Κυκλοφωσφαμίδη

Η κυκλοφωσφαμίδη απορροφάται καλά στο γαστρεντερικό σωλήνα, έχει ελάχιστη ικανότητα σύνδεσης με πρωτεΐνες. Οι ενεργοί και ανενεργοί μεταβολίτες της κυκλοφωσφαμίδης αποβάλλονται από τα νεφρά. Ο χρόνος ημιζωής του φαρμάκου είναι περίπου 7 ώρες, η μέγιστη συγκέντρωση στον ορό του αίματος εμφανίζεται 1 ώρα μετά τη χορήγηση.

Η μειωμένη νεφρική λειτουργία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη ανοσοκατασταλτική και τοξική δράση του φαρμάκου.

Οι μεταβολίτες ακτίνης της κυκλοφωσφαμίδης επηρεάζουν όλα τα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα, ειδικά εκείνα που βρίσκονται στη φάση S του κυτταρικού κύκλου. Ένας από τους σημαντικούς μεταβολίτες της κυκλοφωσφαμίδης είναι η ακρολεΐνη, ο σχηματισμός της οποίας προκαλεί τοξική βλάβη στην ουροδόχο κύστη.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Τακτικές θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη

Υπάρχουν δύο βασικά θεραπευτικά σχήματα για την κυκλοφωσφαμίδη: χορήγηση από το στόμα σε δόση 1-2 mg/kg την ημέρα και διαλείπουσα ενδοφλέβια χορήγηση υψηλών δόσεων (παλμική θεραπεία) του φαρμάκου σε δόση 500-1000 mg/m2 ^κατά τους πρώτους 3-6 μήνες μηνιαίως και στη συνέχεια μία φορά κάθε 3 μήνες για 2 χρόνια ή περισσότερο. Και με τα δύο θεραπευτικά σχήματα, είναι απαραίτητο να διατηρείται ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων στους ασθενείς εντός 4000 mm3 ^. Η θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη (εκτός από τη ρευματοειδή αρθρίτιδα) συνήθως συνδυάζεται με μέτριες ή υψηλές δόσεις γλυκοκορτικοστεροειδών, συμπεριλαμβανομένης της παλμικής θεραπείας.

Και τα δύο θεραπευτικά σχήματα είναι περίπου εξίσου αποτελεσματικά, αλλά με διαλείπουσα ενδοφλέβια χορήγηση, η συχνότητα των τοξικών αντιδράσεων είναι χαμηλότερη από ό,τι με τη συνεχή χορήγηση από το στόμα, αλλά το τελευταίο γεγονός έχει αποδειχθεί μόνο στη νεφρίτιδα του λύκου. Ταυτόχρονα, υπάρχουν ενδείξεις ότι σε ασθενείς με κοκκιωμάτωση Wegener, η παλμική θεραπεία και η από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη είναι εξίσου αποτελεσματικές μόνο όσον αφορά τα βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα, αλλά η μακροχρόνια ύφεση μπορεί να επιτευχθεί μόνο με μακροχρόνια από του στόματος ημερήσια χορήγηση του φαρμάκου. Έτσι, η παλμική θεραπεία διαφέρει από τη μακροχρόνια χορήγηση χαμηλών δόσεων κυκλοφωσφαμίδης στο θεραπευτικό της προφίλ. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η από του στόματος χορήγηση χαμηλών δόσεων κυκλοφωσφαμίδης έχει πλεονεκτήματα έναντι της διαλείπουσας χορήγησης υψηλών δόσεων. Για παράδειγμα, στη φάση επαγωγής, ο κίνδυνος καταστολής του μυελού των οστών είναι υψηλότερος σε ασθενείς που λαμβάνουν παλμική θεραπεία σε σύγκριση με ασθενείς που λαμβάνουν χαμηλές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης. Δεδομένου ότι η πραγματική αλλαγή στον αριθμό των λευκοκυττάρων στο περιφερικό αίμα μετά από παλμική θεραπεία γίνεται εμφανής μετά από 10-20 ημέρες, η δόση της κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να τροποποιηθεί μόνο μετά από ένα μήνα, ενώ με την καθημερινή χορήγηση του φαρμάκου, η δόση της κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να επιλεγεί με βάση τη συνεχή παρακολούθηση του αριθμού των λευκοκυττάρων στο περιφερικό αίμα και τις αλλαγές στη νεφρική λειτουργία. Ο κίνδυνος τοξικών αντιδράσεων στα αρχικά στάδια της θεραπείας με υψηλές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης είναι ιδιαίτερα υψηλός σε ασθενείς με δυσλειτουργία πολλών οργάνων, ταχεία εξέλιξη της νεφρικής ανεπάρκειας, εντερική ισχαιμία και σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις γλυκοκορτικοστεροειδών.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη, είναι εξαιρετικά σημαντικό να παρακολουθούνται προσεκτικά οι εργαστηριακές παράμετροι. Στην αρχή της θεραπείας, θα πρέπει να πραγματοποιείται γενική εξέταση αίματος, προσδιορισμός του επιπέδου των αιμοπεταλίων και των ιζημάτων ούρων κάθε 7-14 ημέρες και όταν η διαδικασία και η δόση του φαρμάκου σταθεροποιηθούν - κάθε 2-3 μήνες.

Πώς λειτουργεί η κυκλοφωσφαμίδη;

Η κυκλοφωσφαμίδη έχει την ικανότητα να επηρεάζει διάφορα στάδια της κυτταρικής και χυμικής ανοσολογικής απόκρισης. Προκαλεί:

• απόλυτη Τ- και Β-λεμφοπενία με κυρίαρχη αποβολή Β-λεμφοκυττάρων.
• καταστολή του μετασχηματισμού των βλαστών των λεμφοκυττάρων σε απόκριση σε αντιγονικά, αλλά όχι μιτογόνα, ερεθίσματα.
• αναστολή της σύνθεσης αντισωμάτων και δερματική καθυστερημένη υπερευαισθησία.
• μειωμένα επίπεδα ανοσοσφαιρινών, ανάπτυξη υπογαμμασφαιριναιμίας.
• καταστολή της λειτουργικής δραστηριότητας των Β-λεμφοκυττάρων in vitro.

Ωστόσο, παράλληλα με την ανοσοκαταστολή, έχει περιγραφεί μια ανοσοδιεγερτική δράση της κυκλοφωσφαμίδης, η οποία πιστεύεται ότι σχετίζεται με διαφορετικές ευαισθησίες των Τ- και Β-λεμφοκυττάρων στις επιδράσεις του φαρμάκου. Οι επιδράσεις της κυκλοφωσφαμίδης στο ανοσοποιητικό σύστημα εξαρτώνται σε κάποιο βαθμό από τα χαρακτηριστικά της θεραπείας. Για παράδειγμα, υπάρχουν ενδείξεις ότι η μακροχρόνια συνεχής χορήγηση χαμηλών δόσεων κυκλοφωσφαμίδης προκαλεί καταστολή της κυτταρικής ανοσίας σε μεγαλύτερο βαθμό, ενώ η διαλείπουσα χορήγηση υψηλών δόσεων σχετίζεται κυρίως με την καταστολή της χυμικής ανοσίας. Πρόσφατες πειραματικές μελέτες σε αυθόρμητα αναπτυσσόμενες αυτοάνοσες ασθένειες που πραγματοποιήθηκαν σε διαγονιδιακά ποντίκια έχουν δείξει ότι η κυκλοφωσφαμίδη έχει άνιση επίδραση σε διάφορους υποπληθυσμούς Τ-λεμφοκυττάρων που ελέγχουν τη σύνθεση αντισωμάτων και αυτοαντισωμάτων. Έχει διαπιστωθεί ότι η κυκλοφωσφαμίδη καταστέλλει τις Th1-εξαρτώμενες ανοσολογικές αντιδράσεις σε μεγαλύτερο βαθμό από τις Th2-εξαρτώμενες, γεγονός που εξηγεί τους λόγους για την πιο έντονη καταστολή της σύνθεσης αυτοαντισωμάτων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη σε αυτοάνοσα νοσήματα.

Κλινική εφαρμογή

Η κυκλοφωσφαμίδη χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία διαφόρων ρευματικών παθήσεων:

• Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος. σπειραματονεφρίτιδα, θρομβοπενία, πνευμονίτιδα, εγκεφαλοαγγειίτιδα, μυοσίτιδα.
• Συστημική αγγειίτιδα: Κοκκιωμάτωση Wegener, οζώδης περιαρτηρίτιδα, νόσος Takayasu, σύνδρομο Churg-Strauss, ιδιοπαθής μικτή κρυολοβουλιναιμία, νόσος Behcet, αιμορραγική αγγειίτιδα, ρευματοειδής αγγειίτιδα.
• Ρευματοειδής αρθρίτιδα.
• Ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις μυοπάθειες.
• Συστηματική σκληροδερμία.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Παρενέργειες

Δυνητικά αναστρέψιμο:

• Καταστολή της αιμοποίησης του μυελού των οστών (λευκοπενία, θρομβοπενία, πανκυτταροπενία).
• Βλάβη στην ουροδόχο κύστη (αιμορραγική κυστίτιδα).
• Βλάβη στο γαστρεντερικό σωλήνα (ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος).
• Διασυνδεόμενες λοιμώξεις.
• Αλωπεκίαση.

Δυνητικά μη αναστρέψιμο:

• Καρκινογένεση.
• Αγονία.
• Σοβαρές μολυσματικές επιπλοκές.
• Καρδιοτοξικές επιδράσεις.
• Διάμεση πνευμονική ίνωση.
• Νέκρωση ήπατος.

Η πιο συχνή επιπλοκή που εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη είναι η αιμορραγική κυστίτιδα, η ανάπτυξη της οποίας περιγράφεται σε σχεδόν 30% των ασθενών. Η συχνότητα της αιμορραγικής κυστίτιδας είναι κάπως χαμηλότερη με την παρεντερική χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης σε σχέση με την από του στόματος χορήγηση. Αν και η αιμορραγική κυστίτιδα θεωρείται αναστρέψιμη επιπλοκή, σε ορισμένες περιπτώσεις προηγείται της ανάπτυξης ίνωσης και ακόμη και καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Για την πρόληψη της αιμορραγικής κυστίτιδας, συνιστάται η λήψη mesna, ενός αποτοξινωτικού παράγοντα που μειώνει τον κίνδυνο αιμορραγικής κυστίτιδας που προκαλείται από την κυκλοφωσφαμίδη.

Το δραστικό συστατικό του mesna είναι η συνθετική σουλφυδρυλική ουσία 2-μερκαπτοαιθανοσουλφονικό. Παράγεται με τη μορφή στείρου διαλύματος που περιέχει 100 mg/ml mesna και 0,025 mg/ml εδετικό (pH 6,6-8,5). Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, το mesna οξειδώνεται πολύ γρήγορα στον κύριο μεταβολίτη του, το δισουλφίδιο mesna (dimesna), το οποίο αποβάλλεται από τους νεφρούς. Στους νεφρούς, το δισουλφίδιο mesna ανάγεται σε ελεύθερες θειολομάδες (mesna), οι οποίες έχουν την ικανότητα να αντιδρούν χημικά με τους ουροτοξικούς μεταβολίτες της κυκλοφωσφαμίδης - ακρολεϊνη και 4-υδροξυκυκλοφωσφαμίδη.

Το Mesna χορηγείται ενδοφλεβίως στο 20% της δόσης κυκλοφωσφαμίδης (όγκος/όγκος) πριν και 4 και 8 ώρες μετά τη χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης. Η συνολική δόση mesna είναι το 60% της δόσης κυκλοφωσφαμίδης.