτο λέμφωμα μεγάλων Β-κυττάρων.

Διαγνωστικά λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα

Η διάγνωση λεμφοπλασματοκυτταρικού λεμφώματος/μακροσφαιριναιμίας Waldenström είναι συνήθως δύσκολη λόγω της απουσίας συγκεκριμένων μορφολογικών, ανοσοφαινοτυπικών ή χρωμοσωμικών αλλαγών. Αυτή η ανεπάρκεια κάνει τη διαφοροποίηση αυτής της νόσου από άλλα λεμφώματα μικρών Β-κυττάρων με βάση τον αποκλεισμό. [8], 

Εκτός από την αξιολόγηση των υπαρχόντων συμπτωμάτων, για τη διάγνωση του λεμφοπλασματοκυτταρικού λεμφώματος, είναι απαραίτητες γενικές και βιοχημικές εξετάσεις αίματος, πήξη,  ανοσοηλεκτροφόρηση πρωτεϊνών αίματος  με προσδιορισμό του επιπέδου της  ανοσοσφαιρίνης Μ στο αίμα . γενική ανάλυση ούρων. [9]

Απαιτείται βιοψία μυελού των οστών, για την οποία γίνεται η παρακέντησή του.

Πραγματοποιείται ενόργανη διάγνωση: υπερηχογράφημα λεμφαδένων και σπλήνας, ακτινογραφία οστών, αξονική τομογραφία θώρακος και κοιλιακής κοιλότητας, οφθαλμοσκόπηση.

Διαφορική διάγνωση

Το λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα θεωρείται διάγνωση αποκλεισμού, επομένως, η διαφορική διάγνωση πραγματοποιείται με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία Β-κυττάρων, πολλαπλό μυέλωμα, ωοθυλακικό λέμφωμα, διάφορους υποτύπους λεμφώματος μη Hodgkin, πλασματοκύττωμα, αντιδραστική πλασματοκυττάρωση, αγγειομψοφυλλιδιακή νόσο, και τα λοιπά.

Θεραπεία λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα

Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η μακροσφαιριναιμία ή το λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα Waldenström μπορεί να είναι ασυμπτωματική για πολλά χρόνια και να διαγνωστεί με αύξηση του επιπέδου της πρωτεΐνης Μ στο αίμα.

Εάν δεν υπάρχει σύμπτωμα, πραγματοποιείται ενεργός παρακολούθηση με τακτικές εξετάσεις και εξετάσεις.

Με βάση τα υπάρχοντα συμπτώματα και τα αποτελέσματα των εργαστηριακών εξετάσεων, λαμβάνεται απόφαση έναρξης θεραπείας, η οποία εξαρτάται από πολλούς παράγοντες (για παράδειγμα, ηλικία, εξέλιξη της νόσου κ.λπ.).

Σύμφωνα με το πρωτόκολλο, η αρχική θεραπεία ασθενών με αυτό το είδος λεμφώματος είναι συνήθως ένας συνδυασμός ακτινοθεραπείας και χημειοθεραπείας με την εισαγωγή κυτταροστατικών, για παράδειγμα,  Cyclophosphamide , Doxorubicin, Vincristine, καθώς και κορτικοστεροειδή - Metprednisolone ή Dexamethasone (Dexamethasone)..

Η αποτελεσματικότητα των φαρμάκων χημειοθεραπείας της ομάδας των μονοκλωνικών αντισωμάτων, ιδίως του  Rituximab, έχει αποδειχθεί . [10]

Σε περιπτώσεις γενικευμένης νόσου, το Rituximab χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αντικαρκινικά νουκλεοσιδικά ανάλογα (Pentostatin, Cladribin). Σε μια βραδέως εξελισσόμενη νόσο με χαμηλό επίπεδο μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης Μ, εκτός από το Rituximab, χρησιμοποιείται το κυτταροστατικό Chlorambucil (Leukeran). [11]

Για τη μείωση του ιξώδους του αίματος και τη σταθεροποίηση του επιπέδου των σχηματιζόμενων στοιχείων του,  χρησιμοποιείται θεραπευτική αιμαφαίρεση .

Με ένα εξαιρετικά χαμηλό επίπεδο αντισωμάτων στο αίμα - για την πρόληψη ταυτόχρονων επαναμολύνσεων - πραγματοποιείται θεραπεία υποκατάστασης ανοσοσφαιρίνης.

Σύμφωνα με τους ογκοαιματολόγους, παρά το γεγονός ότι η θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε ύφεση της νόσου, οι περισσότεροι ασθενείς βιώνουν την υποτροπή της. Εάν εμφανιστεί νωρίτερα από 24 μήνες, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ένα αντικαρκινικό φάρμακο όπως το Ibrutinib (σε μορφή δισκίου). Με μεταγενέστερες υποτροπές, η θεραπεία πραγματοποιείται σύμφωνα με το αρχικό σχήμα. [12].  [13]_ [14]

Πρόληψη

Οι ειδικοί καθορίζουν την πρόγνωση της έκβασης του λεμφοπλασματοκυτταρικού λεμφώματος σύμφωνα με το διεθνές προγνωστικό σύστημα για την αξιολόγηση των κύριων παραμέτρων: ηλικία του ασθενούς και επίπεδα αιμοσφαιρίνης, αιμοπεταλίων, βήτα-2-μικροσφαιρίνης και μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης στον ορό. [15], [16]

Το μέσο ποσοστό επιβίωσης για αυτή τη διάγνωση είναι περίπου πέντε χρόνια, αλλά σχεδόν το 40% των ασθενών ζουν δέκα χρόνια ή περισσότερα.