Νατριουρητικά πεπτίδια αίματος

Τα νατριουρητικά πεπτίδια παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του όγκου νατρίου και νερού. Το πρώτο που ανακαλύφθηκε ήταν το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο (ANP) ή κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου Α. Το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο είναι ένα πεπτίδιο που αποτελείται από 28 υπολείμματα αμινοξέων, που συντίθενται και αποθηκεύονται ως προορμόνη (126 υπολείμματα αμινοξέων) στα καρδιοκύτταρα του δεξιού και του αριστερού κόλπου (σε πολύ μικρότερο βαθμό στις κοιλίες της καρδιάς), εκκρίνεται ως ανενεργό διμερές, το οποίο μετατρέπεται σε ενεργό μονομερές στο πλάσμα του αίματος. Οι κύριοι παράγοντες που ρυθμίζουν την έκκριση του κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου είναι ο αυξημένος όγκος κυκλοφορούντος αίματος και η αυξημένη κεντρική φλεβική πίεση. Μεταξύ άλλων ρυθμιστικών παραγόντων, είναι απαραίτητο να σημειωθεί η υψηλή αρτηριακή πίεση, η αυξημένη οσμωτικότητα του πλάσματος, ο αυξημένος καρδιακός ρυθμός και η αυξημένη συγκέντρωση κατεχολαμινών στο αίμα. Τα γλυκοκορτικοστεροειδή αυξάνουν επίσης τη σύνθεση του κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου επηρεάζοντας το γονίδιο του κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου. Ο κύριος στόχος του κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου είναι οι νεφροί, αλλά δρα και στις περιφερειακές αρτηρίες. Στους νεφρούς, το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο αυξάνει την ενδοσπειραματική πίεση, δηλαδή αυξάνει την πίεση διήθησης. Το ίδιο το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο είναι ικανό να ενισχύσει τη διήθηση, ακόμη και αν η ενδοσπειραματική πίεση δεν αλλάζει. Αυτό οδηγεί σε αυξημένη απέκκριση νατρίου (νατριούρηση) μαζί με μεγαλύτερη ποσότητα πρωτογενών ούρων. Η αύξηση της απέκκρισης νατρίου προκαλείται επιπλέον από την καταστολή της έκκρισης ρενίνης από το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο από την παρασπειραματική συσκευή. Η αναστολή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης προάγει την αυξημένη απέκκριση νατρίου και την περιφερική αγγειοδιαστολή. Επιπλέον, η απέκκριση νατρίου ενισχύεται από την άμεση δράση του κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου στον εγγύς σωληνίσκο του νεφρώνα και από την έμμεση αναστολή της σύνθεσης και έκκρισης αλδοστερόνης. Τέλος, το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο αναστέλλει την έκκριση του κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου από την οπίσθιαυπόφυση. Όλοι αυτοί οι μηχανισμοί τελικά χρησιμεύουν στην αποκατάσταση του αυξημένου όγκου νατρίου και νερού στο σώμα στο φυσιολογικό και στη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Οι παράγοντες που ενεργοποιούν το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο είναι το αντίθετο από εκείνους που διεγείρουν τον σχηματισμό της αγγειοτενσίνης II.

Η πλασματική μεμβράνη των κυττάρων-στόχων περιέχει έναν υποδοχέα για το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο. Η θέση σύνδεσής του βρίσκεται στον εξωκυτταρικό χώρο. Η ενδοκυτταρική θέση του υποδοχέα ANP είναι σε υψηλό βαθμό φωσφορυλιωμένη σε ανενεργή μορφή. Μόλις το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο συνδεθεί με την εξωκυτταρική θέση του υποδοχέα, ενεργοποιείται η γουανυλική κυκλάση, καταλύοντας τον σχηματισμό cGMP. Στα σπειραματικά κύτταρα των επινεφριδίων, η cGMP αναστέλλει τη σύνθεση αλδοστερόνης και την έκκρισή της στο αίμα. Στα νεφρικά και αγγειακά κύτταρα-στόχους, η ενεργοποίηση της cGMP οδηγεί σε φωσφορυλίωση ενδοκυτταρικών πρωτεϊνών που μεσολαβούν στις βιολογικές επιδράσεις του κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου σε αυτούς τους ιστούς.

Στο πλάσμα του αίματος, το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο υπάρχει σε διάφορες μορφές της προορμόνης. Τα υπάρχοντα διαγνωστικά συστήματα βασίζονται στην ικανότητα προσδιορισμού της συγκέντρωσης του C-τελικού πεπτιδίου του pro-ANP με 99-126 υπολείμματα αμινοξέων (a-ANP) ή δύο μορφών με το Ν-τελικό πεπτίδιο - pro-ANP με 31-67 υπολείμματα αμινοξέων και pro-ANP με 78-98 υπολείμματα αμινοξέων. Οι τιμές αναφοράς των συγκεντρώσεων στο πλάσμα του αίματος είναι για a-ANP - 8,5+1,1 pmol/l (χρόνος ημιζωής 3 λεπτά), N-pro-ANP με 31-67 υπολείμματα αμινοξέων - 143,0+16,0 pmol/l (χρόνος ημιζωής 1-2 ώρες), N-pro-ANP με 78-98 υπολείμματα αμινοξέων - 587+83 pmol/l. Το Pro-ANP με Ν-τελικό πεπτίδιο θεωρείται πιο σταθερό στο αίμα, επομένως η μελέτη του είναι προτιμότερη για κλινικούς σκοπούς. Η υψηλή συγκέντρωση ANP μπορεί να παίζει ρόλο στη μείωση της κατακράτησης νατρίου από τους νεφρούς. Το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο επηρεάζει το συμπαθητικό και παρασυμπαθητικό σύστημα, τα νεφρικά σωληνάρια και το αγγειακό τοίχωμα.

Σήμερα, έχει περιγραφεί ένας αριθμός δομικά παρόμοιων αλλά γενετικά διαφορετικών ορμονών της οικογένειας των νατριουρητικών πεπτιδίων, οι οποίες συμμετέχουν στη διατήρηση της ομοιόστασης νατρίου και νερού. Εκτός από το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου Α, το νατριουρητικό πεπτίδιο του εγκεφάλου τύπου Β (που ελήφθη για πρώτη φορά από εγκέφαλο βοοειδών) και το νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου C (αποτελείται από 22 αμινοξέα) έχουν κλινική σημασία. Το νατριουρητικό πεπτίδιο του εγκεφάλου τύπου Β συντίθεται στο μυοκάρδιο της δεξιάς κοιλίας ως προορμόνη - προ-εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο, και ο τύπος C στον εγκεφαλικό ιστό και το αγγειακό ενδοθήλιο. Κάθε ένα από αυτά τα πεπτίδια είναι προϊόν έκφρασης ενός ξεχωριστού γονιδίου. Η ρύθμιση της έκκρισης και ο μηχανισμός δράσης του νατριουρητικού πεπτιδίου του εγκεφάλου τύπου Β είναι παρόμοια με το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο. Το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο και το νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου Β έχουν ένα ευρύ φάσμα δράσης σε πολλούς ιστούς, ενώ ο τύπος C φαίνεται να έχει μόνο τοπική επίδραση.

Τα τελευταία χρόνια, το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο και το εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου Β έχουν θεωρηθεί ως πιθανοί δείκτες για την αξιολόγηση της λειτουργικής κατάστασης της συσταλτικής ικανότητας του καρδιακού μυός (δείκτης της σοβαρότητας της καρδιακής ανεπάρκειας) και οι σημαντικότεροι προγνωστικοί δείκτες της έκβασης των καρδιακών παθήσεων.

Τα επίπεδα του κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου στο πλάσμα είναι αυξημένα σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, οίδημα, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και κίρρωση του ήπατος με ασκίτη. Σε ασθενείς στην υποξεία φάση εμφράγματος του μυοκαρδίου, τα επίπεδα του νατριουρητικού πεπτιδίου στο πλάσμα είναι ο καλύτερος δείκτης για τη διάγνωση της καρδιακής ανεπάρκειας και έχουν προγνωστική αξία για την έκβαση της νόσου και τον θάνατο. Τα αυξημένα επίπεδα του κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου στο αίμα συσχετίζονται με τη σοβαρότητα της καρδιακής ανεπάρκειας στις περισσότερες περιπτώσεις. Έχει αποδειχθεί η υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα του νατριουρητικού πεπτιδίου τύπου Β για τη διάγνωση καρδιακής ανεπάρκειας οποιασδήποτε αιτιολογίας.

Η πιο πολλά υποσχόμενη μέθοδος για τη διάγνωση της καρδιακής ανεπάρκειας είναι η μελέτη της συγκέντρωσης στο αίμα του νατριουρητικού πεπτιδίου του εγκεφάλου τύπου Β, καθώς και του Ν-τελικού προ-εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι τα νατριουρητικά πεπτίδια τύπου Β εκκρίνονται από τις κοιλίες της καρδιάς και αντανακλούν άμεσα το φορτίο στο μυοκάρδιο, ενώ το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο συντίθεται στους κόλπους, επομένως αποτελεί «έμμεσο» δείκτη. Στην κολπική μαρμαρυγή, η περιεκτικότητα του κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου μειώνεται με την πάροδο του χρόνου, αντανακλώντας μια μείωση στην εκκριτική δραστηριότητα των κόλπων. Επιπλέον, το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο είναι λιγότερο σταθερό στο πλάσμα σε σύγκριση με το νατριουρητικό πεπτίδιο του εγκεφάλου τύπου Β.

Η περιεκτικότητα του νατριουρητικού πεπτιδίου τύπου Β στο πλάσμα αίματος ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια συσχετίζεται με την ανοχή στην άσκηση και έχει μεγαλύτερη σημασία στον προσδιορισμό της επιβίωσης των ασθενών. Από αυτή την άποψη, ορισμένοι συγγραφείς προτείνουν τη χρήση του προσδιορισμού της συγκέντρωσης του νατριουρητικού πεπτιδίου τύπου Β ως «χρυσού προτύπου» της διαστολικής μυοκαρδιακής ανεπάρκειας. Στις συστάσεις για τη διάγνωση και θεραπεία της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας (2001), η συγκέντρωση των νατριουρητικών πεπτιδίων στον ορό του αίματος συνιστάται να χρησιμοποιείται ως κριτήριο για τη διάγνωση της νόσου.

Η παρουσία καρδιακής ανεπάρκειας μπορεί να αποκλειστεί στο 98% των περιπτώσεων με συγκεντρώσεις κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου κάτω από 18,1 pmol/L (62,6 pg/mL) και συγκεντρώσεις νατριουρητικού πεπτιδίου τύπου Β κάτω από 22,2 pmol/L (76,8 pg/mL). Τιμές άνω των 80 pmol/L χρησιμοποιούνται ως σημείο αποκοπής για τη διάγνωση της καρδιακής ανεπάρκειας για το Ν-τελικό προ-εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο.

Η δυναμική της συγκέντρωσης των νατριουρητικών πεπτιδίων στο αίμα αποτελεί καλό δείκτη για την αξιολόγηση της χορηγούμενης θεραπείας (η δόση των αναστολέων ΜΕΑ μπορεί να τιτλοδοτηθεί με βάση το επίπεδο του νατριουρητικού πεπτιδίου τύπου Β στον εγκέφαλο) και την παρακολούθηση της πορείας της νόσου σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]