Κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα

Η φλεγμονή των μηνίγγων μπορεί να προκληθεί όχι μόνο από βακτήρια, ιούς και πρώτιστα, αλλά και από μυκητιασικές λοιμώξεις. Η κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα προκαλείται από ενθυλακωμένους μύκητες ζύμης Cryptococcus neoformans, ο οποίος είναι ένα ευκαιριακό παθογόνο των ανθρώπων. [ 1 ] Ονομάστηκε νόσος Busse-Buschke λόγω της πρώτης περιγραφής της από τους Otto Busse και Abraham Buschke το 1894. [ 2 ]

Σύμφωνα με το ICD-10, ο κωδικός της νόσου είναι G02.1 (στην ενότητα για τις φλεγμονώδεις ασθένειες του κεντρικού νευρικού συστήματος) και επίσης B45.1 στην ενότητα για τις μυκητιάσεις (δηλαδή, τις μυκητιασικές ασθένειες).

Επιδημιολογία

Οκτώ στις δέκα περιπτώσεις κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας εμφανίζονται σε άτομα που έχουν μολυνθεί με HIV/AIDS.

Σύμφωνα με στοιχεία που δημοσιεύθηκαν στο The Lancet Infectious Diseases την άνοιξη του 2017, ο μύκητας προκαλεί περίπου 220.000 κρούσματα κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας κάθε χρόνο σε άτομα με HIV ή AIDS, και περισσότερα από 180.000 πεθαίνουν. Τα περισσότερα κρούσματα κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας εμφανίζονται στην υποσαχάρια Αφρική.

Σύμφωνα με στατιστικά στοιχεία του ΠΟΥ, το 2017 καταγράφηκαν 165,8 χιλιάδες κρούσματα κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας στην Αφρική, 43,2 χιλιάδες σε ασιατικές χώρες, 9,7 χιλιάδες στη Βόρεια και Νότια Αμερική και 4,4 χιλιάδες κρούσματα της νόσου σε ευρωπαϊκές χώρες.

Αιτίες κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα

Οι αιτίες αυτού του τύπου μηνιγγίτιδας είναι η μόλυνση από τον μύκητα Cryptococcus neoformans (κλάση Tremellomycetes, γένος Filobasidiella), ο οποίος ζει στο περιβάλλον: στο έδαφος (συμπεριλαμβανομένης της σκόνης), σε σάπιο ξύλο, στα περιττώματα πτηνών (περιστεριών) και νυχτερίδων, κ.λπ. Η μόλυνση γίνεται μέσω του αέρα - με την εισπνοή αερολυμάτων βασιδιοσπορίων του μύκητα, αν και στους περισσότερους ανθρώπους με επαρκή ανοσία στην ανάπτυξη της νόσου, το C. neoformans δεν προκαλεί και παραμένει ένας προαιρετικός ενδοκυτταρικός ευκαιριακός μικροοργανισμός (ο οποίος δεν μπορεί να μολύνει άλλους ανθρώπους). Διαβάστε επίσης - Κρυπτοκόκκοι - αιτιολογικοί παράγοντες της κρυπτοκοκκίασης [ 3 ]

Κατά κανόνα, η κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα αναπτύσσεται σε άτομα μολυσμένα με HIV (στο στάδιο IVB) – ως δευτερογενής λοίμωξη, καθώς και σε άτομα με ανεπαρκώς λειτουργικό ανοσοποιητικό σύστημα σε άλλες ασθένειες που συνοδεύονται από μακροχρόνια ανοσοκαταστολή. [ 4 ]

Η κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα θεωρείται εγκεφαλική ή εξωπνευμονική μορφή κρυπτοκόκκωσης, η οποία αναπτύσσεται μετά από αιματογενή διασπορά του C. neoformans από την αναπνευστική οδό και τους πνεύμονες στον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό.[ 5 ]

Παράγοντες κινδύνου

Οι παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας περιλαμβάνουν:

• νεογνική περίοδος (νεογνική περίοδος) και προωρότητα βρεφών·
• αποδυνάμωση του ανοσοποιητικού συστήματος σε ογκολογικές παθήσεις (συμπεριλαμβανομένης της λευχαιμίας, του πολλαπλού μελανώματος, του λεμφοσαρκώματος), σε ασθενείς με HIV λοίμωξη και AIDS.
• διαβήτης;
• ιογενής ηπατίτιδα και άλλες ανοσοσυμπλεγματικές ασθένειες.
• δρεπανοκυτταρική αναιμία;
• χημειοθεραπεία παρουσία ογκολογικής διάγνωσης.
• υπέρβαση του επιτρεπόμενου επιπέδου ιονίζουσας ακτινοβολίας·
• μακράς διάρκειας θεραπεία με αντιβιοτικά ή στεροειδή.
• εγκατάσταση ενδοαγγειακών καθετήρων και διακλαδώσεων.
• μεταμόσχευση μυελού των οστών ή εσωτερικών οργάνων.

Παθογένεση

Οι κρυπτοκόκκοι, που προστατεύονται από τα ανθρώπινα ανοσοκύτταρα από μια κάψουλα πολυσακχαρίτη (η οποία αναστέλλει τη φαγοκυττάρωση), εκκρίνουν πρωτεάσες, ουρεάση, φωσφολιπάση και νουκλεάση – ένζυμα ικανά να καταστρέψουν τα κύτταρα του ξενιστή. [ 6 ]

Και η παθογένεση της κρυπτοκοκκίασης έγκειται στο γεγονός ότι αυτά τα ένζυμα βλάπτουν τα κύτταρα λύοντας τις μεμβράνες, τροποποιώντας μόρια, διαταράσσοντας τις λειτουργίες των κυτταρικών οργανιδίων και αλλάζοντας τον κυτταροσκελετό. [ 7 ]

Οι μυκητιακές σερινοπρωτεάσες καταστρέφουν τους πεπτιδικούς δεσμούς των κυτταρικών πρωτεϊνών, διασπούν τις ανοσοσφαιρίνες και τις πρωτεΐνες των ανοσοκυττάρων-τελεστών, και η αντιγραφή του C. neoformans συμβαίνει εντός των μονοπύρηνων φαγοκυττάρων (μακροφάγων), γεγονός που διευκολύνει την εξάπλωσή τους. [ 8 ]

Επιπλέον, διερχόμενοι από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και μεταφέροντας τους μέσα σε μολυσμένα μακροφάγα, οι κρυπτόκοκκοι διαταράσσουν την ακεραιότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (ΑΕΦ). Ο μύκητας εξαπλώνεται μέσω της κυκλοφορίας του αίματος στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και στη συνέχεια στις μαλακές μεμβράνες του εγκεφάλου, σχηματίζοντας «αποικίες» μυκητιακών κυττάρων στον εγκεφαλικό ιστό με τη μορφή ζελατινωδών ψευδοκύστεων. [ 9 ]

Συμπτώματα κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα

Τα πρώτα σημάδια της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας είναι ο πυρετός (η θερμοκρασία αυξάνεται στους +38,5-39°C) και οι έντονοι πονοκέφαλοι.

Τα κλινικά συμπτώματα περιλαμβάνουν επίσης ναυτία και έμετο, επιληπτικές κρίσεις, δυσκαμψία του αυχένα, αυξημένη ευαισθησία των ματιών στο φως και διαταραχές στη συνείδηση και τη συμπεριφορά. [ 10 ]

Όπως σημειώνουν οι ειδικοί, η ανάπτυξη του μηνιγγικού συνδρόμου είναι πιο αργή από ό,τι με τη βακτηριακή λοίμωξη των μηνίγγων.

Επιπλοκές και συνέπειες

Οι επιπλοκές και οι συνέπειες της μυκητιασικής μηνιγγίτιδας που προκαλείται από κρυπτόκοκκο είναι:

• σημαντική αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης.
• μεμονωμένη βλάβη στα κρανιακά νεύρα με πάρεση/παράλυση του προσωπικού νεύρου και ατροφικές αλλαγές στο οπτικό νεύρο (που οδηγούν σε οφθαλμολογικά προβλήματα)
• η εξάπλωση της φλεγμονώδους διαδικασίας στους ιστούς του υποφλοιού και των ημισφαιρίων του εγκεφάλου - κρυπτοκοκκική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα.
• ανάπτυξη εγκεφαλικού αποστήματος (κρυπτοκόκκωμα)
• έκχυση στον υποσκληρίδιο χώρο (κάτω από τη σκληρά μήνιγγα του εγκεφάλου).
• τραυματισμός του νωτιαίου μυελού;
• νοητικές αλλαγές και μειωμένες γνωστικές λειτουργίες.

Διαγνωστικά κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα

Εκτός από το ιατρικό ιστορικό και την κλινική εξέταση, η διάγνωση της λοίμωξης από C. neoformans στη μηνιγγίτιδα περιλαμβάνει απαραίτητα εξετάσεις αίματος: γενική κλινική και βιοχημική, ανάλυση ορού αίματος για αντισώματα έναντι πρωτεϊνών του C. neoformans και καλλιέργεια αίματος.

Πραγματοποιείται οσφυονωτιαία παρακέντηση καιανάλυση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού για αντιγόνο και βακτηριοσκοπική ανάλυση (βακτηριακή καλλιέργεια) του εγκεφαλονωτιαίου υγρού. [ 11 ]

Η οργανική διάγνωση πραγματοποιείται χρησιμοποιώντας ακτινογραφία θώρακος και μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου.

Διαφορική διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει τη μηνιγγίτιδα και τη μηνιγγοεγκεφαλίτιδα βακτηριακής και ιογενούς αιτιολογίας, την εγκεφαλική βλάβη από μύκητες Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis ή αμοιβάδες (συμπεριλαμβανομένης της Naegleria fowleri).

Θεραπεία κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα

Η αιτιολογική θεραπεία στοχεύει στην εξάλειψη των κρυπτοκόκκων, για τους οποίους χρησιμοποιούνται αντιμυκητιασικά φάρμακα.

Το θεραπευτικό σχήμα περιλαμβάνει ενδοφλέβια χορήγηση (στάγδην, μέσω κεντρικού φλεβικού καθετήρα ή με περιτοναϊκή έγχυση) του πολυενικού αντιμυκητιασικού αντιβιοτικού Amphotericin B (Amphocyl) σε συνδυασμό με το αντιμυκητιασικό φάρμακο Flucytosine (5-φθοροκυτοσίνη) ή Fluconazole, το οποίο έχει μυκητοκτόνο και μυκητοστατική δράση. Η δοσολογία αυτών των φαρμάκων υπολογίζεται ανάλογα με το σωματικό βάρος του ασθενούς.

Η συνεχής παρακολούθηση της κατάστασης του ασθενούς είναι απαραίτητη, καθώς η Αμφοτερικίνη Β έχει τοξική επίδραση στα νεφρά και οι παρενέργειες της Φλουκυτοσίνης μπορεί να περιλαμβάνουν καταστολή της αιματοποιητικής λειτουργίας του μυελού των οστών, αναπνευστική ή καρδιακή ανακοπή, ανάπτυξη δερματικών αλλοιώσεων με τη μορφή επιδερμικής νεκρόλυσης κ.λπ.

Σύμφωνα με τις συστάσεις που δημοσιεύθηκαν στην ενημέρωση της IDSA (Αμερικανική Εταιρεία Λοιμωδών Νοσημάτων) του 2010, η θεραπεία δεν έχει αλλάξει εδώ και δέκα χρόνια. Η αντιμυκητιασική θεραπεία πρώτης γραμμής βασίζεται στην επαγωγή, την εδραίωση και τη συντήρηση των ακόλουθων τριών τύπων ασθενών: [ 12 ]

Ασθένειες που σχετίζονται με τον ιό HIV

• Επαγωγική θεραπεία
  • Δεοξυχολική αμφοτερικίνη Β (0,7-1,0 mg/kg/ημέρα) + φλουκυτοσίνη (100 mg/kg/ημέρα από το στόμα) για 2 εβδομάδες (Ενδείξεις A1)
  • Λιποσωμική αμφοτερικίνη Β (3-4 mg/kg/ημέρα) ή λιπιδικό σύμπλοκο αμφοτερικίνη Β (5 mg/kg/ημέρα· παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας) + φλουκυτοσίνη (100 mg/kg/ημέρα) για 2 εβδομάδες (Ενδείξεις Β2)
  • Δεοξυχολικό αμφοτερικίνης Β (0,7 έως 1,0 mg/kg/ημέρα) ή λιποσωμικό αμφοτερικίνης Β (3 έως 4 mg/kg/ημέρα) ή σύμπλοκο λιπιδίων αμφοτερικίνης Β (5 mg/kg/ημέρα, για ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν τη φλουκυτοσίνη) για 4 έως 6 εβδομάδες (Ενδείξεις Β2)
• Εναλλακτικές λύσεις στην επαγωγική θεραπεία
• Δεοξυχολική αμφοτερικίνη Β + φλουκοναζόλη (Αποδεικτικά Στοιχεία Β1)
• Φλουκοναζόλη + φλουκυτοσίνη (Αποδεικτικά Στοιχεία Β2)
• Φλουκοναζόλη (Αποδεικτικά Στοιχεία Β2)
• Ιτρακοναζόλη (Αποδεικτικά Στοιχεία C2)
• Φλουκοναζόλη (400 mg/ημέρα) για 8 εβδομάδες (Δεδομένα A1)
• Φλουκοναζόλη (200 mg/ημέρα) για 1 ή περισσότερα έτη (Αποδεικτικά Στοιχεία A1)
• Ιτρακοναζόλη (400 mg/ημέρα) για 1 ή περισσότερα έτη (Αποδεικτικά Στοιχεία C1)
• Δεοξυχολική αμφοτερικίνη Β (1 mg/kg/εβδομάδα) για 1 ή περισσότερα έτη (Αποδεικτικά Στοιχεία C1)
• Θεραπεία εδραίωσης
• Υποστηρικτική θεραπεία
• Εναλλακτικές λύσεις στη θεραπεία συντήρησης

Ασθένειες που σχετίζονται με μεταμοσχεύσεις

• Επαγωγική θεραπεία
  • Λιποσωμική αμφοτερικίνη Β (3-4 mg/kg/ημέρα) ή λιπιδικό σύμπλοκο αμφοτερικίνη Β (5 mg/kg/ημέρα) + φλουκυτοσίνη (100 mg/kg/ημέρα) για 2 εβδομάδες (Ενδείξεις Β3)
• Εναλλακτικές λύσεις στην επαγωγική θεραπεία
• Λιποσωμική αμφοτερικίνη Β (6 mg/kg/ημέρα) ή λιπιδικό σύμπλοκο αμφοτερικίνη Β (5 mg/kg/ημέρα) για 4-6 εβδομάδες (Ενδείξεις Β3)
• Δεοξυχολική αμφοτερικίνη Β (0,7 mg/kg/ημέρα) για 4-6 εβδομάδες (Ενδείξεις Β3)
• Φλουκοναζόλη (400 έως 800 mg/ημέρα) για 8 εβδομάδες (Ενδείξεις Β3)
• Φλουκοναζόλη (200 έως 400 mg/ημέρα) για 6 μήνες έως 1 έτος (Ενδείξεις Β3)
• Θεραπεία εδραίωσης
• Υποστηρικτική θεραπεία

Νόσος που δεν σχετίζεται με τον ιό HIV/μεταμόσχευση

• Επαγωγική θεραπεία
  • Δεοξυχολική αμφοτερικίνη Β (0,7 έως 1,0 mg/kg/ημέρα) + φλουκυτοσίνη (100 mg/kg/ημέρα) για 4 ή περισσότερες εβδομάδες (Ενδείξεις Β2)
  • Δεοξυχολική αμφοτερικίνη Β (0,7–1,0 mg/kg/ημέρα) για 6 εβδομάδες (Ενδείξεις Β2)
  • Λιποσωμική αμφοτερικίνη Β (3-4 mg/kg/ημέρα) ή λιπιδικό σύμπλοκο αμφοτερικίνη Β (5 mg/kg/ημέρα) σε συνδυασμό με φλουκυτοσίνη, 4 εβδομάδες (Ενδείξεις Β3)
  • Δεοξυχολική αμφοτερικίνη Β (0,7 mg/kg/ημέρα) + φλουκυτοσίνη (100 mg/kg/ημέρα) για 2 εβδομάδες (Ενδείξεις Β2)
• Θεραπεία εδραίωσης
• Φλουκοναζόλη (400 έως 800 mg/ημέρα) για 8 εβδομάδες (Ενδείξεις Β3)
• Φλουκοναζόλη (200 mg/ημέρα) για 6-12 μήνες (Ενδείξεις Β3)
• Υποστηρικτική θεραπεία

Ο συνδυασμός αμφοτερικίνης Β και φλουκυτοσίνης έχει αποδειχθεί ότι είναι ο πιο αποτελεσματικός στην εξάλειψη της λοίμωξης και έχει δείξει μεγαλύτερο όφελος επιβίωσης από την αμφοτερικίνη μόνη της. Ωστόσο, λόγω του κόστους της, η φλουκυτοσίνη συχνά δεν είναι διαθέσιμη σε περιβάλλοντα με περιορισμένους πόρους όπου το φορτίο της νόσου είναι υψηλό. Οι συνδυασμοί αμφοτερικίνης Β και φλουκοναζόλης έχουν μελετηθεί και έχουν δείξει ανώτερα αποτελέσματα σε σύγκριση με την αμφοτερικίνη Β μόνη της.[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Χωρίς θεραπεία, η κλινική πορεία εξελίσσεται σε σύγχυση, επιληπτικές κρίσεις, μειωμένο επίπεδο συνείδησης και κώμα.

Η κεφαλαλγία που είναι ανθεκτική στα αναλγητικά μπορεί να αντιμετωπιστεί με αποσυμπίεση της σπονδυλικής στήλης μετά από επαρκή νευροαπεικονιστική αξιολόγηση με αξονική τομογραφία ή μαγνητική τομογραφία. Ο ασφαλής μέγιστος όγκος ΕΝΥ που μπορεί να παροχετευτεί με μία μόνο οσφυονωτιαία παρακέντηση δεν είναι σαφής, αλλά συχνά αφαιρούνται έως και 30 ml με έλεγχο της πίεσης μετά από κάθε αφαίρεση 10 ml.[ 16 ]

Πρόληψη

Η πρόληψη της μόλυνσης από τον μύκητα Cryptococcus neoformans είναι απαραίτητη, καταρχάς, σε περιπτώσεις εξασθενημένου ανοσοποιητικού συστήματος. [ 17 ] Συνιστάται η αποφυγή σκονισμένων χώρων και εργασίας με χώμα, ενώ τα άτομα που έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV θα πρέπει να λαμβάνουν συνεχή αντιρετροϊκή θεραπεία.

Πρόβλεψη

Χωρίς θεραπεία, η πρόγνωση για οποιαδήποτε μυκητιασική μηνιγγίτιδα είναι κακή.

Η αρχική πρόγνωση εξαρτάται από προγνωστικούς παράγοντες θνησιμότητας όπως οι ακόλουθοι [ 18 ], [ 19 ]:

• Η πίεση ανοίγματος του εγκεφαλονωτιαίου υγρού είναι μεγαλύτερη από 25 cm H2O.
• Χαμηλός αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό
• Αισθητηριακή βλάβη
• Καθυστερημένη διάγνωση
• Αυξημένοι τίτλοι αντιγόνου στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό
• Ποσοστό εξάλειψης της λοίμωξης
• Η ποσότητα ζύμης στο ΕΝΥ υπερβαίνει τα 10 mm3 ⁽ κοινή πρακτική στη Βραζιλία) [ 20 ]
• Ασθενείς που δεν σχετίζονται με τον ιό HIV και προγνωστικοί παράγοντες σε αυτούς τους ασθενείς, επιπλέον των ήδη αναφερθέντων:
  • Δείκτες ασθενούς φλεγμονώδους απόκρισης
  • Χωρίς πονοκεφάλους
  • Πρωτοπαθής αιματολογική κακοήθεια
  • Χρόνια νεφρική ή ηπατική νόσος

Η θνησιμότητα ποικίλλει από χώρα σε χώρα ανάλογα με τις διαθέσιμες πηγές. Παραμένει υψηλή στις Ηνωμένες Πολιτείες και τη Γαλλία, με τα ποσοστά θνησιμότητας στις 10 εβδομάδες να κυμαίνονται από 15% έως 26%, και ακόμη υψηλότερα σε ασθενείς που δεν έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV λόγω καθυστερημένης διάγνωσης και δυσλειτουργικών ανοσολογικών αποκρίσεων. Από την άλλη πλευρά, σε χώρες με φτωχούς πόρους, η θνησιμότητα αυξάνεται από 30% σε 70% στις 10 εβδομάδες λόγω καθυστερημένης προσέλευσης και έλλειψης πρόσβασης σε φάρμακα, συσκευές παρακολούθησης της αρτηριακής πίεσης και βέλτιστης παρακολούθησης.