Νανοσία της υπόφυσης (υποσιτατισμός) στα παιδιά

Τα μεταβολικά αποτελέσματα της αυξητικής ορμόνης (STH) είναι πολύπλοκα και εκδηλώνονται ανάλογα με το σημείο εφαρμογής. Η αυξητική ορμόνη είναι η κύρια ορμόνη που διεγείρει τη γραμμική ανάπτυξη. Προωθεί την ανάπτυξη των οστών σε μήκος, την ανάπτυξη και τη διαφοροποίηση των εσωτερικών οργάνων, την ανάπτυξη μυϊκού ιστού.

Η ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης αναπτύσσεται λόγω της πρωταρχικής διαταραχής της έκκρισης της αυξητικής ορμόνης στο επίπεδο της υπόφυσης ή ως αποτέλεσμα παραβίασης της υποθαλαμικής ρύθμισης.

[1], [2], [3]

Αιτίες hypofyseal nanism στο παιδί

Η ανάπτυξη του σώματος είναι υπό τον έλεγχο ενός αρκετά μεγάλου αριθμού παραγόντων. Για την υστέρηση στην ανάπτυξη μπορεί να προκαλέσει γενετικές ανωμαλίες στην ενδοκρινική ρύθμιση, σωματικές χρόνιες ασθένειες, κοινωνική δυστυχία. Ορμονική ρύθμιση των διαδικασιών ανάπτυξης διεξάγεται με αντίδραση της σωματοτροπίνη, θυρεοειδούς ορμόνης, ινσουλίνη, γλυκοκορτικοειδή, επινεφριδίων ορμόνες ανδρογόνων. Η ανεπάρκεια ενός από αυτά (μείωση της έκκρισης ή παραβίαση της λήψης) μπορεί να καθορίσει μία ή άλλη κλινική παραλλαγή της υστέρησης στην ανάπτυξη.

Η αιτιολογία του υποπιτατιστισμού είναι πολύ διαφορετική.

• Συγγενής ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης.
  • Κληρονομική (παθολογία του γονιδίου της αυξητικής ορμόνης, μεταγραφικός παράγοντας της υπόφυσης, γονίδιο υποδοχέα STG-RG).
  • Ιδιοπαθητική ανεπάρκεια του STG-RG.
  • Ελαττώματα στην ανάπτυξη του συστήματος υποθαλάμου-υπόφυσης.
• Εγκεκριμένη ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης.
  • Όγκοι υποθαλάμου και υποφυσιακού αδένα (κρανιοφάρυγγωμα, χαμαρτόμα, νευροβρωμό, σπερματοζωάριο, αδένωμα της υπόφυσης).
  • Όγκοι άλλων τμημάτων του εγκεφάλου (γλοίωμα του οπτικού σταυρού).
  • Τραυματισμοί.
  • Μολυσματικές ασθένειες (ιική, βακτηριακή εγκεφαλίτιδα και μηνιγγίτιδα, μη ειδική υποφυσίτιδα).
  • Υπερεγκεφαλικές αραχνοειδείς κύστεις, υδροκεφαλία.
  • Αγγειακή παθολογία (ανεύρυσμα των αγγείων της υπόφυσης, έμφραγμα της υπόφυσης).
  • Ακτινοβολία της κεφαλής και του λαιμού.
  • Τοξικές επιδράσεις της χημειοθεραπείας.
  • Διεισδυτικές ασθένειες (ιστιοκυττάρωση, σαρκοείδωση).
  • Μεταβατική (συνταγματική καθυστέρηση στην ανάπτυξη και εφηβική, ψυχοκοινωνική νανισμό).
• Περιφερική αντίσταση στη δράση της αυξητικής ορμόνης.
  • Παθολογία (μεταλλάξεις) του γονιδίου υποδοχέα STG (σύνδρομο Laron, νάνος των αφρικανικών πυργικών).
  • Βιολογικά ανενεργή αυξητική ορμόνη.
  • Αντοχή στον αυξητικό παράγοντα τύπου ινσουλίνης (IGF-1).

[4], [5]

Παθογένεση

ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης οδηγεί στη σύνθεση της μείωσης στο ήπαρ, τους νεφρούς και άλλα όργανα της ινσουλίνης αυξητικούς παράγοντες (διεγερτικά της πρωτεϊνοσύνθεσης), αυξητικό παράγοντα ινοβλαστών (διεγείρει τη διαίρεση των κυττάρων χόνδρου, συνδέσμων ιστού συνδετικού, αρθρώσεις), ανάπτυξη δέρματος επιδερμικού παράγοντα, προερχόμενο από αιμοπετάλια αυξητικούς παράγοντες, λευκοκύτταρα, ερυθροποιητίνη, νεύρο, κλπ συνέπεια αυτής γίνεται επιβράδυνση σκελετική ανάπτυξη, των μυών, τα εσωτερικά όργανα. Μειωμένη χρήση της γλυκόζης, αναστολή της λιπόλυσης, γλυκονεογένεση. Μειωμένη έκκριση των γοναδοτροπινών, TSH, ACTH οδηγεί σε μείωση του θυρεοειδούς αδένα, φλοιού επινεφριδίων, γονάδων.

Συνδυασμένη ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης, TSH και προλακτίνη που προκαλείται από μια γενετική ανωμαλία Pit-1 γονιδίου (ή υπόφυσης-ειδικό παράγοντα transkriptornogo) οδηγεί στην εμφάνιση των συμπτωμάτων του υποθυρεοειδισμού εναντίον σημαντικών νανισμού, μπορούν να σημειωθούν βραδυκαρδία, δυσκοιλιότητα, ξηρό δέρμα, έλλειψη σεξουαλικής ανάπτυξης.

Το γενετικό ελάττωμα Rror-1 γονιδίου συνοδεύεται μαζί με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης ανεπάρκεια προλακτίνης, TSH, ACTH, lyuteotropnogo (LH) και της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH). Όταν παραβιάζονται τα γονίδια Pit-1 και Pror-1, αναπτύσσεται πρώτα η ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης, ακολουθούμενη από παραβίαση της έκκρισης άλλων ορμονών της αδενοϋποφύσης.

[6], [7], [8], [9], [10]

Συμπτώματα hypofyseal nanism στο παιδί

Για τους ασθενείς χωρίς ορατή βλάβη της υπόφυσης, σε περιβάλλον αιχμής επιβράδυνσης της ανάπτυξης, επιβράδυνσης του ρυθμού ανάπτυξης και ωρίμανσης των οστών, οι φυσιολογικές αναλογίες του σώματος είναι χαρακτηριστικές. Για κάθε παιδί με έλλειμμα ανάπτυξης, ο παιδίατρος πρέπει να κάνει καμπύλη ανάπτυξης. Ορισμένα παιδιά παρατηρούν την επιβράδυνση της ανάπτυξης μέχρι το τέλος του έτους, αλλά πιο συχνά η καθυστέρηση στην ανάπτυξη γίνεται προφανής και φτάνει σε τρεις τυπικές αποκλίσεις από τη μέση ανάπτυξη των συνομηλίκων κατά 2-4 χρόνια. Χαρακτηριστικά μικρών χαρακτηριστικών, λεπτές τρίχες, ψηλή φωνή, στρογγυλή κεφαλή, κοντό λαιμό, μικρά χέρια και πόδια. Η σύσταση του σώματος είναι βρεφικό, στεγνό ξηρό δέρμα με κιτρινωπή χροιά. Τα σεξουαλικά όργανα είναι υποανάπτυκτα, απουσιάζουν δευτερεύοντα σεξουαλικά χαρακτηριστικά. Μερικές φορές παρατηρείται συμπτωματική υπογλυκαιμία, συνήθως με άδειο στομάχι. Η νοημοσύνη, κατά κανόνα, δεν υποφέρει.

Με την ανάπτυξη καταστροφικών διεργασιών στην περιοχή υποθαλάμου-υπόφυσης, το νανισμό αναπτύσσεται σε οποιαδήποτε ηλικία. Ταυτόχρονα, η ανάπτυξη σταματά, παρατηρείται εξασθένιση. Η σεξουαλική ωρίμανση δεν συμβαίνει, αλλά αν έχει ήδη αρχίσει, μπορεί να υποχωρήσει. Μερικές φορές υπάρχουν συμπτώματα διαβήτη insipidus - δίψα, πολυουρία. Ένας αυξανόμενος όγκος μπορεί να προκαλέσει πονοκέφαλο, έμετο, οπτικές διαταραχές, επιληπτικές κρίσεις. Συνήθως, η επιβράδυνση της ανάπτυξης προηγείται της εμφάνισης νευρολογικών συμπτωμάτων.

[11], [12], [13], [14], [15], [16]

Διαγνωστικά hypofyseal nanism στο παιδί

Ταυτοποίηση της αναστολής της ανάπτυξης βασίζεται κυρίως σε ανθρωπομετρικά δεδομένα: τυπική συντελεστής απόκλισης (SD) αύξηση κατωτέρω -2 για χρονολογική ηλικία και το φύλο, ταχύτητα ανάπτυξης μικρότερη από 4 cm ανά έτος, ισορροπία του σώματος.

Ενόργανη έρευνα

Η καθυστέρηση στην ηλικία των οστών είναι χαρακτηριστική (περισσότερο από 2 χρόνια σε σχέση με τη χρονολογική ηλικία). Μορφολογικές αλλαγές στην περιοχή υποθαλάμου-υπόφυσης αποκαλύπτεται από MRI (απλασία ή υποπλασία της υπόφυσης, υπόφυση σύνδρομο ποδιών ρήξη, έκτοπη neurohypophysis συνοδευτικά ανωμαλίες).

[17], [18], [19]

Εργαστηριακή έρευνα

Η διάγνωση της ανεπάρκειας της αυξητικής ορμόνης περιλαμβάνει δοκιμές διέγερσης. Ένα ενιαίο προσδιορισμό της αυξητικής ορμόνης στο αίμα για τη διάγνωση του σωματοτροπικά ανεπάρκειας έχει διαγνωστική σημασία λόγω της έκκρισης επεισοδιακή φύση. Η αυξητική ορμόνη ρίχνεται στο αίμα με σωματοτρόπες κάθε 20-30 λεπτά. Οι δοκιμές STG-διεγερτική βασίζεται στην ικανότητα των διαφορετικών φαρμάκων να διεγείρουν την έκκριση της αυξητικής ορμόνης, αυτές περιλαμβάνουν την ινσουλίνη, την αργινίνη, ντοπαμίνη, STH-RH κλονιδίνη. Η κλονιδίνη χορηγείται σε μία δόση των 0,15 mg / m ² επιφάνειας σώματος, ελήφθησαν δείγματα αίματος κάθε 30 λεπτά επί 2,5 hr ανεπάρκεια ολότητα σωματοτροπικά διαγιγνώσκεται σε περίπτωση μιας απελευθέρωσης της αυξητικής ορμόνης στη διέγερση φόντο τουλάχιστον 7 ng / mL, μερική ανεπάρκεια -. Στην αιχμή της εκπομπής από 7-10 ng / ml.

Προσδιορισμός του αυξητικού παράγοντα που μοιάζει με ινσουλίνη - IGF-1, IGF-2 και IGF-πρωτεΐνης συνδέσεως-3 - ένα από τα πιο σημαντικά διαγνωστικά τεστ για την επαλήθευση νανισμό. GH-ανεπάρκειας είναι στενά συσχετίζονται με μειωμένα επίπεδα του IGF-1, IGF-2 και IGF-δέσμευσης πρωτεΐνης-3.

Διαφορική διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση της σωματοτροπικής ανεπάρκειας γίνεται με συνταγματική καθυστέρηση στην ανάπτυξη και την εφηβεία. Το παιδί των γονέων, των οποίων η ανίχνευση παρουσιάζει καθυστέρηση στην ανάπτυξη και την εφηβεία, με υψηλό βαθμό πιθανότητας θα κληρονομήσει αυτόν τον αναπτυξιακό χαρακτήρα.

Αυτά τα παιδιά έχουν φυσιολογικό βάρος και ύψος κατά τη γέννηση, μεγαλώνουν κανονικά μέχρι 2 χρόνια, τότε ο ρυθμός ανάπτυξης μειώνεται. Η ηλικία των οστών, κατά κανόνα, αντιστοιχεί στην ηλικία της ανάπτυξης. Ο ρυθμός ανάπτυξης δεν είναι μικρότερος από 5 εκ. Ετησίως. Οι διεγερτικές δοκιμές αποκαλύπτουν σημαντική απελευθέρωση αυξητικής ορμόνης (περισσότερο από 10 ng / ml), αλλά μειώνεται η ολοκληρωμένη ημερήσια έκκριση αυξητικής ορμόνης. Η εφηβεία καθυστερεί από τους όρους της υστέρησης της ηλικίας των οστών. Ο χρόνος επίτευξης της τελικής ανάπτυξης μετατοπίζεται στο χρόνο, η τελική ανάπτυξη είναι συνήθως φυσιολογική χωρίς ορμονική θεραπεία.

Η πιο περίπλοκη είναι η διαφορική διάγνωση με σύνδρομες μικρού μεγέθους:

Το σύνδρομο Laron είναι ένα σύνδρομο μη ευαισθησίας στον υποδοχέα στην αυξητική ορμόνη. Η μοριακή βάση αυτής της ασθένειας είναι διάφοροι τύποι μεταλλάξεων στο γονίδιο υποδοχέα STG. Σε αυτή την περίπτωση, η έκκριση της αυξητικής ορμόνης δεν διασπάται, αλλά υπάρχει μια ευαισθησία του υποδοχέα στην αυξητική ορμόνη στο επίπεδο των ιστών-στόχων. Τα κλινικά συμπτώματα είναι παρόμοια με αυτά σε παιδιά με συγγενή ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης.

Ορμονικές χαρακτηριστικό περιλαμβάνει ένα υψηλό ή κανονικό βασικό επίπεδο της ορμόνης ανάπτυξης στο αίμα, αυξητική ορμόνη hyperergic αντίδραση επί δειγμάτων ανάπτυξης φόντο ορμόνη διέγερσης, τα χαμηλά επίπεδα του IGF και του IGF πρωτεΐνης-3 στο αίμα δέσμευσης.

Για διαγνωστική χρήση σύνδρομο Laron IGF1-διέγερσης δοκιμής - χορήγηση του φαρμάκου και προσδιορισμός των επιπέδων αυξητικής ορμόνης του IGF1 και ΙΟΡ-SB-3 αρχικά και μετά από μία ημέρα μετά το κλείσιμο δοκιμή. Τα παιδιά με σύνδρομο Laron δεν έχουν αύξηση του IGF με διέγερση, σε αντίθεση με τα παιδιά με υποφυσιακό απόστημα.

Ήδη στο πρώτο στάδιο της διαφορικής-διαγνωστικής έρευνας σε παιδιά με επιβράδυνση της ανάπτυξης, η κλινική εξέταση αποκαλύπτει ασθενείς με σύνδρομο νανισμό, καθώς για πολλές μορφές χρωμοσωμικής παθολογίας είναι χαρακτηριστικός ο τυπικός φαινότυπος. Ωστόσο, αυτό δεν είναι ένα πολύ απλό καθήκον, δεδομένου ότι μόνο τα συγγενή γενετικά σύνδρομα, συνοδευόμενα από σύντομο ανάστημα, είναι γνωστά για περισσότερα από 200.

Σύνδρομο Shereshevsky Turner - ένα σύνδρομο της γεννητικής δυσγενέσεως. Συχνότητα 1: 2000-1: 2500 νεογέννητα. Χρωμοσωμικές ανωμαλίες:

• πλήρης μονοσωμία 45Χ0 (57%).
• ισοχρωμόσωμα 46Χ (Xq) (17%).
• μωσαϊκό μονόσωμα 45Χ0 / 46ΧΧ.
• 45X0 / 47FD (12%).
• ψηφιδωτή μονοσωμία με την παρουσία του χρωμοσώματος Υ 45Χ0 / 45ΧΥ (4%), κλπ.

Τα κλινικά συμπτώματα - νανισμό, βαρέλι στο στήθος, φαρδιές θηλές, χαμηλή ανάπτυξη των μαλλιών επί του λαιμού πίσω από το πτερύγιο διπλώνει στο λαιμό, κοντό λαιμό, Gothic ουρανίσκο, πτώση, μικρογναθία, βλαισότητα απόκλιση των αγκώνων, πολλαπλά χρωματισμένο σπίλοι, λεμφικό οίδημα των χεριών και των ποδιών νεογέννητα.

Συγχορηγούμενες ασθένειες - ελαττώματα αορτικής και αορτικής βαλβίδας, ελαττώματα του ουροποιητικού συστήματος, αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, αλωπεκία, ανοχή σε υδατάνθρακες.

Για την τόνωση της ανάπτυξης, ενδείκνυται η θεραπεία με ανασυνδυασμένη αυξητική ορμόνη. Η σεξουαλική ανάπτυξη είναι δυνατή σε σχέση με τη θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνο και προγεστερόνη.

Σύνδρομο Noonan. Η ασθένεια είναι σποραδική, αλλά είναι δυνατή η αυτοσωμική κυρίαρχη κληρονομικότητα. Ο φαινότυπος είναι παρόμοιος με αυτόν του συνδρόμου Shereshevsky-Turner. Ο καρυότυπος είναι φυσιολογικός. Παρατηρούν κρυψορχία και καθυστέρηση της εφηβείας στα αγόρια, ελαττώματα στη σωστή καρδιά. Σε 50% των ασθενών, η διανοητική καθυστέρηση καθυστερεί. Το τελικό ύψος των αγοριών - 162 cm, τα κορίτσια - 152 cm.

Το σύνδρομο Cornelia de Lange περιλαμβάνουν καθυστέρηση της ανάπτυξης από τη γέννησή τους, διανοητική καθυστέρηση, unibrow, πτώση, κατσαρά μεγάλες βλεφαρίδες, microgeny, μικρή μύτη με ανοιχτά πρόσθιο ρουθούνια, τα λεπτά χείλη, χαμηλής-σετ αυτιά και υπερτρίχωση, χαμηλή ανάπτυξη των μαλλιών στο μέτωπο και το λαιμό , syndactyly, περιορισμός της κινητικότητας των αρθρώσεων, ασυμμετρία του σκελετού. Cryptorchidism.

σύνδρομο Silver-Russell περιλαμβάνουν καθυστέρηση της ενδομήτριας ανάπτυξης, σκελετικές ασυμμετρία, συντομεύοντας και καμπυλότητα του δακτύλου V, τριγωνικό πρόσωπο, τα λεπτά χείλη με τις γωνίες γέρνοντας, πρόωρη εφηβεία, συγγενής εξάρθρωση γοφών, νεφρικών ανωμαλιών, υποσπαδίας, διανοητική καθυστέρηση (σε μερικούς ασθενείς).

Το Progeria - το σύνδρομο Hutchinson-Gilford - αντιπροσωπεύεται από χαρακτηριστικά πρόωρης γήρανσης, που αναπτύσσονται από 2-3 ετών, το προσδόκιμο ζωής είναι κατά μέσο όρο 12-13 έτη.

Σε πολλές χρόνιες παθήσεις, παρατηρείται σημαντική επιβράδυνση της ανάπτυξης. Η υποξία, οι μεταβολικές διαταραχές, η παρατεταμένη δηλητηρίαση οδηγούν στην αδυναμία πραγματοποίησης των βιολογικών επιδράσεων των ορμονών που ρυθμίζουν τις διαδικασίες ανάπτυξης, παρά τις επαρκείς συγκεντρώσεις τους στο σώμα. Ταυτόχρονα, ο ρυθμός ανάπτυξης επιβραδύνεται, κατά κανόνα, από την αρχή της σωματικής νόσου, υπάρχει καθυστέρηση στη σεξουαλική ανάπτυξη, η ηλικία των οστών είναι μέτρια πίσω από τη χρονολογική ηλικία. Τέτοιες ασθένειες περιλαμβάνουν:

• ασθένειες του οστικού συστήματος - αχονδροπλασία, υποχοδóροπλασία, ατελής οστεογένεση, μεσολιτική δυσπλασία,
• ασθένεια των εντέρων, νόσος του Crohn, κοιλιοκάκη, σύνδρομο δυσαπορρόφησης, κυστική ίνωση του παγκρέατος,
• υποσιτισμός - έλλειψη πρωτεϊνών (kwashiorkor), ανεπάρκεια βιταμινών, ανεπάρκεια ορυκτών (ψευδάργυρος, σίδηρος).
• νεφρική νόσος - χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, νεφρική δυσπλασία, νεφροφοφύτωση Fanconi, νεφρική σωληναριακή οξέωση, νεφρογόνος διαβήτης χωρίς έμφυτο,
• ασθένειες του καρδιαγγειακού συστήματος - καρδιακές και αγγειακές δυσπλασίες, συγγενής και πρώιμη καρδιοπάθεια,
• μεταβολικές ασθένειες - γλυκογονώσεις, βλενοπολυσακχαρίδωση, λιποειδή,
• ασθένεια του αίματος - δρεπανοκυτταρική αναιμία, θαλασσαιμία, υποπλαστική AF,
• ασθένειες του ενδοκρινικού συστήματος - υποθυρεοειδισμός, γεννητική δυσγενή λειτουργία, σύνδρομο Cushing, PPR, μη αντισταθμισμένο σακχαρώδη διαβήτη.

Θεραπεία hypofyseal nanism στο παιδί

Με τη σωματοτροπική ανεπάρκεια απαιτείται σταθερή θεραπεία αντικατάστασης με ανθρώπινη αυξητική ορμόνη. Από το 1985, χρησιμοποιήθηκαν παρασκευάσματα ανασυνδυασμένης ορμόνης ανάπτυξης. Εγκεκριμένο για χρήση Genotropin ( «Pfaizer»), Saizen ( «Serono»), humatrop ( «Ely Lilly»), Norditropin ( «NovoNordisk). Ένδειξη για το σκοπό τους είναι ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης που επιβεβαιώνεται από ορμονικές εξετάσεις. Η θεραπεία του νανισμού της υπόφυσης συνεχίζεται μέχρι το κλείσιμο των ζωνών ανάπτυξης ή την επίτευξη κοινωνικά αποδεκτής ανάπτυξης. Για τα κορίτσια αυτό είναι 155 cm, για τα αγόρια - 165 cm.

Αντενδείξεις - κακοήθη νεοπλάσματα, προοδευτική ανάπτυξη ενδοκρανιακών όγκων.

Το κριτήριο της αποτελεσματικότητας της θεραπείας της υπόφυσης Nanus είναι η αύξηση του ρυθμού ανάπτυξης του παιδιού. Κατά το πρώτο έτος το παιδί προσθέτει αύξηση από 8 έως 13 cm, στη συνέχεια 5-6 cm ετησίως. Η θεραπεία με αυξητική ορμόνη δεν οδηγεί σε επιταχυνόμενη ωρίμανση του σκελετού και η εφηβεία αρχίζει στην κατάλληλη ηλικία των οστών.

Στα παιδιά με παγκυποποριατισμό, εκτός από τη θεραπεία με αυξητική ορμόνη, απαιτείται θεραπεία υποκατάστασης με άλλες ορμόνες - λεβοθυροξίνη νατρίου, γλυκοκορτικοστεροειδή, δεσμοπρεσσίνη. Όταν οι γοναδοτροπίνες είναι ανεπαρκείς, συνταγογραφούνται ορμόνες φύλου. Στα παιδιά με παθοφυσιοτατισμό, με θεραπεία που ξεκίνησε αργά με αυξητική ορμόνη, η διέγερση της εφηβείας πραγματοποιείται σε μια απομακρυσμένη περίοδο για να πραγματοποιηθεί το αναπτυξιακό δυναμικό του παιδιού.

Πρόβλεψη

Θεραπεία υποκατάστασης με αυξητική ορμόνη και έγκαιρη φάρμακα θυρεοειδούς συνταγή, επινεφρίδια, ορμόνες φύλου καθοριστεί η πρόγνωση είναι ευνοϊκή για τη ζωή και την αναπηρία σε παιδιά με συγγενείς μορφές υποϋποφυσισμό. Με τις αποκτηθείσες καταστροφικές διεργασίες στην υπόφυση, η πρόγνωση εξαρτάται από τη φύση της παθολογικής διαδικασίας και τα αποτελέσματα της χειρουργικής επέμβασης.

[20], [21], [22], [23], [24], [25]