Rituximab

Η ριτουξιμάμπη είναι ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του αντιγόνου CD20 των Β κυττάρων (ριτουξιμάμπη, μαμπθερά). Η ριτουξιμάμπη χρησιμοποιείται από το 1997 για τη θεραπεία μη-Hodgkin λεμφωμάτων Β-κυττάρων, καθώς και άλλων λεμφωμάτων ανθεκτικών στην τυπική θεραπεία.

Τα Β-λεμφοκύτταρα είναι κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που συμμετέχουν στην ανάπτυξη και διατήρηση της προσαρμοστικής ανοσίας. Σχηματίζονται από αιμοποιητικά προγονικά κύτταρα στον μυελό των οστών καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής ενός ατόμου. Τα Β-λεμφοκύτταρα εκφράζουν υποδοχείς μεμβράνης, συμπεριλαμβανομένων των αυτοαντιδραστικών, και συμμετέχουν στη διατήρηση της ανοσολογικής ανοχής στα δικά τους αντιγόνα (αυτοαντιγόνα). Τα ελαττώματα στην ανοχή των Β-κυττάρων, που εκδηλώνονται, ιδίως, στη διαταραχή του ρεπερτορίου των αυτοαντιδραστικών Β-κυττάρων, οδηγούν στη σύνθεση αυτοαντισωμάτων. Ωστόσο, η σημασία των Β-κυττάρων στην ανάπτυξη αυτοάνοσων νοσημάτων δεν περιορίζεται στη σύνθεση αυτοαντισωμάτων. Έχει διαπιστωθεί ότι τα Β-κύτταρα (όπως τα Τ-κύτταρα) συμμετέχουν στη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης τόσο φυσιολογικά όσο και στο πλαίσιο της ανάπτυξης ανοσοφλεγμονωδών διεργασιών. Επομένως, τα Β-κύτταρα μπορούν να αποτελέσουν πολλά υποσχόμενους θεραπευτικούς «στόχους» για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα και άλλες αυτοάνοσες ρευματικές παθήσεις.

Η επιλογή του μορίου CD20 ως στόχου για μονοκλωνικά αντισώματα σχετίζεται με τις ιδιαιτερότητες της διαφοροποίησης των Β-κυττάρων. Κατά τη διαδικασία ωρίμανσης των βλαστικών κυττάρων σε πλασματοκύτταρα, τα Β-λεμφοκύτταρα υφίστανται διάφορα διαδοχικά στάδια. Κάθε στάδιο διαφοροποίησης των Β-κυττάρων χαρακτηρίζεται από την παρουσία ορισμένων μεμβρανικών μορίων. Η έκφραση CD20 παρατηρείται στη μεμβράνη των «πρώιμων» και ώριμων Β-λεμφοκυττάρων (αλλά όχι των βλαστικών κυττάρων), των «πρώιμων» προ-Β, δενδριτικών και πλασματοκυττάρων, επομένως η εξάντλησή τους δεν «ακυρώνει» την αναγέννηση της δεξαμενής Β-λεμφοκυττάρων και δεν επηρεάζει τη σύνθεση αντισωμάτων από τα πλασματοκύτταρα. Επιπλέον, το CD20 δεν απελευθερώνεται από τη μεμβράνη των Β-λεμφοκυττάρων και απουσιάζει στην κυκλοφορούσα (διαλυτή) μορφή, γεγονός που θα μπορούσε ενδεχομένως να επηρεάσει την αλληλεπίδραση των αντισωμάτων κατά του CD20 με τα Β-κύτταρα. Η ικανότητα της ριτουξιμάμπης να εξαλείφει τα Β κύτταρα πιστεύεται ότι προκαλείται από διάφορους μηχανισμούς, συμπεριλαμβανομένης της εξαρτώμενης από το συμπλήρωμα και της εξαρτώμενης από τα αντισώματα κυτταρικής κυτταροτοξικότητας, καθώς και της επαγωγής απόπτωσης.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Ενδείξεις χρήσης και δοσολογία

• Ανεπαρκής απόκριση στους αναστολείς του TNF-α.
• Δυσανεξία στους αναστολείς του TNF-α.
• Ανεπαρκής ανταπόκριση στα DMARDs.

Δοσολογικό σχήμα: 2 εγχύσεις των 1000 mg (ημέρες 1 και 15), η χρήση του φαρμάκου σε δόση 500 mg είναι επίσης σημαντικά πιο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς ανθεκτικούς στη θεραπεία με τυπικά DMARDs. Για τη μείωση της σοβαρότητας των αντιδράσεων έγχυσης, συνιστάται προληπτική φαρμακευτική αγωγή πριν από τη χορήγηση ριτουξιμάμπης (χορήγηση 100 mg μεθυλπρεδνιζολόνης ενδοφλεβίως και, εάν είναι απαραίτητο, αντιισταμινικών και παρακεταμόλης). Για την ενίσχυση του αποτελέσματος, συνιστάται η ταυτόχρονη συνταγογράφηση μεθοτρεξάτης. Εάν είναι απαραίτητο, πραγματοποιείται επαναλαμβανόμενη αγωγή μετά από 24 εβδομάδες.

Σύμφωνα με τον Edwards, ο οποίος έχει εκτεταμένη εμπειρία στη μακροχρόνια χρήση ριτουξιμάμπης, οι ενδείξεις για επαναλαμβανόμενη χορήγηση του φαρμάκου μέχρι στιγμής περιλαμβάνουν έντονα σημάδια επιδείνωσης ή αυξημένη συγκέντρωση CRP κατά 50% του αρχικού επιπέδου (καθώς και τίτλους IgM RF) καθώς και αυξημένη ένταση πρωινής δυσκαμψίας και πόνου στις αρθρώσεις.

Ενδείξεις για επαναλαμβανόμενες αγωγές θεραπείας με ριτουξιμάμπη:

• υπολειμματική δραστηριότητα: DAS 28 μεγαλύτερη από 3,2;
• επανενεργοποίηση της νόσου σε χαμηλή δραστηριότητα· αύξηση του DAS 28 σε 3,2.

Μηχανισμός δράσης της ριτουξιμάμπης

Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η χορήγηση ριτουξιμάμπης οδηγεί σε σχεδόν πλήρη (πάνω από 97%) εξάντληση της δεξαμενής Β-κυττάρων (CD19) στην κυκλοφορία του αίματος εντός λίγων ημερών. Αυτό το φαινόμενο επιμένει στη συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών για τουλάχιστον 6 μήνες. Παράλληλα με τη μείωση του αριθμού των αρθρικών Β κυττάρων, παρατηρήθηκε μείωση της διήθησης της αρθρικής μεμβράνης από Τ κύτταρα (CD3) και μονοκύτταρα/ινοβλάστες (CD68). Ωστόσο, δεν βρέθηκε σαφής σχέση μεταξύ του αριθμού των Β κυττάρων και της αποτελεσματικότητας της θεραπείας με ριτουξιμάμπη. Το 80% των ανθεκτικών στη ριτουξιμάμπη Β κυττάρων είναι CD27-θετικά, κάτι που είναι τυπικό για τα Β κύτταρα μνήμης. Η αναγέννηση των CD27 Β λεμφοκυττάρων είναι αργή και ο αριθμός αυτών των κυττάρων δεν φτάνει το 50% του αρχικού επιπέδου για περισσότερο από 2 χρόνια μετά την έγχυση του φαρμάκου. Επαναλαμβανόμενες αγωγές θεραπείας με ριτουξιμάμπη οδηγούν σε προοδευτική μείωση του αριθμού των CD27 Β κυττάρων. Δεδομένου ότι οι συγκεντρώσεις των «παθογόνων» αυτοαντισωμάτων (RF, αντικυκλικό κιτρουλινωμένο πεπτίδιο (anti-CCP)) μειώνονται σημαντικά, θεωρείται ότι η ριτουξιμάμπη εξαλείφει τα αυτοαντιδραστικά Β κύτταρα που εμπλέκονται στην ανάπτυξη της παθολογικής διαδικασίας στη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Η αποτελεσματικότητα της ριτουξιμάμπης στη ρευματοειδή αρθρίτιδα σχετίζεται με μια σημαντική αλλαγή στη λειτουργία των μονοκυττάρων/μακροφάγων: μείωση στη σύνθεση του TNF-a και αύξηση στην παραγωγή IL-10, η οποία έχει αντιφλεγμονώδη δράση. Η αποτελεσματικότητα της ριτουξιμάμπης στη ρευματοειδή αρθρίτιδα συσχετίζεται με μείωση στη συγκέντρωση βιολογικών δεικτών που αντανακλούν τη σοβαρότητα των αυτοάνοσων αντιδράσεων και της φλεγμονής (τίτλοι RF και αντι-CCP, IL-6, CRP, αμυλοειδής πρωτεΐνη Α ορού, πρωτεΐνη δέσμευσης ασβεστίου S100 A8/9) και αύξηση στη συγκέντρωση δεικτών μεταβολισμού των οστών (Ν-τελικό προπεπτίδιο του προκολλαγόνου τύπου 1 και οστεοκαλσίνη).

Στην παθογένεση του ΣΕΛ, η παραβίαση των μηχανισμών καταστολής της αυτοάνοσης απόκρισης έχει ιδιαίτερη σημασία. Στο πλαίσιο της θεραπείας με ριτουξιμάμπη, αξιολογήθηκε η αλλαγή στον αριθμό των CD4 / CD25 Τ-ρυθμιστικών κυττάρων και η κατασταλτική τους λειτουργία, ικανή να καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό των αυτοαντιδραστικών λεμφοκυττάρων. Ο αριθμός των CD4 / CD25 Τ-ρυθμιστικών κυττάρων αυξήθηκε σημαντικά και η κατασταλτική τους δράση αυξήθηκε την 30ή και 90ή ημέρα μετά τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη. Με την αναποτελεσματική θεραπεία με ριτουξιμάμπη, ο αριθμός των CD4 / CD25 Τ-ρυθμιστικών κυττάρων αυξήθηκε ελαφρώς και η λειτουργία τους παρέμεινε αμετάβλητη. Αύξηση στο επίπεδο του BoxR3 (ένας ειδικός δείκτης Τ-ρυθμιστικών κυττάρων) παρατηρήθηκε σε ασθενείς σε ύφεση μετά από θεραπεία με ριτουξιμάμπη. Η ανάπτυξη ύφεσης συνοδεύτηκε από μείωση στην ενεργοποίηση των Τ-βοηθητικών κυττάρων και των τίτλων ANF. Η επίτευξη μερικής ύφεσης της νεφρίτιδας του λύκου αναπτύχθηκε στο πλαίσιο της καταστολής της κυτταρικής έκφρασης του CD40L στα CD4 Τ-λεμφοκύτταρα, της έκφρασης του CD699 και του HLA-DR. Σε ασθενείς με βλάβη στο ΚΝΣ, διαπιστώθηκε συσχέτιση μεταξύ της έναρξης της κλινικής δράσης της ριτουξιμάμπης και της καταστολής της έκφρασης των CD40 και CD80, που εμπλέκονται στη συνδιέγερση των Τ-κυττάρων. Στο πλαίσιο της θεραπείας με ριτουξιμάμπη, παρατηρήθηκε μείωση των επιπέδων αντισωμάτων (προς τα νουκλεοσώματα και το DNA), που εμπλέκονται στην ανοσοπαθογένεση του ΣΕΛ.

Φαρμακοκινητική

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της ριτουξιμάμπης (Cmax, AUC, T1/2, Tmax, κάθαρση, όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση) ήταν ανεξάρτητες από το εάν το φάρμακο χορηγήθηκε μόνο του ή σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη ή μεθοτρεξάτη.

Στους άνδρες, ο όγκος κατανομής είναι μεγαλύτερος από ό,τι στις γυναίκες και το φάρμακο αποβάλλεται ταχύτερα.

Με ριτουξιμάμπη 1000 mg x 2 παρατηρήθηκε ταχεία, σχεδόν πλήρης εξάντληση των Β κυττάρων (CD191). Στους περισσότερους ασθενείς, ο πληθυσμός των Β κυττάρων άρχισε να ανακάμπτει 6 μήνες μετά τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη. Μόνο σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών η μείωση του αριθμού των περιφερικών Β κυττάρων παρατάθηκε (2 χρόνια μετά από μία μόνο αγωγή, ο αριθμός των Β κυττάρων παρέμεινε χαμηλός). Δεν τεκμηριώθηκε άμεση σχέση μεταξύ του βαθμού εξάντλησης της δεξαμενής Β κυττάρων και της αποτελεσματικότητας της θεραπείας ή της επιδείνωσης της νόσου.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα και ριτουξιμάμπη

Τα αποτελέσματα της μελέτης της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της ριτουξιμάμπης χρησίμευσαν ως βάση για την καταχώριση του φαρμάκου για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας στις ΗΠΑ, τη Δυτική Ευρώπη και τη Ρωσία.

Έχει αποδειχθεί ότι η ριτουξιμάμπη είναι αποτελεσματική στη σοβαρή ρευματοειδή αρθρίτιδα ανθεκτική στα τυπικά DMARDs και τους αναστολείς TNF-α, τόσο σε μονοθεραπεία όσο και σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη. Η αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας είναι ελαφρώς χαμηλότερη από την αποτελεσματικότητα της συνδυαστικής θεραπείας. Κατά τη συνταγογράφηση της ριτουξιμάμπης, η κλινική βελτίωση διακρίνεται γρήγορα (εντός των πρώτων 3 εβδομάδων μετά την πορεία της θεραπείας), φτάνοντας στο μέγιστο εντός 16 εβδομάδων και διαρκώντας για 6-12 μήνες.

Σύμφωνα με ακτινογραφικά δεδομένα, η συνδυασμένη θεραπεία με ριτουξιμάμπη και μεθοτρεξάτη καταστέλλει την εξέλιξη της καταστροφής των αρθρώσεων σε ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση στα τυπικά DMARDs και τους αναστολείς TNF-α (σύμφωνα με τα κριτήρια του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας και της Ευρωπαϊκής Ένωσης κατά των Ρευματισμών). Η επιβράδυνση της καταστροφής των αρθρώσεων δεν εξαρτάται από το κλινικό αποτέλεσμα.

Τα δεδομένα σχετικά με τη σχέση μεταξύ της αποτελεσματικότητας της ριτουξιμάμπης και της οροθετικότητας για RF και αντι-CCP είναι αντιφατικά. Ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι η ριτουξιμάμπη είναι εξίσου αποτελεσματική τόσο στην RF-οροθετική όσο και στην RF-οροαρνητική ρευματοειδή αρθρίτιδα, ενώ σε άλλες η επίδραση παρατηρήθηκε κυρίως σε οροθετικούς ασθενείς. Ωστόσο, σε ασθενείς με RF-οροαρνητικούς ή/και αντι-CCP που έλαβαν ριτουξιμάμπη, η αποτελεσματικότητα της θεραπείας (καλή ή μέτρια ανταπόκριση σύμφωνα με τα κριτήρια της Ευρωπαϊκής Ένωσης κατά των Ρευματισμών) ήταν υψηλότερη από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Η αποτελεσματικότητα των επαναλαμβανόμενων κύκλων ριτουξιμάμπης σε ασθενείς που «ανταποκρίθηκαν» ή «δεν ανταποκρίθηκαν» στον πρώτο κύκλο θεραπείας, καθώς και οι «προγνωστικοί παράγοντες» της ανταπόκρισης στο φάρμακο, απαιτούν περαιτέρω μελέτη. Κατά τη λήψη απόφασης για επαναλαμβανόμενες κύκλες θεραπείας (κατά μέσο όρο μετά από 6 μήνες), είναι απαραίτητο να εστιάσουμε στη δυναμική των κλινικών και εργαστηριακών εκδηλώσεων της νόσου. Δεδομένα σχετικά με τη μακροχρόνια χρήση ριτουξιμάμπης (περισσότερο από 5 χρόνια) υποδεικνύουν υψηλή αποτελεσματικότητα των επαναλαμβανόμενων κύκλων (5 ή περισσότεροι) στο 80% των ασθενών.

Σε ασθενείς με αναποτελεσματικούς αναστολείς TNF-α, η ριτουξιμάμπη καταστέλλει τη φλεγμονώδη δραστηριότητα των αρθρώσεων σε μεγαλύτερο βαθμό (μείωση του DAS28) από την αντικατάσταση ενός αναστολέα TNF με έναν άλλο (p=0,01). Η αποτελεσματικότητα της ριτουξιμάμπης στη ρευματοειδή αρθρίτιδα είναι υψηλότερη σε ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση σε έναν αναστολέα TNF παρά σε διάφορους αναστολείς TNF, επομένως συνιστάται η χορήγηση ριτουξιμάμπης νωρίτερα.

Δεν υπάρχουν μελέτες που να εξετάζουν την αποτελεσματικότητα της επαναλαμβανόμενης θεραπείας με ριτουξιμάμπη σε ασθενείς με μηδενική ή ανεπαρκή ανταπόκριση στην πρώτη αγωγή. Η συνταγογράφηση αναστολέων TNF-α δεν συνιστάται εάν η θεραπεία με ριτουξιμάμπη είναι αναποτελεσματική, καθώς αυτό σχετίζεται με υψηλό κίνδυνο λοιμωδών επιπλοκών, ειδικά με μείωση του επιπέδου των Β κυττάρων στο περιφερικό αίμα.

Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στο φάρμακο ή στις πρωτεΐνες ποντικού.
• Οξείες σοβαρές λοιμώξεις.
• Καρδιακή ανεπάρκεια (IV FC NYHA).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Παρενέργειες

Η θεραπεία με ριτουξιμάμπη είναι καλά ανεκτή και σπάνια οδηγεί στην εμφάνιση παρενεργειών που απαιτούν διακοπή της θεραπείας.

Μια συχνή παρενέργεια είναι οι αντιδράσεις έγχυσης (30-35% μετά την πρώτη έγχυση όταν χρησιμοποιούνται γλυκοκορτικοστεροειδή ως προφαρμακευτική αγωγή). Η συχνότητα αυτής της επιπλοκής μειώνεται σημαντικά με τη χρήση αντλίας έγχυσης και την επαναλαμβανόμενη χορήγηση του φαρμάκου. Η ένταση των αντιδράσεων έγχυσης είναι μέτρια, μόνο μερικές φορές απαιτούνται πρόσθετες θεραπευτικές παρεμβάσεις (συνταγογράφηση αντιισταμινικών, βρογχοδιασταλτικών, κορτικοστεροειδών). Οι σοβαρές αντιδράσεις αναπτύσσονται εξαιρετικά σπάνια και, κατά κανόνα, δεν απαιτούν διακοπή της θεραπείας. Δεδομένου ότι η ριτουξιμάμπη είναι ένα χιμαιρικό αντίσωμα, η έγχυσή της οδηγεί στη σύνθεση αντιχιμαιρικών αντισωμάτων (περίπου 10%). Η παραγωγή αντιχιμαιρικών αντισωμάτων μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αλλεργικών αντιδράσεων και να μειώσει την αποτελεσματικότητα της εξάντλησης της δεξαμενής Β-κυττάρων.

Ο κίνδυνος λοιμωδών επιπλοκών σε ασθενείς που έλαβαν ριτουξιμάμπη ήταν ελαφρώς υψηλότερος από ό,τι σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκε αύξηση του κινδύνου ευκαιριακών λοιμώξεων (συμπεριλαμβανομένης της φυματίωσης), επανενεργοποίησης ιογενών λοιμώξεων ή εμφάνισης καρκίνου.

Η ανάλυση των αποτελεσμάτων της μακροχρόνιας χρήσης ριτουξιμάμπης (έως 7 επαναλαμβανόμενες αγωγές) υποδεικνύει την υψηλή ασφάλεια της θεραπείας με αυτό το φάρμακο.

Παρατηρήθηκε μείωση στη συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών και αντιδράσεων έγχυσης. Παρόλο που η συχνότητα εμφάνισης λοιμωδών επιπλοκών αυξήθηκε κάπως (κάτι που συσχετίστηκε σε κάποιο βαθμό με τη μείωση της συγκέντρωσης των ανοσοσφαιρινών IgG και IgM), η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων δεν αυξήθηκε.

Η ασφάλεια της ριτουξιμάμπης σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που είναι φορείς των ιών της ηπατίτιδας Β και C είναι άγνωστη. Η ριτουξιμάμπη έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σε φορείς του ιού της ηπατίτιδας C - ασθενείς με λέμφωμα χωρίς αντιιική προφύλαξη και ηπατίτιδα Β με λαμιβουδίνη. Ωστόσο, έχει αναφερθεί κεραυνοβόλος ηπατίτιδα σε φορείς ηπατίτιδας Β που λαμβάνουν ριτουξιμάμπη. Δεν έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος λοιμωδών επιπλοκών σε ασθενείς με λεμφώματα που έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV. Ο εμβολιασμός είναι λιγότερο αποτελεσματικός σε ασθενείς που λαμβάνουν ριτουξιμάμπη, επομένως θα πρέπει να χορηγείται πριν από τη συνταγογράφηση της ριτουξιμάμπης.

Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας

Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας αξιολογείται χρησιμοποιώντας τυποποιημένα κριτήρια (δείκτης DAS). Η θεραπεία θεωρείται αποτελεσματική όταν το DAS 28 μειώνεται κατά περισσότερο από 1,2 από την αρχική τιμή και το DAS 28 φτάσει σε τιμή μικρότερη από 3,2.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος

Μέχρι σήμερα, η ριτουξιμάμπη έχει χρησιμοποιηθεί σε περισσότερους από 200 ασθενείς με ΣΕΛ (ενήλικες και παιδιά). Η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών είχε σοβαρή πορεία της νόσου (οι μισοί είχαν πολλαπλασιαστική νεφρίτιδα του λύκου), ανθεκτική στην τυπική θεραπεία. Περίπου οι μισοί ασθενείς έλαβαν ριτουξιμάμπη σύμφωνα με το πρωτόκολλο που αναπτύχθηκε για τη θεραπεία των λεμφωμάτων (4 εγχύσεις και μία εβδομάδα σε δόση 375 mg/m2 ⁾, στο 30% των ασθενών συνταγογραφήθηκε ριτουξιμάμπη σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη. Η διάρκεια παρατήρησης κυμαινόταν από 3 έως 46 (κατά μέσο όρο 12) μήνες. Περισσότερο από το 80% των ασθενών που έλαβαν ριτουξιμάμπη παρουσίασαν σημαντική μείωση της δραστηριότητας της νόσου. Σύμφωνα με επαναλαμβανόμενες βιοψίες, ένα χρόνο μετά τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη, παρατηρήθηκε θετική δυναμική μορφολογικών αλλαγών στα σπειράματα του νεφρού. Μαζί με την καταστολή της δραστηριότητας της νεφρίτιδας του λύκου, παρατηρήθηκε θετική δυναμική εξωνεφρικών εκδηλώσεων του ΣΕΛ (δερματικές και ΚΝΣ αλλοιώσεις, αρθρίτιδα, θρομβοπενία, αιμολυτική αναιμία). Η ριτουξιμάμπη χρησιμοποιήθηκε για ζωτικές ενδείξεις σε ασθενείς με σοβαρές αλλοιώσεις του ΚΝΣ (απώλεια συνείδησης, επιληπτικές κρίσεις, αποπροσανατολισμό, αταξία, αισθητηριακή νευροπάθεια) και με κυτταροπενική κρίση (αναιμία, θρομβοπενία, λευκοπενία). Σε όλες τις περιπτώσεις, η χορήγηση ριτουξιμάμπης οδήγησε σε ταχεία βελτίωση, η οποία αναπτύχθηκε εντός λίγων ημερών από την έναρξη της θεραπείας. Παρατηρήθηκε αύξηση της θετικής δυναμικής, η οποία μετατράπηκε σε σταθερή βελτίωση, για 6-7 μήνες.

Όλοι οι ασθενείς κατάφεραν να μειώσουν σημαντικά τη δόση της πρεδνιζολόνης κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Η ριτουξιμάμπη είναι επίσης αποτελεσματική σε καταστροφικό APS.

Όλα αυτά υποδεικνύουν τις προοπτικές χρήσης της ριτουξιμάμπης στην ανάπτυξη κρίσιμων καταστάσεων του ΣΕΛ που απειλούν τη ζωή των ασθενών.

Οι επαναλαμβανόμενες αγωγές θεραπείας με ριτουξιμάμπη (7 ασθενείς - 18 αγωγές συνολικά, 3 αγωγές ανά ασθενή κατά μέσο όρο) είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικές στη διατήρηση της ύφεσης για 6 έως 12 μήνες.

Ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις μυοπάθειες

Η θεραπεία της πολυμυοσίτιδας και της δερματομυοσίτιδας είναι σε μεγάλο βαθμό εμπειρική και συνήθως αποτελείται από συνδυασμό γλυκοκορτικοειδούς και ανοσοκατασταλτικών. Για πολλούς ασθενείς, αυτή η θεραπεία δεν είναι αρκετά αποτελεσματική, επομένως η χρήση ριτουξιμάμπης στην ενδοφθάλμια μυοπάθεια (IMM) παρουσιάζει αναμφισβήτητο ενδιαφέρον. Μια μελέτη για την αποτελεσματικότητα της ριτουξιμάμπης διεξήχθη σε επτά ασθενείς με δερματομυοσίτιδα (έξι εκ των οποίων ήταν ανθεκτικοί σε διάφορα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα). Οι ασθενείς έλαβαν μία έγχυση ριτουξιμάμπης την εβδομάδα για ένα μήνα χωρίς περαιτέρω θεραπεία με αυτό το φάρμακο. Η παρατήρηση πραγματοποιήθηκε για 1 έτος. Ως αποτέλεσμα, όλοι οι ασθενείς εμφάνισαν κλινική και εργαστηριακή βελτίωση. Το μέγιστο αποτέλεσμα επιτεύχθηκε 12 εβδομάδες μετά την πρώτη ένεση και συσχετίστηκε με μείωση των CD20 Β κυττάρων. Στη συνέχεια, τέσσερις ασθενείς εμφάνισαν επιδείνωση της νόσου (πριν από το τέλος της 52ης εβδομάδας παρατήρησης), η οποία συνέπεσε με αύξηση του αριθμού των CD20 Β κυττάρων στο αίμα. Παρατηρήθηκε μείωση σε εκδηλώσεις της νόσου όπως δερματικό εξάνθημα, αλωπεκία και αύξηση της αναγκαστικής ζωτικής χωρητικότητας. Το φάρμακο ήταν καλά ανεκτό. Άλλοι συγγραφείς χρησιμοποίησαν ριτουξιμάμπη (2 εγχύσεις των 1000 mg δύο φορές με διάστημα 14 ημερών) σε τρεις ασθενείς με ανθεκτική δερματομυοσίτιδα. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, παρατηρήθηκε ομαλοποίηση της CPK (κατά μέσο όρο μετά από 4,6 μήνες) και αύξηση της μυϊκής δύναμης. Ως αποτέλεσμα της θεραπείας, ήταν δυνατή η μείωση της δόσης των γλυκοκορτικοστεροειδών και της μεθοτρεξάτης. Σύμφωνα με κλινικές παρατηρήσεις, η ριτουξιμάμπη χρησιμοποιήθηκε με επιτυχία σε ασθενείς με σύνδρομο αντισυνθετάσης και διάμεση πνευμονική ίνωση. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριτουξιμάμπη (375 mg/m2 ^, τέσσερις ενέσεις ανά μήνα), παρατηρήθηκε βελτίωση στην ικανότητα διάχυσης των πνευμόνων (4 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας), η οποία κατέστησε δυνατή τη μείωση της δόσης των γλυκοκορτικοστεροειδών.

Συστηματική αγγειίτιδα

Επί του παρόντος, έχουν διεξαχθεί τρεις πιλοτικές προοπτικές μελέτες (σύνολο 28 ασθενών) και τέσσερις αναδρομικές παρατηρήσεις (35 ασθενείς), που υποδεικνύουν την αποτελεσματικότητα της ριτουξιμάμπης στη συστηματική αγγειίτιδα που σχετίζεται με αντισώματα στο κυτταρόπλασμα των ουδετερόφιλων (ANCA). Η αποτελεσματικότητα της ριτουξιμάμπης είναι υψηλή και φτάνει το 90%. Πλήρης ύφεση επιτεύχθηκε στο 83% των ασθενών, η οποία διατηρήθηκε απουσία θεραπείας ή στο πλαίσιο λήψης μικρών δόσεων γλυκοκορτικοστεροειδών. Παρόξυνση αναπτύχθηκε σε 14 ασθενείς (μετά από 9-21 μήνες), η οποία σταμάτησε με επιτυχία με επαναλαμβανόμενη χορήγηση ριτουξιμάμπης. Η θεραπεία με ριτουξιμάμπη πραγματοποιήθηκε τόσο στο πλαίσιο κυτταροτοξικής θεραπείας όσο και ως μονοθεραπεία (σε συνδυασμό με μικρές δόσεις γλυκοκορτικοστεροειδών). Πρέπει να τονιστεί ότι ένας πιθανός περιορισμός για τη χρήση της ριτουξιμάμπης ως μονοθεραπείας είναι η ανάπτυξη πλήρους κλινικής ανταπόκρισης 3 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, η οποία είναι απαράδεκτη για ασθενείς με ταχεία εξέλιξη της βλάβης των εσωτερικών οργάνων.

Σύνδρομο Sjögren

Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα μελετών σχετικά με τη χρήση της ριτουξιμάμπης σε πρώιμες εκδηλώσεις του πρωτοπαθούς συνδρόμου Sjogren και του συνδρόμου Sjogren που σχετίζεται με λέμφωμα MALT (λεμφοειδής ιστός που σχετίζεται με τον βλεννογόνο) (σύνολο 37 ασθενών) υποδεικνύουν υψηλή αποτελεσματικότητα του φαρμάκου έναντι συστηματικών εκδηλώσεων της νόσου. Παρατηρήθηκε επίσης υποκειμενική μείωση των συμπτωμάτων ξηρότητας και βελτίωση της λειτουργίας των σιελογόνων αδένων. Αυτά τα δεδομένα μας επέτρεψαν να διατυπώσουμε ενδείξεις για τη χρήση της ριτουξιμάμπης στο σύνδρομο Sjogren. Αυτές περιλαμβάνουν αρθρίτιδα, περιφερική νευροπάθεια, σπειραματονεφρίτιδα, κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα, ανθεκτική σκληρίτιδα, σοβαρή κυτταροπενία, λεμφώματα Β-κυττάρων. Πρέπει να σημειωθεί ότι σε ασθενείς με σύνδρομο Sjogren, η συχνότητα των αντιδράσεων έγχυσης (που σχετίζονται με τη σύνθεση αντιχιμαιρικών αντισωμάτων) είναι υψηλότερη από ό,τι σε άλλες ασθένειες. Στο σύνδρομο Sjogren, η ριτουξιμάμπη κατά προτίμηση δεν συνταγογραφείται ως μονοθεραπεία, αλλά σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοστεροειδή και άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα.

Έτσι, η ριτουξιμάμπη είναι ένα αποτελεσματικό και σχετικά ασφαλές φάρμακο για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και άλλων σοβαρών αυτοάνοσων ρευματικών παθήσεων, η εισαγωγή της στην κλινική πρακτική μπορεί δικαίως να θεωρηθεί ένα σημαντικό επίτευγμα στη ρευματολογία στις αρχές του 21ου αιώνα. Προς το παρόν, η θέση της ριτουξιμάμπης στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας μόλις αρχίζει να μελετάται. Στο εγγύς μέλλον, είναι απαραίτητο να βελτιστοποιηθούν οι τακτικές θεραπείας (να προσδιοριστεί η ελάχιστη αποτελεσματική δόση, ο βέλτιστος χρόνος για επαναλαμβανόμενες αγωγές, η πιθανότητα συνδυαστικής θεραπείας με άλλα DMARDs και βιολογικούς παράγοντες), να προσδιοριστούν οι "προγνωστικοί παράγοντες" της αποτελεσματικότητας και της αντοχής στη θεραπεία (συμπεριλαμβανομένης της δευτερογενούς αναποτελεσματικότητας), η πιθανότητα χρήσης της ριτουξιμάμπης στην πρώιμη ρευματοειδή αρθρίτιδα και ως το πρώτο βιολογικό φάρμακο. Δεν υπάρχει πλήρης απάντηση σε ερωτήματα σχετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης παρενεργειών (λοιμώδεις επιπλοκές, κακοήθη νεοπλάσματα κ.λπ.) στο πλαίσιο της μακροχρόνιας εξάντλησης της δεξαμενής Β-κυττάρων, σχετικά με τη βέλτιστη στρατηγική εμβολιασμού, σχετικά με την ασφαλή χρήση της ριτουξιμάμπης σε συνδυασμό με άλλους βιολογικούς παράγοντες, σχετικά με τη δυνατότητα χρήσης της ριτουξιμάμπης σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας, καθώς και σε ασθενείς με ιστορικό κακοήθων νεοπλασμάτων.