Ασθένειες Prion: αιτίες, συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Οι ασθένειες Prion είναι μια ομάδα νευροεκφυλιστικών ασθενειών που χαρακτηρίζονται από προοδευτική εγκεφαλική βλάβη και θανατηφόρο έκβαση.

Κωδικός ICD-10

Α81.9. Αργές ιογενείς λοιμώξεις του κεντρικού νευρικού συστήματος, μη καθορισμένες.

Τι προκαλεί ασθένειες prion;

Η αιτία των νόσων πριόν των ανθρώπων και των ζώων είναι μια πρωτεΐνη που ονομάζεται πρίον - μια διαμόρφωση (διαμορφωτική μορφή) της φυσιολογικής κυτταρικής πρωτεΐνης που βρίσκεται στο σώμα όλων των θηλαστικών και των ανθρώπων. Στο ανθρώπινο σώμα, το γονίδιο που κωδικοποιεί για τη σύνθεση κυτταρικής πρωτεΐνης πριόν ορίζεται ως PRNP. Η μη-μολυσματική, "κυτταρική" πρωτεΐνη πριόν συνήθως αναφέρεται ως PrP ^s (ο δείκτης "C" είναι το αρχικό γράμμα της αγγλικής λέξης cell - cell ). Η "κυτταρική" πρωτεΐνη πριόν συμμετέχει στη μετάδοση φυσιολογικών σημάτων, αλληλεπιδρώντας με τα συστατικά των συνάψεων, δηλαδή συμμετέχει στη λειτουργία των σηματοδοτικών συστημάτων των κυττάρων, ιδιαίτερα των νευρώνων. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της PrP ^c είναι 4-6 ώρες.

Για να δηλώσει τη μορφή διαμόρφωσης της κυτταρικής πρωτεΐνης πριόν, η οποία έχει μολυσματικές ιδιότητες, χρησιμοποιείται ο χαρακτηρισμός PrP ^Sc. Η μολυσματικότητα της πρωτεΐνης πριόν είναι το πρώτο γράμμα της πιο συνηθισμένης νόσου πρίον - τρομώδης νόσος - "Sc" (από την αγγλική τρομώδη νόσο). Οι μολυσματικές μορφές πριόν είναι σωματίδια πρωτεΐνης χαμηλού μοριακού βάρους (μοριακού βάρους 27-30kDa), μερικές φορές αναφερόμενα ως PrP27-30. το μήκος της πολυπεπτιδικής τους αλυσίδας είναι 253-254 υπολείμματα αμινοξέων.

Η συσσώρευση του μολυσματικού πρωτεΐνης πριόν προκαλείται από την επαφή των δύο μορίων - ξεκινώντας PrP πρωτεΐνης ^με και μολυσματικές πρωτεΐνες πριόν PrP ^Sc. Στη διαδικασία αλληλεπίδρασης με την φυσιολογική κυτταρική πρωτεΐνη PrPc ^{, η} μολυσματική πρωτεΐνη επάγει διαρθρωτικές (διαμόρφωση) μεταβολές σε αυτήν και την μετατρέπει σε ίδια παρόμοια, μη αναστρέψιμη μολυσματική πρωτεΐνη. Έτσι, η συσσώρευση του μολυσματικού πρωτεΐνης πριόν δεν είναι αποτέλεσμα της σύνθεσης στα μολυσμένα μόρια οργανισμού PrP ^Sc, και λόγω διαμορφωτικές μεταβολές είναι ήδη παρούσες στο σώμα κανονικές PrP μορίων ^με. Η διαδικασία συσσώρευσης της μολυσματικής πρωτεΐνης πριονών είναι τύπου χιονοστιβάδας.

Εάν τα κύτταρα μολύνονται με μόνα μολυσματικά μόρια, ο αριθμός των μορίων PrP είναι ^Sc. που σχηματίζεται κατά τη διάρκεια της ημέρας, φθάνει τα 500-1000, κατά τη διάρκεια του έτους - έως και μισό εκατομμύριο. Αυτό είναι ανυπολόγιστα μικρότερο από το ρυθμό πολλαπλασιασμού των βακτηρίων και των ιών (πολλά εκατομμύρια σωματίδια μέσα σε ώρες), γεγονός που εξηγεί τη μεγάλη διάρκεια της περιόδου επώασης των ασθενειών πριόν.

Οι πριόνες διαφόρων ειδών ζώων έχουν σοβαρές διαφορές στην αρχική δομή. Δεδομένου ότι το μολυσματικό πριόν ξεκινά μόνο τη διαδικασία μετατροπής ενός φυσιολογικού κυτταρικού ομόλογου σε PrPS, ως αποτέλεσμα της μολυσματικής διεργασίας, εμφανίζονται prions με πρωταρχική δομή ιδιόμορφη μόνο σε αυτό το είδος. Παράγωγα μοριακής βιολογίας αποδείξεις για να ξεπεραστεί το φράγμα των ειδών πριόν και την ικανότητα να προσαρμοστούν σε ένα νέο ξενιστή, δηλαδή, απέδειξε την δυνατότητα μετάδοσης των λοιμώξεων πριόν παθογόνο από τα ζώα στον άνθρωπο.

Μορφολογία των πριόνων

Prions σε μολυσμένα κύτταρα βρίσκονται κυρίως στο μικροσωματικό κλάσμα. Μορφολογικά πρίον στο σωματικούς ιστούς που αντιπροσωπεύεται πολυμερική μορφή (συγκεντρωτικά μόρια RrR27-30 μολυσματική πρωτεΐνη πρίον) και εμφανίζονται ως παρόμοια με ράβδο στοιχεία (ινίδια). Σύμφωνα με τις υπερδομικές και ιστοχημικές ιδιότητες είναι ταυτόσημες με αμυλοειδές, αλλά αυτό το αμυλοειδές υλικό μη μεταδοτικών ως μολυσματικές ιδιότητες έχουν μόνο επιμέρους μόριο πριόν.

Φυσικοχημικές ιδιότητες των πριόνων

Τα πρίονες χαρακτηρίζονται από ένα ασυνήθιστα υψηλό επίπεδο αντοχής στους χημικούς και φυσικούς παράγοντες, άτυπα ακόμη και για θερμοσταθερές πρωτεΐνες. Τα πριόνια είναι σταθερά σε θερμοκρασία 90 ° C για 30 λεπτά και απενεργοποιούνται μόνο όταν αυτοκλείσονται για 30 λεπτά στους 135 ° C. Τα μολυσματικά μόρια πριόν είναι υδρόφοβα και έχουν έντονη τάση να συσσωματώνονται μεταξύ τους και με κυτταρικές πρωτεΐνες και δομές. Prions (της PrP ^{της Sc} ) είναι ανθεκτικά στα ακόλουθα αντιδραστήρια και φυσικές επιδράσεις: αλδεΰδες, νουκλεάσες, οργανικούς διαλύτες, μη-ιοντικά και ιοντικά απορρυπαντικά, υπεριώδη ακτινοβολία και την ιονίζουσα ακτινοβολία.

Παθογένεια ασθενειών πριόν

Η πρωτογενής αναπαραγωγή των πριόνων εμφανίζεται σε δενδριτικά κύτταρα, λεμφικούς αδένες, σπλήνα και θύμο αδένα. Το PrP ^Sc συσσωρεύεται σε κύτταρα, συσσωρεύεται σε κυτταροπλασματικά κυστίδια. Τα πριόνια μπορούν να εξαπλωθούν με νευραξονική μεταφορά, από τη σπλήνα μέσω του θωρακικού λεμφικού σωλήνα και περαιτέρω κατά μήκος των νευρικών κορμών, επηρεάζονται ο εγκέφαλος και ο ανώτερος νωτιαίος μυελός. Οι διαφορές των στελεχών εκδηλώνονται στη διάρκεια της περιόδου επώασης, στην τοπογραφία των επηρεαζόμενων δομών του εγκεφάλου, στην ειδικότητα σε σχέση με τον ξενιστή.

Χαρακτηριστικό της πλήρους απουσίας μιας ανοσοαπόκρισης και φλεγμονώδους απόκρισης του οργανισμού-ξενιστή σε λοίμωξη, η οποία προκαθορίζει χρόνια, προχωρεί χωρίς ύφεση, την πορεία της νόσου.

Prions επάγουν απόπτωση των μολυσμένων κυττάρων. Αποδεδειγμένη ικανότητα της PrP μορίων ^Sc δημιουργούν αποκλεισμό αντιγραφή του γονιδιώματος των μιτοχονδρίων και προκαλούν εκφυλισμό τους. Η συσσώρευση του PrP ^{των Sc} στη συναπτική δομές και η σχετική διαταραχή των συνάψεων μπορεί να χρησιμεύσει ως αιτία της βαθιάς νευρολογικών ελαττωμάτων και την άνοια. Από την άποψη της μορφολογικές ομοιότητες σημειωθεί σε όλες τις ασθένειες πριόν. Λόγω της η βλαβερή επίδραση των πρωτεϊνίων συμβαίνει κενοτοπίων και το θάνατο των νευρώνων στον εγκέφαλο με αποτέλεσμα μοιάζει οπτικά σαν σφουγγάρι (εκφύλιση εγκεφαλοπάθεια). Μακροσκοπικά προσδιορίζεται ατροφία του εγκεφάλου. Ιστολογικά ανιχνεύεται εκφυλισμό εγκεφαλοπαθειών, ατροφία και την απώλεια των νευρικών κυττάρων, πολλαπλασιασμό των νευρογλοιακών (αστροκυτταρικών γλοίωση), απώλεια της λευκής ινών ύλης (leukospongiosis), αμυλοειδείς πλάκες που περιέχουν πρωτεΐνη πρίον και την απουσία φλεγμονωδών αντιδράσεων. Ασθένειες αυτής της ομάδας είναι διαφορετική αναλογία ιστοπαθολογική ένταση σπογγίωση, αμυλοείδωση και γλοίωση στον ιστό του εγκεφάλου, επιπλέον, κάθε μία από αυτές τις ασθένειες είναι σημαντικές κλινικά και επιδημιολογικά χαρακτηριστικά. Σε αντίθεση με ιογενείς λοιμώξεις εκτός σύνδεσης αργή διαδικασία της απομυελίνωσης.

Ποια είναι τα συμπτώματα των νόσων prion;

Το σύνδρομο Gerstmann-Streussler-Sheinker

η νόσος των Gerstmann σύνδρομο-Shtreusslera-Scheinker - μια σπάνια οικογενής νόσος που θεωρείται ότι είναι γενετικά καθορισμένες μορφές σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας με αυτοσωματικό κυρίαρχο τρόπο κληρονομικότητας (μετάλλαξη γονιδίων της PRNP). Η ασθένεια καταγράφεται με συχνότητα 1 περίπτωση ανά 10 εκατομμύρια κατοίκους. Κλινικές εκδηλώσεις της νόσου καταγράφονται την 3η ή 4η δεκαετία της ζωής. Σε αντίθεση με τη νόσο Creutzfeldt-Jakob, η άνοια μπορεί να μην εμφανιστεί. Οι αρχικές εκδηλώσεις της νόσου είναι παρεγκεφαλικές διαταραχές. Ανάλογα με τη θέση της μετάλλαξης στο PRNP, της παρεγκεφαλίδας ή εξωπυραμιδικές διαταραχές μπορούν να κυριαρχήσουν το προχωρημένο στάδιο της νόσου, το βλέμμα παράλυση ή κώφωση και τύφλωση. Διάρκεια της νόσου είναι 4-5 χρόνια.

Οικογενειακή αϋπνία θάνατος

Συνώνυμο: θανατηφόρα αϋπνία οικογένειας.

Περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1986. Η αϋπνία του θανάτου της οικογένειας είναι μια σπάνια ασθένεια που κληρονομείται από αυτοσωμικό κυρίαρχο τύπο. Σε αυτή τη νόσο καταγράφεται στο 178ο κωδικόνιο μια μετάλλαξη, η οποία καταγράφεται επίσης σε ασθενείς με νόσο Creutzfeldt-Jakob. Τι ασθένεια θα αναπτύξει εξαρτάται από το αμινοξύ βρίσκεται στην θέση 129, εάν η μεθειονίνη αναπτύσσει μια οικογένεια θανατηφόρα αϋπνία, αν η βαλίνη, η ανάπτυξη της νόσου Creutzfeldt-Jakob. Περιγράφεται μια οικογένεια στην οποία καταγράφεται μια μετάλλαξη στο 183ο κωδικόνιο. Μέχρι το 2003, έχουν περιγραφεί 26 οικογένειες από ιταλικές και ιταλοαμερικανικές οικογένειες. Η νόσος μπορεί να κάνει το ντεμπούτο της σε ηλικία 25 ετών έως 71 ετών και έχει μεταβλητή διάρκεια (από 6-13 μήνες έως 24-48 μήνες). Τα κύρια συμπτώματα της νόσου: αϋπνία χωρίς αγγεία, απώλεια κιρκαδικών ρυθμών, κινητικές διαταραχές και άνοια. Τα πρώιμα συμπτώματα περιλαμβάνουν αυτόνομο διαταραχές: αλλαγές στην εφίδρωση και έκκριση σιέλου, δυσκοιλιότητα, υπέρταση, ταχυκαρδία, ταχύπνοια, μερικές φορές πυρετό. Οι σπογγώδεις αλλοιώσεις στον εγκεφαλικό φλοιό σπάνια φαίνονται, κυρίως εντοπισμένες στους πυρήνες του θαλαμού.

[1], [2], [3], [4], [5]

Kuru

Κωδικός ICD-10

Α81.8. Άλλες αργές ιογενείς λοιμώξεις του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Τα συμπτώματα του Kuru

Το Kuru ήταν η πρώτη ασθένεια στην πριονική ομάδα, η μολυσματικότητα της οποίας αποδείχθηκε από την πειραματική μόλυνση πιθήκων με βιολογικό υλικό που αποκτήθηκε από ανθρώπους. Το Kuru είναι μια ενδημική, αργή λοίμωξη που συμβαίνει στο ανατολικό τμήμα του νησιού. Νέα Γουινέα. Για πρώτη φορά η ασθένεια ανακαλύφθηκε το 1953, και αργότερα περιγράφεται από τον Αμερικανό ερευνητή Α, Γκάιντουσεκ το 1957. Η ασθένεια βρέθηκε σε λαούς φυλή Fore που έχουν ασκήσει έθιμο του τελετουργικού κανιβαλισμού. Εκπρόσωποι αυτών των φυλών, συμπεριλαμβανομένων των παιδιών, έτρωγαν τον εγκέφαλο των προγόνων τους χωρίς θερμική επεξεργασία. Όταν η παράδοση του κανιβαλισμού καταργήθηκαν με νόμο, η συχνότητα έχει μειωθεί σημαντικά στο νησί, και στο τέλος των περιπτώσεων ΧΧ αιώνα της ασθένειας καταγράφηκαν μόνο σε εκείνους που γεννήθηκαν πριν από το 1956, όταν υπήρχε μια επίσημη κατάργηση του κανιβαλισμού. Η νόσος μπορεί να ξεκινήσει σε ηλικία από 5 έως 60 ετών και άνω. Η περίοδος επώασης είναι μακρά, από 5 έως 30 έτη (κατά μέσο όρο 8,5 έτη). Το κεντρικό κλινικό σύμπτωμα αυτής της νόσου είναι η σταδιακή παρεγκεφαλιδική αταξία. Τότε ενταχθούν δυσαρθρία, τρόμο το κεφάλι, ανεξέλεγκτο γέλιο ( «κότα» σημαίνει «γέλιο» ή «τρέμοντας από το φόβο»). Η ασθένεια διαρκεί από 4 μήνες έως 3 έτη. Οι ασθενείς πεθαίνουν από αναπνευστική ανεπάρκεια ή βρογχοπνευμονία με φόντο έντονης μυϊκής υπότασης και μυϊκής αδυναμίας. Η άνοια εμφανίζεται μόνο στα τελευταία στάδια της νόσου. Το EEG συνήθως δεν αλλάζει. Στη νεκροψία, εντοπίζεται η παρεγκεφαλιδική ατροφία, κυρίως σκουλήκι. Μικροσκοπικά, οι μεγαλύτερες αλλαγές εντοπίζονται επίσης στην παρεγκεφαλίδα. Αυτά εκφράζονται στην απώλεια των νευρώνων, της γλοίας και των αμυλοειδών πλακών. Στον εγκεφαλικό φλοιό, οι μεταβολές αντιπροσωπεύονται από την ελαφρώς εκφρασμένη σπονδυλοποίηση της νευρογλοίας.

Ταξινόμηση των νόσων prion

Ένα άτομο έχει 4 νοσολογικές παραλλαγές ασθενειών πριόν:

• Η νόσος Creutzfeldt-Jakob (σποραδικές, οικογενειακές και μολυσματικές μορφές) - ιατρογενής και νέα παραλλαγή:
• το σύνδρομο Gerstmann-Streussler-Sheinker,
• οικογενειακή θανάτωση αϋπνία?
• άδειο.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Πώς διαγιγνώσκονται ασθένειες prion;

Δεν έχει αναπτυχθεί διάγνωση ασθενειών πριόν.

EEG. Εχει αποδειχθεί ότι το 60-80% των ασθενών με τη νόσο Creutzfeldt-Jakob αποκαλύπτουν 0,5-2,0 Ηζ γενικευμένων δύο τριφασικά συστήματα, επαναλαμβανόμενα με την συχνότητα 1 ανά δευτερόλεπτο (χαρακτηριστικά EEG είναι παρόμοια σε άλλες παθολογίες του εγκεφάλου). Ωστόσο, το αρνητικό αποτέλεσμα του EEG δεν μπορεί να χρησιμεύσει ως βάση για την ακύρωση της διάγνωσης της νόσου Creutzfeldt-Jakob.

Η μαγνητική τομογραφία έχει χαμηλή διαγνωστική σημασία, καθώς το 80% των ασθενών καταγράφει μη ειδικά σήματα. Παρόλα αυτά, η μαγνητική τομογραφία αποκαλύπτει την ατροφία του εγκεφάλου, η σοβαρότητα της οποίας επιδεινώνεται καθώς εξελίσσεται η ασθένεια.

Διερεύνηση εγκεφαλονωτιαίου υγρού. Είναι δυνατή μια δοκιμή για την παρουσία μιας νευροειδικής πρωτεΐνης 14-3-3. Η μελέτη με ELISA ή κηλίδωση Western δείχνει καλή ευαισθησία και ειδικότητα στη σποραδική νόσο Creutzfeldt-Jakob, τόσο νωρίς και αργά στάδια της νόσου. Με οικογενειακές μορφές και ιατρογενή νόσο Creutzfeldt-Jakob αυτή η μέθοδος είναι λιγότερο ενημερωτική (εξειδίκευση περίπου 50%).

Δοκιμή αίματος. Είναι δυνατή η ταυτοποίηση των πριόνων με τη μέθοδο ανοσο-στύπωσης στα περιφερειακά λεμφοκύτταρα.

Μοριακές-γενετικές μελέτες. Προς το παρόν έχουν αναπτυχθεί μέθοδοι ανοσοστύπωσης με τη χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων (MCA-15B3), οι οποίες καθιστούν δυνατή την αναγνώριση PrP ^Sc και PrP ^s.

Χρησιμοποιούνται μέθοδοι PCR που επιτρέπουν την αλληλούχιση του ανθρώπινου γονιδιώματος και τον εντοπισμό μεταλλάξεων στο γονίδιο PRNP.

Διερεύνηση υλικού αυτοψίας. Προσδιορίστε την κατάσταση σπογγιοποίησης (μορφές κενοτοπισμού του νευρικού ιστού), σημάδια εγκεφαλικής αμυλοείδωσης, σχηματισμό χαρακτηριστικών αμυλοειδών πλακών.

Βιολογικές μέθοδοι διάγνωσης. Διαγονιδιακοί ποντικοί που φέρουν το γονίδιο. που κωδικοποιούν το φυσιολογικό ανθρώπινο PrP, συνιστώνται από την ΠΟΥ για τον έλεγχο της μολυσματικής δραστηριότητας των υλικών που είναι επιρρεπή σε μόλυνση από πρίονες.

Διαφορική διάγνωση ασθενειών πριόν

Διαφορική διάγνωση των ασθενειών πριόν, περιλαμβανομένης της νόσου Creutzfeldt-Jakob διεξάγεται με όλες τις ασθένειες, μία εκδήλωση των οποίων είναι άνοιας: νόσος του Alzheimer, αγγειίτιδα, νευροσύφιλη. στρεπτοκοκκική μηνιγγίτιδα, ερπητική εγκεφαλίτιδα, μυοκλονία-επιληψία, ασθένεια Parkinson, κλπ.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Θεραπεία των νόσων prion

Η θεραπεία των ασθενειών με πριόν δεν έχει αναπτυχθεί.

Οι ασθενείς με κλινικές εκδηλώσεις είναι απενεργοποιημένοι. Οι ασθένειες Prion έχουν μια δυσμενή πρόγνωση, η ασθένεια καταλήγει σε ένα θανατηφόρο αποτέλεσμα.

Πώς να αποτρέψετε ασθένειες prion;

Μέθοδοι απολύμανσης, που συνιστώνται στην πρακτική των νοσοκομείων και αποσκοπούν στην απενεργοποίηση των πριόνων

Όσον αφορά τα πριόνια, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου απενεργοποίησης μπορεί να θεωρηθεί αποδεδειγμένη μόνο μετά από επεξεργασία του μολυσματικού υλικού με παράγοντες απενεργοποίησης, ακολουθούμενη από μόλυνση ενδοεγκεφαλικών εργαστηριακών ζώων με αυτό το επεξεργασμένο δείγμα. Δεδομένου ότι δεν υπάρχει ακόμη συναίνεση ως προς τη μέγιστη διάρκεια της περιόδου επώασης, δεν είναι ακόμη δυνατό να κρίνουμε την απουσία υπολειμματικής μολυσματικής δραστηριότητας του δείγματος που υποβάλλεται σε αγωγή με αδρανοποιητές. Επί του παρόντος, δεν υπάρχει νόμιμα αποδεκτή μέθοδος τιτλοποίησης της μολυσματικής δραστηριότητας prion.

WHO, στο σημερινό στάδιο, συνιστά τρεις τύπους θεραπείας μη ιατρικών μέσων:

• φυσική επεξεργασία: σε αυτόκλειστο στους 134-138 ° C για 18 λεπτά.
• χημική κατεργασία: διαβροχή σε διάλυμα ΝαΟΗ 1 Ν για 1 ώρα στους 20 ° C.
• χημική επεξεργασία: με εμβάπτιση σε διάλυμα 2,5-12,5% λευκαντικού για 1 ώρα στους 20 ° C.

Ένας ορισμένος κίνδυνος είναι η επεξεργασία των παθοαντοματικών δειγμάτων, επομένως το εργαστηριακό προσωπικό υποχρεούται αυστηρά να καίει οποιεσδήποτε εφάπαξ εργαλεία μαζί με δείγματα του εξεταζόμενου υλικού.

Τα χρησιμοποιούμενα υλικά που σχετίζονται με τη θεραπεία ασθενούς με νόσο Creutzfeldt-Jakob (CJD) ή ασθενή που κινδυνεύει να προσβληθεί από νόσο Creutzfeldt-Jakob, καίγονται αμέσως.

Σε περίπτωση υποψίας για ασθένεια Creutzfeldt-Jakob, ο ασθενής πρέπει να τεθεί σε καραντίνα για ενδοσκοπικό εξοπλισμό. Σε οποιαδήποτε στιγμή ή παρακέντηση παραϊατρικό δέρματος κατά τη διάρκεια της ιατρικής χειραγώγηση της νόσου του ασθενούς, Creutzfeldt-Jakob προτείνουμε θεραπεία πληγών παραϊατρικό λευκαντικό (συγκέντρωση 12,5%) για 5-10 λεπτά μετά από διεξοδική πλύση. Σε περίπτωση οποιασδήποτε επαφής με το μολυσμένο υλικό, είναι απαραίτητο ένα μακροπρόθεσμο πλύσιμο των ματιών με νερό ή ένα ισοτονικό διάλυμα χλωριούχου νατρίου.

Οι ασθένειες Prion δεν μπορούν να αποφευχθούν επειγόντως, δηλαδή δεν έχει αναπτυχθεί η πρόληψη της μόλυνσης του προσωπικού.