Κληρονομική σφαιροκυττάρωση (νόσος Minkowski-Schoffar)

Η κληρονομική σφαιροκυττάρωση (νόσος Minkowski-Chauffard) είναι μια αιμολυτική αναιμία που βασίζεται σε δομικές ή λειτουργικές διαταραχές των πρωτεϊνών της μεμβράνης, που εμφανίζονται με ενδοκυτταρική αιμόλυση.

Ο Γερμανός θεραπευτής O. Minkowski (1900) ήταν ο πρώτος που περιέγραψε την οικογενή αιμολυτική αναιμία. Ο MA Chauffard (1907), Γάλλος θεραπευτής, ανακάλυψε μείωση στην αντίσταση των ερυθροκυττάρων και τη σχετική αύξηση της αιμόλυσης στους ασθενείς.

Η νόσος είναι ευρέως διαδεδομένη, με συχνότητα εμφάνισης 1:5.000 στον πληθυσμό. Μεταδίδεται με αυτοσωμικό επικρατή τρόπο. Περίπου το 25% των περιπτώσεων είναι σποραδικές, που προκαλούνται από την εμφάνιση μιας νέας μετάλλαξης.

Είναι πιο συχνή στους κατοίκους της Βόρειας Ευρώπης, όπου η συχνότητα εμφάνισης της νόσου είναι 1 στους 5000 κατοίκους.

Η αυτοσωμική επικρατής κληρονομικότητα εμφανίζεται σε περίπου 75% των περιπτώσεων. Η σοβαρότητα της αναιμίας και ο βαθμός σφαιροκυττάρωσης μπορεί να διαφέρουν μεταξύ των μελών της οικογένειας. Στο 25% των περιπτώσεων, δεν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό. Σε ορισμένους ασθενείς, οι αλλαγές στις εργαστηριακές παραμέτρους είναι ελάχιστες, γεγονός που υποδηλώνει αυτοσωμικό υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας, ενώ άλλες περιπτώσεις είναι αποτέλεσμα αυθόρμητων μεταλλάξεων.

Πώς αναπτύσσεται η νόσος Minkowski-Chauffard;

Συνδέεται με ένα κληρονομικό ελάττωμα της μεμβράνης των ερυθροκυττάρων με τη μορφή ανεπάρκειας ορισμένων δομικών πρωτεϊνών (σπεκτρίνες, αγκυρίνες, ακτίνες). Αυτές οι πρωτεΐνες χρησιμεύουν για να διατηρούν το αμφίκυρτο σχήμα των ερυθροκυττάρων και ταυτόχρονα τους επιτρέπουν να παραμορφώνονται όταν διέρχονται από στενά τριχοειδή αγγεία. Υπάρχει μια μεμονωμένη μερική ανεπάρκεια σπεκτρίνης, μια συνδυασμένη ανεπάρκεια σπεκτρίνης και αγκυρίνης (30-60% των περιπτώσεων), μια μερική ανεπάρκεια της πρωτεΐνης ζώνης 3 (15-40% των περιπτώσεων), μια ανεπάρκεια της πρωτεΐνης 4.2 και άλλων, λιγότερο σημαντικών πρωτεϊνών. Η ανεπάρκεια αυτών των πρωτεϊνών οδηγεί σε αποσταθεροποίηση της λιπιδικής δομής της μεμβράνης των ερυθροκυττάρων και διαταράσσεται η λειτουργία της αντλίας νατρίου-καλίου της μεμβράνης. Η διαπερατότητα του ερυθροκυττάρου για ιόντα νατρίου αυξάνεται. Εισερχόμενο στο κύτταρο, το νάτριο τραβάει νερό μαζί του. Οίδημα, το ερυθροκύτταρο αποκτά σφαιρικό σχήμα - το πιο ενεργειακά πλεονεκτικό. Σε αυτή την περίπτωση, μειώνεται σε διάμετρο, αλλά το πάχος του αυξάνεται. Ένα τέτοιο ερυθροκύτταρο, λόγω της αλλοιωμένης δομής της μεμβράνης, δεν είναι ικανό για μετασχηματισμό όταν διέρχεται από μικρούς μεσοκολπικούς χώρους του σπλήνα, όπου μειώνεται η συγκέντρωση γλυκόζης και χοληστερόλης, γεγονός που συμβάλλει σε ακόμη μεγαλύτερο πρήξιμο του ερυθροκυττάρου. Αυτή η διέλευση συνοδεύεται από την αποκόλληση λιπιδικών δομών. Το ερυθροκύτταρο γίνεται ολοένα και πιο ελαττωματικό και μικρό. Ένα τέτοιο ερυθροκύτταρο γίνεται αντιληπτό από τα μακροφάγα του σπλήνα ως ξένο, συλλαμβάνεται και καταστρέφεται. Έτσι, συμβαίνει ενδοκυτταρική αιμόλυση. Η διάρκεια ζωής των ερυθροκυττάρων μειώνεται απότομα (σε 12-14 ημέρες) λόγω της σοβαρής φθοράς τους, καθώς απαιτείται περισσότερη ενέργεια για την απομάκρυνση ιόντων νατρίου από το κύτταρο, τα οποία εισέρχονται στο κύτταρο σε περίσσεια. Η αντισταθμιστική ερυθροποίηση στον μυελό των οστών αυξάνεται. Ως αποτέλεσμα της αιμόλυσης, η ποσότητα της έμμεσης χολερυθρίνης στο αίμα αυξάνεται, αλλά δεν υπάρχει απότομη αύξηση, καθώς το ήπαρ αυξάνει σημαντικά τη λειτουργική του δραστηριότητα: αυξάνει τον σχηματισμό άμεσης χολερυθρίνης, με αποτέλεσμα να αυξάνεται η συγκέντρωσή της στη χολή και η περιεκτικότητά της στους χοληφόρους αγωγούς. Σε αυτή την περίπτωση, συχνά σχηματίζονται πέτρες χολερυθρίνης στη χοληδόχο κύστη και τους αγωγούς - αναπτύσσεται χολολιθίαση. Ως συνέπεια, μπορεί να εμφανιστεί μηχανικός ίκτερος: η ποσότητα του στερκοχολινογόνου και η περιεκτικότητα σε ουροβιλίνη αυξάνονται. Μετά την ηλικία των 10 ετών, οι χολόλιθοι εντοπίζονται στους μισούς ασθενείς που δεν έχουν υποβληθεί σε σπληνεκτομή.

Παθογένεια της κληρονομικής σφαιροκυττάρωσης (νόσος Minkowski-Chauffard)

Συμπτώματα της νόσου Minkowski-Chauffard

Η σοβαρότητα και η ποικιλομορφία της κλινικής εικόνας καθορίζονται από τον τύπο της δομικής πρωτεΐνης που λείπει από την ερυθροκυττάρια μεμβράνη (η ανεπάρκεια της α-αλυσίδας της σπεκτρίνης κληρονομείται με αυτοσωμικό κυρίαρχο τρόπο και είναι ήπια, ενώ η ανεπάρκεια της β-αλυσίδας προκαλεί σοβαρή νόσο που κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο). Στις μισές περιπτώσεις, η κληρονομική σφαιροκυττάρωση εκδηλώνεται ήδη από τη νεογνική περίοδο, μιμούμενη την εικόνα της αιμολυτικής νόσου του νεογνού ή της παρατεταμένης υπερχολερυθριναιμίας σύζευξης. Η κλινική εικόνα μιας αιμολυτικής κρίσης αποτελείται από μια τριάδα συμπτωμάτων: ωχρότητα, ίκτερος, σπληνομεγαλία. Οι κρίσεις μπορούν να προκληθούν από μολυσματικές ασθένειες, λήψη ορισμένων φαρμάκων, αλλά μπορεί επίσης να είναι αυθόρμητες. Στην περίοδο μεταξύ των κρίσεων, οι ασθενείς δεν παραπονιούνται, αλλά η διευρυμένη σπλήνα τους είναι πάντα ψηλαφητή. Όσο πιο σοβαρή είναι η νόσος, τόσο πιο έντονα είναι ορισμένα τυπικά χαρακτηριστικά, δηλαδή: κρανίο πύργου, γοτθική υπερώα, φαρδιά ρινική γέφυρα, μεγάλα διαστήματα μεταξύ των δοντιών. Αυτές οι αλλαγές στον οστικό ιστό σχετίζονται με αντισταθμιστική υπερπλασία του μυελού των οστών (ερυθροειδές σπέρμα) και, ως εκ τούτου, οστεοπόρωση των επίπεδων οστών. Ανάλογα με τη σοβαρότητα της κληρονομικής σφαιροκυττάρωσης, ο βαθμός έκφρασης των κλινικών συμπτωμάτων μπορεί να ποικίλλει. Μερικές φορές ο ίκτερος μπορεί να είναι το μόνο σύμπτωμα για το οποίο ο ασθενής συμβουλεύεται γιατρό. Σε αυτά τα άτομα ισχύει η περίφημη έκφραση του MA Chauffard: «Είναι περισσότερο ίκτεροι παρά άρρωστοι». Μαζί με τα τυπικά κλασικά σημάδια της νόσου, υπάρχουν μορφές κληρονομικής σφαιροκυττάρωσης, όταν η αιμολυτική αναιμία μπορεί να αντισταθμιστεί τόσο καλά ώστε ο ασθενής να μαθαίνει για την ασθένεια μόνο μετά την κατάλληλη εξέταση.

Συμπτώματα κληρονομικής σφαιροκυττάρωσης (νόσος Minkowski-Chauffard)

Επιπλοκές της νόσου Minkowski-Chauffard

Η πιο συχνή επιπλοκή της κληρονομικής σφαιροκυττάρωσης είναι η ανάπτυξη χολολιθίασης λόγω διαταραχής του μεταβολισμού της χοληδόχου κύστης. Συχνά, η ανάπτυξη μηχανικού ίκτερου στη χολολιθίαση εκλαμβάνεται λανθασμένα ως αιμολυτική κρίση. Σε περίπτωση παρουσίας λίθων στη χοληδόχο κύστη, η χολοκυστεκτομή ενδείκνυται μαζί με σπληνεκτομή. Η διενέργεια μόνο χολοκυστεκτομής είναι ακατάλληλη, καθώς η συνεχιζόμενη αιμόλυση αργά ή γρήγορα θα οδηγήσει στο σχηματισμό λίθων στους χοληφόρους πόρους.

Ο σχηματισμός τροφικών ελκών είναι μια μάλλον σπάνια επιπλοκή που εμφανίζεται στα παιδιά. Τα έλκη εμφανίζονται λόγω της καταστροφής των ερυθρών αιμοσφαιρίων, η οποία έχει ως αποτέλεσμα τη θρόμβωση των αιμοφόρων αγγείων και την ανάπτυξη ισχαιμίας.

Πολύ σπάνια, εμφανίζονται οι λεγόμενες αναγεννητικές ή απλαστικές κρίσεις, όταν η αυξημένη αιμόλυση δεν συνοδεύεται από αυξημένη ερυθροποίηση για αρκετές ημέρες. Ως αποτέλεσμα, τα δικτυοερυθροκύτταρα εξαφανίζονται από το αίμα, η αναιμία αυξάνεται ταχέως και το επίπεδο της έμμεσης χολερυθρίνης μειώνεται. Επί του παρόντος, ο κύριος αιτιολογικός ρόλος σε αυτή την επιπλοκή αποδίδεται στον παρβοϊό (Β19).

[ 1 ]

Πώς να αναγνωρίσετε την κληρονομική σφαιροκυττάρωση;

Η διάγνωση αυτής της νόσου είναι αρκετά απλή. Τα ακόλουθα σημεία καθιστούν αναμφισβήτητη τη διάγνωση της κληρονομικής σφαιροκυττάρωσης: ίκτερος, παραμόρφωση του κρανίου του προσώπου, διόγκωση του σπλήνα, σφαιροκυττάρωση των ερυθροκυττάρων, μειωμένη οσμωτική αντίσταση, υψηλή δικτυοερυθροκυττάρωση. Η λεπτομερής συλλογή ιστορικού παίζει σημαντικό ρόλο στη σωστή διάγνωση. Κατά κανόνα, παρόμοια συμπτώματα μπορούν να βρεθούν σε έναν από τους γονείς του ασθενούς, αν και η σοβαρότητά τους μπορεί να είναι διαφορετική (για παράδειγμα, περιοδικός ίκτερος του σκληρού χιτώνα). Σε σπάνιες περιπτώσεις, οι γονείς είναι απολύτως υγιείς. Οι διαγνωστικές δυσκολίες οφείλονται συχνά στη χολολιθίαση, η οποία συνήθως συνοδεύει την κληρονομική μικροσφαιροκυττάρωση (λόγω του σχηματισμού λίθων χολερυθρίνης στους πόρους και τη χοληδόχο κύστη). Η έμμεση χολερυθριναιμία, χαρακτηριστική της αιμόλυσης, αντικαθίσταται από άμεση χολερυθριναιμία στη χολολιθίαση - εμφανίζεται μηχανικός ίκτερος. Ο πόνος στην περιοχή της χοληδόχου κύστης, κάποια διόγκωση του ήπατος είναι κοινά σημεία στην κληρονομική μικροσφαιροκυττάρωση. Συχνά, για πολλά χρόνια, οι ασθενείς θεωρούνται λανθασμένα ότι έχουν νόσο της χοληφόρου οδού ή του ήπατος. Ένας από τους λόγους για τη λανθασμένη διάγνωση σε αυτή την περίπτωση είναι η έλλειψη πληροφοριών σχετικά με τα δικτυοερυθροκύτταρα.

Η εργαστηριακή διάγνωση περιλαμβάνει μια σειρά από μελέτες.

Κλινική εξέταση αίματος - προσδιορίζεται η νορμοχρωμική υπεραναγεννητική αναιμία, η μικροσφαιροκυττάρωση των ερυθροκυττάρων. Κατά τη διάρκεια της κρίσης, μπορεί να υπάρχει ουδετεροφιλική λευκοκυττάρωση με μετατόπιση προς τα αριστερά. Χαρακτηριστική είναι η αύξηση της ESR.

Η βιοχημική ανάλυση του αίματος αποκαλύπτει αύξηση της έμμεσης χολερυθρίνης, του σιδήρου ορού και της LDH.

Είναι απαραίτητο να μελετηθεί η οσμωτική αντίσταση των ερυθροκυττάρων σε διαλύματα χλωριούχου νατρίου διαφόρων συγκεντρώσεων. Στην κληρονομική σφαιροκυττάρωση, παρατηρείται μείωση της ελάχιστης οσμωτικής αντίστασης, όταν η αιμόλυση των λιγότερο ανθεκτικών ερυθροκυττάρων ξεκινά ήδη σε συγκέντρωση χλωριούχου νατρίου 0,6-0,7% (ο κανόνας είναι 0,44-0,48%). Η μέγιστη αντίσταση μπορεί να αυξηθεί (ο κανόνας είναι 0,28-0,3%). Μεταξύ των ασθενών με κληρονομική σφαιροκυττάρωση, υπάρχουν άτομα που, παρά τις εμφανείς αλλαγές στη μορφολογία των ερυθροκυττάρων, υπό κανονικές συνθήκες, έχουν φυσιολογική οσμωτική αντίσταση των ερυθροκυττάρων. Σε αυτές τις περιπτώσεις, είναι απαραίτητο να μελετηθεί μετά από μια προκαταρκτική 24ωρη επώαση των ερυθροκυττάρων.

Τα μορφολογικά χαρακτηριστικά των ερυθροκυττάρων στην κληρονομική σφαιροκυττάρωση περιλαμβάνουν σφαιρικό σχήμα (σφαιροκύτταρα), μείωση της διαμέτρου (η μέση διάμετρος ενός ερυθροκυττάρου είναι <6,4 μm) και αύξηση του πάχους (2,5-3 μm με φυσιολογικό όριο τα 1,9-2,1 μm) με συνήθως φυσιολογικό μέσο όγκο ερυθροκυττάρων. Από αυτή την άποψη, στα περισσότερα κύτταρα, δεν είναι ορατή κεντρική διαύγεια, καθώς το ερυθροκύτταρο αλλάζει από αμφίκυρτο σε σφαιρικό.

Η περιεκτικότητα σε αιμοσφαιρίνη στα ερυθροκύτταρα παραμένει εντός του φυσιολογικού κανόνα ή ελαφρώς υψηλότερη. Ο δείκτης χρώματος είναι κοντά στο 1,0. Η ερυθροκυτταρομετρική καμπύλη Price-Jones είναι τεντωμένη, μετατοπισμένη προς τα αριστερά.

Η παρακέντηση του μυελού των οστών δεν είναι υποχρεωτική. Πραγματοποιείται μόνο σε ασαφείς περιπτώσεις. Το μυελογράφημα θα πρέπει να δείχνει αντισταθμιστικό ερεθισμό της ερυθροειδούς αιμοποιητικής γραμμής.

Για τη διεξαγωγή διαφορικής διάγνωσης με ανοσοαιμολυτικές αναιμίες, είναι απαραίτητο να πραγματοποιηθεί η δοκιμασία Coombs. Στην κληρονομική σφαιροκυττάρωση, είναι αρνητική.

Η ηλεκτροφόρηση πρωτεϊνών της μεμβράνης των ερυθροκυττάρων σε συνδυασμό με τον ποσοτικό προσδιορισμό των πρωτεϊνών επιτρέπει την οριστική και αξιόπιστη επιβεβαίωση της διάγνωσης της κληρονομικής σφαιροκυττάρωσης.

Διαφορική διάγνωση

Η σφαιροκυττάρωση των ερυθροκυττάρων και άλλα σημάδια αιμόλυσης (ίκτερος, διόγκωση του σπλήνα, δικτυοερυθροκυττάρωση) εντοπίζονται επίσης σε αυτοάνοσες αιμολυτικές αναιμίες. Ωστόσο, σε αντίθεση με την κληρονομική μικροσφαιροκυττάρωση, η τελευταία δεν παρουσιάζει αλλαγές στα οστά του κρανίου ή σημάδια κληρονομικής μικροσφαιροκυττάρωσης σε κανέναν από τους δύο γονείς. Στις πρώτες κλινικές εκδηλώσεις της αυτοάνοσης αιμόλυσης, δεν υπάρχει σημαντική διόγκωση του σπλήνα ή πόνος στη χοληδόχο κύστη, αλλά η ανισοκυττάρωση και η ποικιλοκυττάρωση των ερυθροκυττάρων είναι πιο έντονες από ό,τι στη μικροσφαιροκυττάρωση. Σε αμφίβολες περιπτώσεις, είναι απαραίτητο να διεξαχθεί η δοκιμασία Coombs, η οποία είναι θετική (άμεση δοκιμασία) στις περισσότερες περιπτώσεις αυτοάνοσης αιμολυτικής αναιμίας και αρνητική στην κληρονομική μικροσφαιροκυττάρωση.

Διάγνωση κληρονομικής σφαιροκυττάρωσης (νόσος Minkowski-Chauffard)

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Θεραπεία της νόσου Minkowski-Chauffard

Η θεραπεία κατά τη διάρκεια μιας αιμολυτικής κρίσης συνίσταται σε θεραπεία υποκατάστασης με ερυθρά αιμοσφαίρια όταν η αιμοσφαιρίνη πέσει κάτω από 70 g/l. Σε ορισμένες περιπτώσεις, απαιτείται θεραπεία με έγχυση για σκοπούς αποτοξίνωσης. Με υψηλά επίπεδα χολερυθρίνης, ενδείκνυται θεραπεία με αλβουμίνη. Κατά την περίοδο εκτός κρίσης, θα πρέπει να πραγματοποιείται θεραπεία με χολερετικά φάρμακα. Σε περίπτωση σοβαρής πορείας της νόσου σε συνδυασμό με καθυστέρηση στη σωματική ανάπτυξη, συνοδευόμενη από συχνές κρίσεις που απαιτούν συνεχή θεραπεία υποκατάστασης, ενδείκνυται σπληνεκτομή. Επιπλέον, η ένδειξη για σπληνεκτομή είναι η ανάπτυξη υπερσπληνισμού. Η σπληνεκτομή δεν θεραπεύει αυτήν την παθολογία, αλλά μετά την αφαίρεση του σπλήνα, η κύρια πλατφόρμα για την καταστροφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων εξαφανίζεται και η διάρκεια ζωής τους παρατείνεται. Κατά κανόνα, οι αιμολυτικές κρίσεις δεν επαναλαμβάνονται σε παιδιά με αφαιρεμένο σπλήνα. Υπάρχουν επίσης αρνητικές πτυχές της σπληνεκτομής. Η αφαίρεση του σπλήνα έχει αρνητική επίδραση στην ανοσολογική αντιδραστικότητα του σώματος του παιδιού, υπάρχει μείωση της φαγοκυτταρικής δραστηριότητας των λευκοκυττάρων και αυξάνεται η ευαισθησία σε παρασιτικές, μυκητιακές και ιογενείς λοιμώξεις. Πιστεύεται ότι η αφαίρεση του σπλήνα οδηγεί στην ανάπτυξη του συνδρόμου υποσπληνισμού, το οποίο εκδηλώνεται με μείωση της ζωτικότητας, νοητική αστάθεια και μειωμένη ικανότητα εργασίας. Πιθανοί παράγοντες κινδύνου για σπληνεκτομή είναι οι τεχνικές δυσκολίες κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης σε ασθενείς με μεγάλα μεγέθη οργάνων, η ανάπτυξη αιμορραγίας κατά τη διάρκεια και μετά τη χειρουργική επέμβαση, καθώς και οι λοιμώδεις και σηπτικές επιπλοκές. Υπάρχουν περιπτώσεις θανατηφόρων βακτηριακών λοιμώξεων στην ύστερη μετεγχειρητική περίοδο σε παιδιά που υποβλήθηκαν σε σπληνεκτομή σε ηλικία κάτω των 5 ετών. Γι' αυτό δεν συνιστάται η σπληνεκτομή σε ηλικία κάτω των 5 ετών. Η προετοιμασία για σπληνεκτομή περιλαμβάνει την εισαγωγή πνευμονιοκοκκικών και μηνιγγιτιδοκοκκικών εμβολίων 2 εβδομάδες πριν από τη χειρουργική επέμβαση, γλυκοκορτικοειδών και IVIG. Κατά τη διάρκεια των επόμενων 2 ετών, ενδείκνυται η μηνιαία χορήγηση δικιλλίνης-5. Τα τελευταία χρόνια, η λαπαροσκοπική σπληνεκτομή έχει διεξαχθεί ευρέως, η οποία έχει σημαντικά λιγότερες χειρουργικές και μετεγχειρητικές επιπλοκές, αφήνει ένα ελάχιστο αισθητικό ελάττωμα και επιτρέπει τη μείωση της παραμονής του ασθενούς στο νοσοκομείο. Μια εναλλακτική λύση στη σπληνεκτομή μπορεί να θεωρηθεί η ενδαγγειακή απόφραξη του σπλήνα - η εισαγωγή ουσιών στην σπληνική αρτηρία που προκαλούν σπασμό της και στη συνέχεια οδηγούν στην ανάπτυξη εμφράγματος του σπλήνα. Το 2-5% του ιστού μετά την απόφραξη οργάνων διατηρεί την παροχή αίματος λόγω των παράπλευρων αγγείων. Αυτό διατηρεί την ανοσολογική αντιδραστικότητα του σώματος, η οποία είναι σημαντική για την παιδιατρική πρακτική. Αυτή η επέμβαση έχει έναν ελάχιστο αριθμό επιπλοκών. Στο εξωτερικό, ο εγγύς εμβολισμός του σπλήνα χρησιμοποιείται συχνότερα λίγες ημέρες πριν από τη σπληνεκτομή για τη μείωση του κινδύνου επιπλοκών μετά από χειρουργική επέμβαση.

Πώς αντιμετωπίζεται η κληρονομική σφαιροκυττάρωση (νόσος Minkowski-Chauffard);

Εξοδος πλήθους

Σε ήπιες περιπτώσεις της νόσου, καθώς και σε περίπτωση έγκαιρης σπληνεκτομής, η έκβαση είναι ευνοϊκή. Η πορεία της κληρονομικής σφαιροκυττάρωσης είναι κυματοειδής. Μετά την εξέλιξη της κρίσης, οι κλινικοί και εργαστηριακοί δείκτες βελτιώνονται και επέρχεται ύφεση, η οποία μπορεί να διαρκέσει από αρκετές εβδομάδες έως αρκετά χρόνια.