Κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα

Η φλεγμονή των μαλακών μεμβρανών του εγκεφάλου μπορεί να προκληθεί όχι μόνο από βακτήρια, ιούς και πρωτεΐνες, αλλά και από μυκητιασική λοίμωξη. Η κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα αναπτύσσεται όταν επηρεάζεται η εγκλωβισμένη μαγιά Cryptococcus neoformans, η οποία ανήκει σε ανθρώπινα ευκαιριακά παθογόνα. [1] Ονομάστηκε ασθένεια Busse-Buschke λόγω της πρώτης περιγραφής της από τους Otto Busse και Abraham Buschke το 1894. [2]

Σύμφωνα με το ICD-10, ο κώδικας της νόσου είναι G02.1 (στην ενότητα για φλεγμονώδεις ασθένειες του κεντρικού νευρικού συστήματος), καθώς και B45.1 στην ενότητα για τις μυκητιάσεις (δηλαδή μυκητιακές ασθένειες).

Επιδημιολογία

Οκτώ στις δέκα περιπτώσεις κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας επηρεάζουν άτομα με HIV / AIDS.

Σύμφωνα με τα στοιχεία που δημοσιεύθηκαν από το The Lancet Infectious Diseases την άνοιξη του 2017, μεταξύ των ατόμων με HIV ή AIDS, αυτός ο μύκητας προκαλεί περίπου 220 χιλιάδες περιπτώσεις κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας ετησίως και περισσότεροι από 180 χιλιάδες άνθρωποι πεθαίνουν. Οι περισσότερες περιπτώσεις κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας εμφανίζονται στην υποσαχάρια Αφρική.

Σύμφωνα με στατιστικά στοιχεία του ΠΟΥ, κατά τη διάρκεια του 2017, καταγράφηκαν 165,8 χιλιάδες κρυπτοκοκκικές μηνιγγίτιδες στην Αφρική, 43,2 χιλιάδες στην Ασία, 9,7 χιλιάδες στην Αμερική και 4,4 στις ευρωπαϊκές χώρες. Χιλιάδες περιστατικά της νόσου.

Αιτίες κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα

Οι λόγοι για αυτόν τον τύπο  μηνιγγίτιδας  είναι η μόλυνση από τον μύκητα Cryptococcus neoformans (κλάση Tremellomycetes, γένος Filobasidiella), που ζει στο περιβάλλον: στο έδαφος (συμπεριλαμβανομένης της σκόνης), στο σάπιο ξύλο, στα περιττώματα των πτηνών (περιστεριών) και των νυχτερίδων, κλπ... Η μόλυνση συμβαίνει με αερογενή μέσα - με εισπνοή αεροζόλ βασιδιοπόρων του μύκητα, αν και στους περισσότερους ανθρώπους με επαρκές επίπεδο ανοσίας, το C. Neoformans δεν οδηγεί στην ανάπτυξη της νόσου και παραμένει ένας προαιρετικός ενδοκυτταρικός οπορτουνιστικός μικροοργανισμός (ο οποίος δεν μπορεί να μολύνει άλλους ανθρώπους ). Διαβάστε επίσης -  Κρυπτόκοκκοι - οι αιτιολογικοί παράγοντες της κρυπτοκόκκωσης [3]

Κατά κανόνα, η κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα αναπτύσσεται σε μολυσμένους με HIV (στάδιο IVB) - ως δευτερογενή λοίμωξη, καθώς και σε άτομα με κακή λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος σε άλλες ασθένειες που συνοδεύονται από παρατεταμένη ανοσοκαταστολή. [4]

Η φλεγμονή των μηνίγγων λόγω κρυπτοκόκκων θεωρείται εγκεφαλική ή εξωπνευμονική μορφή  κρυπτοκόκκωσης , η οποία εμφανίζεται μετά από αιματογενή διάδοση του C. Neoformans από τους αεραγωγούς και τους πνεύμονες στον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό. [5]

Παράγοντες κινδύνου

Οι παράγοντες που διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας είναι:

• νεογνική περίοδος (νεογνική περίοδος) και προωρότητα των βρεφών.
• εξασθένηση του ανοσοποιητικού συστήματος στον καρκίνο (συμπεριλαμβανομένης της λευχαιμίας, του πολλαπλού μελανώματος, του λεμφοσαρκώματος), σε ασθενείς με  HIV λοίμωξη και AIDS .
• Διαβήτης;
• ιογενής ηπατίτιδα και άλλες ασθένειες ανοσοσυμπλέγματος.
• δρεπανοκυτταρική αναιμία
• χημειοθεραπεία παρουσία ογκολογικής διάγνωσης ·
• υπέρβαση του επιτρεπόμενου ρυθμού ιοντίζουσας ακτινοβολίας ·
• μακρά μαθήματα θεραπείας με αντιβιοτικά ή στεροειδή.
• εγκατάσταση ενδοαγγειακών καθετήρων και διακλαδώσεων.
• μεταμόσχευση μυελού των οστών ή εσωτερικού οργάνου.

Παθογένεση

Οι κρυπτόκοκκοι, προστατευμένοι από τα ανθρώπινα ανοσοκύτταρα από μια κάψουλα πολυσακχαρίτη (καταστέλλει τη φαγοκυττάρωση), εκκρίνουν πρωτεάσες, ουρεάση, φωσφολιπάση και νουκλεάση, ένζυμα που μπορούν να καταστρέψουν τα κύτταρα ξενιστές. [6]

Και η παθογένεια της κρυπτοκόκκωσης έγκειται στο γεγονός ότι αυτά τα ένζυμα βλάπτουν τα κύτταρα με λύση των μεμβρανών, τροποποίηση μορίων, δυσλειτουργία των κυττάρων οργανιδίων και αλλαγές στον κυτταροσκελετό. [7]

Οι μυκητιασικές πρωτεάσες σερίνης καταστρέφουν τους πεπτιδικούς δεσμούς των κυτταρικών πρωτεϊνών, υποβαθμίζουν τις ανοσοσφαιρίνες και τις πρωτεΐνες των κυττάρων του ανοσοποιητικού και τα C. Neoformans αναπαράγονται μέσα στα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα (μακροφάγα), γεγονός που διευκολύνει τον πολλαπλασιασμό τους. [8]

Επιπλέον, περνώντας από ενδοθηλιακά κύτταρα και μεταφέροντας μέσα σε μολυσμένα μακροφάγα, οι κρυπτόκοκκοι διαταράσσουν την ακεραιότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (BBB). Ο μύκητας εξαπλώνεται μέσω της κυκλοφορίας του αίματος στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και στη συνέχεια στις μαλακές μεμβράνες του εγκεφάλου με το σχηματισμό «αποικιών» μυκητιακών κυττάρων στους ιστούς του εγκεφάλου με τη μορφή ζελατινώδους ψευδοκύστεων. [9]

Συμπτώματα κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα

Τα πρώτα σημάδια της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας είναι ο πυρετός (αύξηση της θερμοκρασίας στους + 38,5-39 ° C) και οι έντονοι πονοκέφαλοι.

Επίσης, τα κλινικά συμπτώματα εκδηλώνονται με ναυτία και έμετο, επιληπτικές κρίσεις, δυσκαμψία (δυσκαμψία) του αυχένα, αυξημένη ευαισθησία των ματιών στο φως, διαταραχή της συνείδησης και της συμπεριφοράς. [10]

Σύμφωνα με τους ειδικούς, η ανάπτυξη  μηνιγγικού συνδρόμου  είναι πιο αργή από ό, τι με βακτηριακή βλάβη των μηνίγγων.

 

Επιπλοκές και συνέπειες

Οι επιπλοκές και οι συνέπειες της μυκητιασικής μηνιγγίτιδας που προκαλείται από τον κρυπτόκοκκο είναι:

• σημαντική αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης.
• μεμονωμένη βλάβη στα κρανιακά νεύρα με πάρεση / παράλυση του προσώπου και ατροφικές αλλαγές στο οπτικό νεύρο (που οδηγούν σε οφθαλμικά προβλήματα).
• η εξάπλωση της φλεγμονώδους διαδικασίας στον ιστό του υποφλοιού και του εγκεφαλικού ημισφαιρίου - κρυπτοκοκκική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα.
• ανάπτυξη εγκεφαλικού αποστήματος (κρυπτόκοκκο).
• έγχυση στον υποσκληρίδιο χώρο (κάτω από τη σκληρή μήτρα).
• τραυματισμός σπονδηλικής στήλης;
• διανοητικές αλλαγές και μειωμένες γνωστικές λειτουργίες.

Διαγνωστικά κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα

Εκτός από το ιατρικό ιστορικό και την ιατρική εξέταση, η διάγνωση της μόλυνσης από C. Neoformans στη μηνιγγίτιδα περιλαμβάνει απαραίτητα εξετάσεις αίματος: γενική κλινική και βιοχημική, ανάλυση ορού αίματος για αντισώματα σε πρωτεΐνες C. Neoformans, καλλιέργεια αίματος.

Γίνεται  οσφυϊκή παρακέντηση  και γίνεται  ανάλυση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού  για αντιγόνο και βακτηριοσκοπική ανάλυση (βακτηριακή καλλιέργεια) του εγκεφαλονωτιαίου υγρού. [11]

Η διάγνωση οργάνων πραγματοποιείται με ακτινογραφία θώρακος και μαγνητική τομογραφία του εγκεφάλου.

Διαφορική διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει μηνιγγίτιδα και μηνιγγοεγκεφαλίτιδα βακτηριακής και ιογενούς αιτιολογίας, εγκεφαλική βλάβη από Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis ή αμοιβάδες (συμπεριλαμβανομένης της Naegleria fowleri).

Θεραπεία κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα

Η αιτιολογική θεραπεία στοχεύει στην εξάλειψη των κρυπτοκόκκων, για τους οποίους χρησιμοποιούνται αντιμυκητιασικά φάρμακα.

Το θεραπευτικό σχήμα περιλαμβάνει ενδοφλέβια χορήγηση (στάγδην, μέσω κεντρικού φλεβικού καθετήρα ή με περιτοναϊκή έγχυση) πολυενικού αντιμυκητιασικού αντιβιοτικού Amphotericin B (Amphocyl) σε συνδυασμό με αντιμυκητιασικό παράγοντα Flucytosine (5-fluorocytosine) ή Fluconon, το οποίο έχει μυκητοκτόνο και μυκητοστατικό αποτέλεσμα Το Η δοσολογία αυτών των φαρμάκων υπολογίζεται ανάλογα με το σωματικό βάρος του ασθενούς.

Είναι απαραίτητη η συνεχής παρακολούθηση της κατάστασης του ασθενούς, καθώς η αμφοτερικίνη Β έχει τοξική επίδραση στα νεφρά και οι παρενέργειες της φλουκυτοσίνης μπορεί να είναι η αναστολή της αιμοποιητικής λειτουργίας του μυελού των οστών, η αναπνευστική ή καρδιακή ανακοπή, η ανάπτυξη δερματικών βλαβών με τη μορφή επιδερμικής νεκρόλυσης κ.λπ. 

Σύμφωνα με τις συστάσεις που δημοσιεύθηκαν στην ενημέρωση του 2010 IDSA (Infectious Diseases Society of America), η θεραπεία δεν έχει αλλάξει εδώ και δέκα χρόνια. Η αντιμυκητιασική θεραπεία πρώτης γραμμής βασίζεται στην επαγωγή, ενοποίηση και διατήρηση των ακόλουθων τριών τύπων ασθενών: [12]

Ασθένειες που σχετίζονται με τον ιό HIV

• Επαγωγική θεραπεία
  • Αμφοτερικίνη Β δεοξυχολική (0,7-1,0 mg / kg / ημέρα) + φλουκυτοσίνη (100 mg / kg / ημέρα από το στόμα) για 2 εβδομάδες (στοιχεία Α1)
  • Λιποσωμική αμφοτερικίνη Β (3-4 mg / kg / ημέρα) ή σύμπλεγμα λιπιδίων αμφοτερικίνης Β (5 mg / kg / ημέρα, παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας) + φλουκυτοσίνη (100 mg / kg / ημέρα) για 2 εβδομάδες (στοιχεία Β2)
  • Αποξυχολική αμφοτερικίνη Β (0,7 έως 1,0 mg / kg / ημέρα) ή λιποσωμική αμφοτερικίνη Β (3 έως 4 mg / kg / ημέρα) ή σύμπλεγμα λιπιδίων αμφοτερικίνης Β (5 mg / kg / ημέρα, για ασθενείς που έχουν δυσανεξία στη φλουκυτοσίνη) για 4 έως 6 εβδομάδες (στοιχεία Β2)
• Εναλλακτικές θεραπείες επαγωγής
• Αμφοτερικίνη Β δεοξυχολική + φλουκοναζόλη (στοιχεία Β1)
• Φλουκοναζόλη + φλουκυτοσίνη (στοιχεία Β2)
• Φλουκοναζόλη (στοιχεία Β2)
• Ιτρακοναζόλη (στοιχεία C2)
• Φλουκοναζόλη (400 mg / ημέρα) για 8 εβδομάδες (δεδομένα Α1)
• Φλουκοναζόλη (200 mg / ημέρα) για 1 ή περισσότερα χρόνια (στοιχεία Α1)
• Ιτρακοναζόλη (400 mg / ημέρα) για 1 ή περισσότερα χρόνια (στοιχεία C1)
• Αποφοξυχολική αμφοτερικίνη Β (1 mg / kg / εβδομάδα) για 1 ή περισσότερα χρόνια (στοιχεία C1)
• Θεραπεία ενοποίησης
• Υποστηρικτική θεραπεία
• Εναλλακτικές λύσεις υποστηρικτικής φροντίδας

Ασθένειες που σχετίζονται με τη μεταμόσχευση

• Επαγωγική θεραπεία
  • Λιποσωμική αμφοτερικίνη Β (3-4 mg / kg / ημέρα) ή σύμπλεγμα λιπιδίων αμφοτερικίνης Β (5 mg / kg / ημέρα) + φλουκυτοσίνη (100 mg / kg / ημέρα) για 2 εβδομάδες (στοιχεία Β3)
• Εναλλακτικές θεραπείες επαγωγής
• Λιποσωμική αμφοτερικίνη Β (6 mg / kg / ημέρα) ή λιπιδικό σύμπλεγμα αμφοτερικίνης Β (5 mg / kg / ημέρα) για 4-6 εβδομάδες (στοιχεία Β3)
• Αποφοξυχολική αμφοτερικίνη Β (0,7 mg / kg / ημέρα) για 4-6 εβδομάδες (στοιχεία Β3)
• Φλουκοναζόλη (400 έως 800 mg / ημέρα) για 8 εβδομάδες (στοιχεία Β3)
• Φλουκοναζόλη (200 έως 400 mg / ημέρα) 6 μήνες έως 1 έτος (στοιχεία Β3)
• Θεραπεία ενοποίησης 
• Υποστηρικτική θεραπεία

Ασθένεια που δεν σχετίζεται με τον ιό HIV / Μεταμόσχευση

• Επαγωγική θεραπεία
  • Αμφοτερικίνη Β δεοξυχολική (0,7 έως 1,0 mg / kg / ημέρα) + φλουκυτοσίνη (100 mg / kg / ημέρα) για 4 εβδομάδες ή περισσότερο (στοιχεία Β2)
  • Αμφοτερικίνη Β δεοξυχολική (0,7-1,0 mg / kg / ημέρα) για 6 εβδομάδες (στοιχεία Β2)
  • Λιποσωμική αμφοτερικίνη Β (3-4 mg / kg / ημέρα) ή σύμπλεγμα λιπιδίων αμφοτερικίνης Β (5 mg / kg / ημέρα) συν φλουκυτοσίνη, 4 εβδομάδες (στοιχεία Β3)
  • Αμφοτερικίνη Β δεοξυχολική (0,7 mg / kg / ημέρα) + φλουκυτοσίνη (100 mg / kg / ημέρα) για 2 εβδομάδες (στοιχεία Β2)
• Θεραπεία ενοποίησης
• Φλουκοναζόλη (400 έως 800 mg / ημέρα) για 8 εβδομάδες (στοιχεία Β3)
• Φλουκοναζόλη (200 mg / ημέρα) για 6-12 μήνες (στοιχεία Β3)
• Υποστηρικτική θεραπεία

Ο συνδυασμός αμφοτερικίνης Β και φλουκυτοσίνης βρέθηκε ότι ήταν το πιο αποτελεσματικό μέτρο για την εξάλειψη της μόλυνσης και έδειξε μεγαλύτερο όφελος επιβίωσης σε σύγκριση με την αμφοτερικίνη μόνο. Ωστόσο, λόγω του κόστους της, η φλουκυτοσίνη συχνά δεν είναι διαθέσιμη σε περιορισμένους πόρους, όπου το βάρος της νόσου είναι σημαντικό. Ο συνδυασμός της αμφοτερικίνης Β και της φλουκοναζόλης έχουν μελετηθεί και έχουν επιτευχθεί τα καλύτερα αποτελέσματα σε σύγκριση με αυτήν με την αμφοτερικίνη Β  [13].  [14],, [15]

Χωρίς θεραπεία, η κλινική πορεία εξελίσσεται σε σύγχυση, επιληπτικές κρίσεις, μειωμένο επίπεδο συνείδησης και κώμα.

Ο ανθεκτικός στον πόνο πονοκέφαλος μπορεί να αντιμετωπιστεί με αποσυμπίεση της σπονδυλικής στήλης μετά από επαρκή αξιολόγηση νευροαπεικόνισης με υπολογιστική τομογραφία ή μαγνητική τομογραφία. Ο ασφαλής μέγιστος όγκος εγκεφαλονωτιαίου υγρού που μπορεί να αποστραγγιστεί σε μία οσφυϊκή παρακέντηση είναι ασαφής, αλλά συχνά έως 30 ml αφαιρούνται με έλεγχο πίεσης μετά την αφαίρεση κάθε 10 ml. [16]

Πρόληψη

Η πρόληψη της μόλυνσης από τον μύκητα Cryptococcus neoformans είναι απαραίτητη, πρώτα απ 'όλα, με αδύναμο ανοσοποιητικό σύστημα. [17]Συνιστάται να αποφεύγετε τις σκονισμένες περιοχές και να εργάζεστε με τη γη και οι οροθετικοί πρέπει να λαμβάνουν συνεχή αντιρετροϊκή θεραπεία.

Πρόβλεψη

Χωρίς θεραπεία, η πρόγνωση για τυχόν μυκητιασική μηνιγγίτιδα είναι κακή. 

Η αρχική πρόγνωση εξαρτάται από τις προγνωστικοί δείκτες της θνησιμότητας, όπως οι παρακάτω  [18],  [19]:

• Η πίεση ανοίγματος του εγκεφαλονωτιαίου υγρού είναι μεγαλύτερη από 25 εκατοστά νερού. Τέχνη.
• Χαμηλός αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό
• Αισθητηριακή εξασθένηση
• Καθυστερημένη διάγνωση
• Αυξημένοι τίτλοι αντιγόνων του ΕΝΥ
• Ποσοστό κάθαρσης μόλυνσης
• Η ποσότητα της μαγιάς στο ΕΝΥ υπερβαίνει τα 10 mm ³  (συνηθισμένη πρακτική στη Βραζιλία) [20]
• Ασθενείς μη HIV και προγνωστικοί παράγοντες σε αυτούς τους ασθενείς, επιπλέον αυτών που ήδη αναφέρθηκαν:
  • Δείκτες αδύναμης φλεγμονώδους απόκρισης
  • Κανένας πονοκέφαλος
  • Κύριο αιματολογικό κακοήθη νεόπλασμα
  • Χρόνια νεφρική ή ηπατική νόσος

Η θνησιμότητα διαφέρει από χώρα σε χώρα ανάλογα με τις ρυθμίσεις πόρων. Παραμένει υψηλό στις Ηνωμένες Πολιτείες και τη Γαλλία, με ποσοστά θνησιμότητας 10 εβδομάδων που κυμαίνονται από 15% έως 26% και ακόμη υψηλότερα σε ασθενείς χωρίς HIV λόγω καθυστερημένης διάγνωσης και δυσλειτουργικών ανοσολογικών αποκρίσεων. Από την άλλη πλευρά, σε περιορισμένους πόρους, η θνησιμότητα αυξάνεται από 30% σε 70% σε 10 εβδομάδες λόγω καθυστερημένης πρόσβασης στη φροντίδα και έλλειψης πρόσβασης σε φάρμακα, μετρητών πίεσης και βέλτιστης παρακολούθησης.