Τις περισσότερες φορές, η ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα αναπτύσσεται υπό την επίδραση της μακροχρόνιας χρήσης αντιβιοτικών αμπικιλλίνης, λινκομυκίνης, κλινδαμυκίνης, κεφαλοσπορινών, λιγότερο συχνά - πενικιλίνης, ερυθρομυκίνης, χλωραμφενικόλης, τετρακυκλίνης. Το Clostridium difficile είναι ένα Gram-θετικό αναερόβιο ραβδάκι που σχηματίζει σπόρια και είναι ικανό να παράγει δύο τύπους εξωτοξινών: την τοξίνη Α και την τοξίνη Β. Υπάρχουν τέσσερις κύριες αιτίες ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας που σχετίζονται με το C. difficile.