Κυκλοφωσφαμίδη

Η κυκλοφωσφαμίδη προσροφάται καλά στον γαστρεντερικό σωλήνα, έχει ελάχιστη ικανότητα δέσμευσης πρωτεϊνών. Οι δραστικοί και αδρανείς μεταβολίτες της κυκλοφωσφαμίδης απομακρύνονται από τα νεφρά. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του φαρμάκου είναι περίπου 7 ώρες, η μέγιστη συγκέντρωση στον ορό αίματος εμφανίζεται 1 ώρα μετά τη χορήγηση.

Η παραβίαση της λειτουργίας των νεφρών μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της ανοσοκατασταλτικής και τοξικής δράσης του φαρμάκου.

Οι μεταβολίτες ακτίνης της κυκλοφωσφαμίδης επηρεάζουν όλα τα ταχέως αναπτυσσόμενα κύτταρα, ειδικά εκείνα της φάσης S του κυτταρικού κύκλου. Ένας από τους σημαντικούς μεταβολίτες του κυκλοφωσφαμιδίου είναι η ακρολεΐνη, ο σχηματισμός της οποίας προκαλεί τοξική βλάβη στην ουροδόχο κύστη.

[1], [2], [3], [4], [5]

Θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη

Υπάρχουν δύο έννοιες κυκλοφωσφαμίδη θεραπεία: από του στόματος πρόσληψη σε μία δόση των 1-2 mg / kg ανά ημέρα και διαλείπουσα bolus ενδοφλέβια χορήγηση υψηλών δόσεων (θεραπεία παλμού) παρασκεύασμα σε μία δόση των 500-1000 mg / m ² κατά τη διάρκεια των πρώτων 3-6 μηνών των μηνιαίων, και στη συνέχεια 1 φορά σε 3 μήνες για 2 ή περισσότερα χρόνια. Σε αμφότερα τα θεραπευτικά σχήματα αναγκαία για να διατηρηθεί το επίπεδο των λευκοκυττάρων στους ασθενείς εντός 4.000 χιλιοστά ³. Γενικά, η θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη (με την εξαίρεση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας), σε συνδυασμό με τις διορισμό μέτριες ή υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας παλμού.

Και οι δύο αγωγές περίπου εξίσου αποτελεσματικά, αλλά εναντίον διαλείπουσα ενδοφλέβια συχνότητα τοξικότητα μικρότερη από σε σταθερές στοματική χορήγηση, αλλά το τελευταίο γεγονός αποδεικνύεται μόνο με νεφρίτιδα λύκου. Ταυτόχρονα, υπάρχουν ενδείξεις ότι οι ασθενείς με θεραπεία FLEG κοκκιωμάτωση Wegener και κυκλοφωσφαμίδη στόματος λήψη είναι εξίσου αποτελεσματικό κατά μόνο άμεσα αποτελέσματα, αλλά μακροχρόνια ύφεση καταφέρνουν να επιτευχθεί μόνο με μακροχρόνια στόματος ημερήσια πρόσληψη του φαρμάκου. Έτσι, η θεραπεία παλμού είναι διαφορετικό από μακροχρόνια χορήγηση χαμηλής δόσης κυκλοφωσφαμίδης στο θεραπευτικό προφίλ. Σε ορισμένες περιπτώσεις, από του στόματος πρόσληψη κυκλοφωσφαμίδης χαμηλής δόσης έχει πλεονεκτήματα σε σχέση με διαλείπουσα χορήγηση υψηλών δόσεων. Για παράδειγμα, στη φάση επαγωγής είναι ο κίνδυνος της καταστολής του μυελού των οστών ήταν υψηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με χρήση FLEG, σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν κυκλοφωσφαμίδη χαμηλή δόση. Ως μια πραγματική μεταβολή του αριθμού των λευκοκυττάρων στο περιφερικό αίμα μετά από θεραπεία παλμού είναι εμφανής σε 10-20 ημέρες, μια δόση κυκλοφωσφαμιδίου μπορεί να τροποποιηθεί μόνο μετά από ένα μήνα, ενώ στην ημερήσια δόση κυκλοφωσφαμίδης φαρμάκου υποδοχής μπορούν να επιλεγούν επί τη βάσει της συνεχούς παρακολούθησης του επιπέδου λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος και αλλαγή στη λειτουργία των νεφρών. Ο κίνδυνος τοξικών αντιδράσεων στα πρώιμα στάδια της θεραπείας με υψηλή δόση κυκλοφωσφαμίδης είναι ιδιαίτερα υψηλή σε ασθενείς με δυσλειτουργία πολλαπλών οργάνων, ταχεία εξέλιξη της νεφρικής ανεπάρκειας, ισχαιμικού εντέρου, καθώς και σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών.

Στη διαδικασία θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη, είναι εξαιρετικά σημαντικό να παρακολουθούνται προσεκτικά οι εργαστηριακές παράμετροι. Στην αρχή της θεραπείας, θα πρέπει να διεξάγεται γενική εξέταση αίματος, ο προσδιορισμός του επιπέδου των αιμοπεταλίων και των ιζημάτων κάθε 7-14 ημέρες και με σταθεροποίηση της διαδικασίας και της δόσης του φαρμάκου - κάθε 2 3 μήνες.

Πώς λειτουργεί το κυκλοφωσφαμίδιο;

Η κυκλοφωσφαμίδη έχει την ικανότητα να επηρεάζει τα διάφορα στάδια της κυτταρικής και χυμικής ανοσοαπόκρισης. Προκαλεί:

• απόλυτη Τ- και Β-λεμφοπενία με κυρίαρχη απομάκρυνση των Β-λεμφοκυττάρων.
• Καταστολή του μετασχηματισμού των βλαστών των λεμφοκυττάρων σε απόκριση αντιγόνων, αλλά όχι μιτογόνων ερεθισμάτων.
• αναστολή της σύνθεσης αντισωμάτων και δερματική υπερευαισθησία στο δέρμα.
• μείωση του επιπέδου ανοσοσφαιρινών, ανάπτυξη υπογαμμασφαιριναιμίας,
• καταστολή της λειτουργικής δραστικότητας των Β-λεμφοκυττάρων in vitro.

Ωστόσο, μαζί με ανοσοκαταστολή περιγράφεται ανοσοδιεγερτικό αποτέλεσμα του κυκλοφωσφαμιδίου που συνδέονται πιστεύεται, με ποικίλες ευαισθησία των Τ και Β λεμφοκύτταρα εκτίθενται στο φάρμακο. Οι επιδράσεις του κυκλοφωσφαμιδίου στο σύστημα ανοσίας και σε κάποιο βαθμό εξαρτώνται από τα χαρακτηριστικά της θεραπείας. Για παράδειγμα, υπάρχουν ενδείξεις ότι η παρατεταμένη στέκεται λαμβάνουν χαμηλή κυκλοφωσφαμίδη δόση σε μεγαλύτερο βαθμό προκαλεί κατάθλιψη της κυτταρικής ανοσίας, διαλείπουσα χορήγηση υψηλών δόσεων συνδέεται κυρίως με την καταστολή της χυμικής ανοσίας. Σε πρόσφατες πειραματικές μελέτες του αυθόρμητα αναπτύσσει μια αυτοάνοση νόσο γίνονται σε διαγονιδιακά ποντίκια, δείχθηκε ότι η κυκλοφωσφαμίδη επηρεάζονται σε ποικίλους βαθμούς για διάφορους υποπληθυσμούς των Τ λεμφοκυττάρων, τα οποία ελέγχουν τη σύνθεση των αντισωμάτων και αυτοαντισωμάτων. Έχει βρεθεί ότι η κυκλοφωσφαμίδη καταστέλλει σε μεγάλο βαθμό Th1-εξαρτώμενη από Th2-εξαρτώμενη, ανοσολογική αντίδραση, η οποία εξηγεί το λόγο πιο έντονη την καταστολή της σύνθεσης των αυτοαντισωμάτων έναντι θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη σε αυτοάνοσες νόσους.

Κλινική χρήση

Το κυκλοφωσφαμίδιο χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία διαφόρων ρευματικών νόσων:

• Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος. σπειραματονεφρίτιδα, θρομβοκυτοπενία, πνευμονίτιδα, εγκεφαλοαγγειακή νόσο, μυοσίτιδα.
• Sistmnye αγγειίτιδα: κοκκιωμάτωση Wegener, οζώδης πολυαρτηρίτιδα, ασθένεια Takayasu, το σύνδρομο Chardzhev-Strauss, ουσιώδη μικτή kriolobulinemiya, νόσος του Behcet, αιμορραγική αγγειίτιδα, ρευματοειδής vaskudit.
• Ρευματοειδής αρθρίτιδα.
• Ιδιοπαθητικές φλεγμονώδεις μυοπάθειες.
• Συστηματικό σκληρόδερμα.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Παρενέργειες

Δυνητικά αντιστρέψιμη:

• Καταστολή αιματοποίησης μυελού των οστών (λευκοπενία, θρομβοπενία, πανκυτταροπενία).
• Τραυματισμός της ουροδόχου κύστης (αιμορραγική κυστίτιδα).
• Γαστρεντερική νόσος (ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος).
• Διαπολεμικές λοιμώξεις.
• Αλωπεκία.

Δυνητικά μη αναστρέψιμη:

• Καρκινογένεση.
• Υπογονιμότητα.
• Σοβαρές λοιμώδεις επιπλοκές.
• Καρδιοτοξικές επιδράσεις.
• Διάμεση πνευμονική ίνωση.
• Η νέκρωση του ήπατος.

Η πιο συνηθισμένη επιπλοκή που προκύπτει από τη θεραπεία του κυκλοφωσφαμιδίου είναι η αιμορραγική κυστίτιδα, η ανάπτυξη της οποίας έχει περιγραφεί σε σχεδόν 30% των ασθενών. Η συχνότητα της αιμορραγικής κυστίτιδας είναι κάπως λιγότερη στο υπόβαθρο της παρεντερικής παρά από του στόματος χορήγησης του κυκλοφωσφαμιδίου. Αν και η αιμορραγική κυστίτιδα αναφέρεται ως αναστρέψιμες επιπλοκές, σε ορισμένες περιπτώσεις προηγείται της ανάπτυξης της ίνωσης και ακόμη και του καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Για την πρόληψη της αιμορραγικής κυστίτιδας, συνιστάται η χρήση του mesna, ενός παράγοντα αποτοξίνωσης, που μειώνει τον κίνδυνο αιμορραγικής κυστίτιδας που προκαλείται από κυκλοφωσφαμίδη.

Το δραστικό συστατικό του mesna είναι η συνθετική 2-μερκαπτοαιθανοσουλφονική ουσία σουλφυδρυλικής ουσίας. Έκδοση με τη μορφή στείρου διαλύματος που περιέχει 100 mg / ml mesna και 0,025 mg / ml edetate (pH 6,6-8,5). Μετά από ενδοφλέβια ένεση, το mesna πολύ γρήγορα οξειδώνεται στον κεντρικό μεταβολικό mesna-disulfide (dimesna), ο οποίος εξαλείφεται από τους νεφρούς. Στο νεφρό, mesna δισουλφίδιο ανάγεται προς τις ελεύθερες ομάδες θειόλης (mesna) τα οποία είναι ικανά να αντιδρούν χημικά με κυκλοφωσφαμίδη μεταβολίτες urotoksicheskimi - ακρολεΐνη και 4-υδροξυκυκλοφωσφαμίδιο.

Το Mesna χορηγείται ενδοφλέβια σε ποσότητα ίση με το 20% της δόσης του κυκλοφωσφαμιδίου (όγκος / όγκος), πριν και μετά από 4 και 8 ώρες μετά τη λήψη κυκλοφωσφαμίδης. Η συνολική δόση mesna είναι 60% της δόσης του κυκλοφωσφαμιδίου.