Νόσος Charcot-Marie-Tooth

Η ατροφία, το σύνδρομο ή η νόσος Charcot-Marie-Tooth είναι ένας ολόκληρος αριθμός χρόνιων κληρονομικών ασθενειών με βλάβη στα περιφερικά νεύρα.

Σύμφωνα με το ICD-10 στην ενότητα ασθενειών του νευρικού συστήματος, ο κώδικας αυτής της νόσου είναι η G60.0 (κληρονομική κινητική και αισθητήρια νευροπάθεια). Περιλαμβάνεται επίσης στον κατάλογο των ορφανών ασθενειών.

Επιδημιολογία

Σύμφωνα με κλινικές στατιστικές, ο επιπολασμός όλων των τύπων νόσου Charcot-Marie-Tooth ανά 100 χιλιάδες πληθυσμούς είναι 19 περιπτώσεις (σύμφωνα με άλλες πηγές, μία περίπτωση ανά 2,5-10 χιλιάδες πληθυσμού).

Ο τύπος CMT 1 αντιπροσωπεύει περίπου τα δύο τρίτα των περιπτώσεων (μία περίπτωση ανά 5-7 χιλιάδες πληθυσμούς) και σχεδόν το 70% από αυτές σχετίζονται με την αναπαραγωγή του γονιδίου PMP22. Στον κόσμο, αυτός ο τύπος ασθένειας προσβάλλει περισσότερα από 1,2 εκατομμύρια άτομα.

Η συχνότητα εμφάνισης CMT τύπου 4 εκτιμάται σε 1-5 περιπτώσεις ανά 10 χιλιάδες παιδιά. [1]

Αιτίες Νόσος Charcot-Marie-Tooth

Σύμφωνα με την  ταξινόμηση των πολυνευροπαθητικών συνδρόμων , η ατροφία των μυών των μυών, η νευρική αμυοτροφία Charcot-Marie-Tooth ή η νόσος Charcot-Marie-Tooth (συντομογραφία CMT) αναφέρεται σε γενετικά καθορισμένες πολυνευροπάθειες κινητικής-αισθητικής. [2]

Δηλαδή, οι λόγοι για την εμφάνισή του είναι γενετικές μεταλλάξεις. Και ανάλογα με τη φύση των γενετικών ανωμαλιών, οι κύριοι τύποι ή τύποι αυτού του συνδρόμου διαφέρουν: απομυελίνωση και αξονική. Η πρώτη ομάδα περιλαμβάνει τη νόσο Charcot-Marie-Tooth τύπου 1 (CMT1), η οποία εμφανίζεται ως αποτέλεσμα επανάληψης του γονιδίου PMP22 στο χρωμόσωμα 17, το οποίο κωδικοποιεί μια διαμεμβρανική περιφερειακή πρωτεΐνη μυελίνης 22. Ως αποτέλεσμα, τμηματική απομυελίνωση της αξονικής θήκης (διεργασίες νευρικών κυττάρων) και μειώνεται η ταχύτητα της αγωγής νεύρων. Επιπλέον, μπορεί να υπάρχουν μεταλλάξεις σε ορισμένα άλλα γονίδια.

Η αξονική μορφή είναι η ασθένεια Charcot-Marie-Tooth τύπου 2 (CMT2), η οποία επηρεάζει τους ίδιους τους άξονες και σχετίζεται με παθολογικές αλλαγές στο γονίδιο MFN2 στον τόπο 1p36.22, το οποίο κωδικοποιεί τη μεμβρανική πρωτεΐνη μιτοφουσίνη-2, η οποία είναι απαραίτητη για τη μιτοχονδριακή σύντηξη και το σχηματισμό λειτουργικών μιτοχονδριακών δικτύων εντός των περιφερικών νεύρων των κυττάρων. Υπάρχουν περισσότεροι από δώδεκα υπότυποι CMT2 (με μεταλλάξεις σε συγκεκριμένα γονίδια).

Πρέπει να σημειωθεί ότι έχουν εντοπιστεί περισσότερα από εκατό γονίδια, η βλάβη των οποίων, κληρονομικά, προκαλεί διάφορους υποτύπους της νόσου Charcot-Marie-Tooth. Για παράδειγμα, οι μεταλλάξεις στο γονίδιο RAB7 αναπτύσσουν τύπο 2Β CMT. μια αλλοίωση του γονιδίου SH3TC2 (το οποίο κωδικοποιεί μία από τις πρωτεΐνες των κυτταρικών μεμβρανών Schwann) προκαλεί τον τύπο 4C CMT, ο οποίος εκδηλώνεται στην παιδική ηλικία και χαρακτηρίζεται από απομυελίνωση κινητικών και αισθητηριακών νευρώνων (ενάμιση δωδεκάδα μορφών τύπου 4 διακρίνεται αυτή η ασθένεια).

Ένα σπάνιο SMT τύπου 3 (που ονομάζεται σύνδρομο Dejerine-Sott), που προκαλείται από μεταλλάξεις στα γονίδια PMP22, MPZ, EGR2 και άλλα, αρχίζει επίσης να αναπτύσσεται στην πρώιμη παιδική ηλικία.

Όταν εμφανίζεται ο τύπος CMT 5 στην ηλικία των 5-12 ετών, παρατηρείται όχι μόνο η κινητική νευροπάθεια (με τη μορφή σπαστικής παραπαραγωγής των κάτω άκρων), αλλά και η βλάβη στα οπτικά και ακουστικά νεύρα.

Η μυϊκή αδυναμία και η ατροφία του οπτικού νεύρου (με απώλεια όρασης), καθώς και τα προβλήματα με την ισορροπία, είναι χαρακτηριστικά του CMT τύπου 6. Και με τη νόσο Charcot-Marie-Tooth τύπου 7, παρατηρείται όχι μόνο νευροπάθεια κινητικής-αισθητικής, αλλά και ασθένεια του αμφιβληστροειδούς με τη μορφή της αμφιβληστροειδίτιδας.

Η πιο συνηθισμένη νόσος SMT ή Charcot-Marie-Tooth με τετραπάρεση των άκρων (εξασθένιση της κίνησης τόσο των χεριών όσο και των ποδιών) μεταξύ των ανδρών είναι ένας τύπος απομυελινωτικής ουσίας και θεωρείται το αποτέλεσμα μιας μετάλλαξης στο γονίδιο GJB1 στο μακρύς βραχίονας του Χ χρωμοσώματος, το οποίο κωδικοποιεί τη συνδεσίνη 32, μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη Schwann κύτταρα και ολιγοδενδροκύτταρα, η οποία ρυθμίζει τη μετάδοση των νευρικών σημάτων. [3]

Παράγοντες κινδύνου

Ο κύριος παράγοντας κινδύνου για CMT είναι η παρουσία αυτής της νόσου στο οικογενειακό ιστορικό, δηλαδή σε στενούς συγγενείς.

Σύμφωνα με τους γενετιστές, εάν και οι δύο γονείς είναι φορείς του αυτοσωμικού υπολειπόμενου γονιδίου της νόσου Charcot-Marie-Tooth, ο κίνδυνος να αποκτήσει ένα παιδί που θα αναπτύξει αυτήν την ασθένεια είναι 25%. Και ο κίνδυνος ενός παιδιού να φέρει αυτό το γονίδιο (αλλά ο ίδιος δεν θα έχει συμπτώματα) εκτιμάται σε 50%.

Στην περίπτωση της κληρονομιάς που συνδέεται με το Χ (όταν το μεταλλαγμένο γονίδιο βρίσκεται στο χρωμόσωμα Χ της γυναίκας), υπάρχει 50% κίνδυνος η μητέρα να μεταδώσει αυτό το γονίδιο στον γιο της και να αναπτύξει νόσο CMT. Όταν γεννιέται ένα θηλυκό παιδί, η ασθένεια μπορεί να μην εμφανιστεί, αλλά οι γιοι της κόρης (εγγόνια) μπορούν να κληρονομήσουν το ελαττωματικό γονίδιο - με την ανάπτυξη της νόσου.

Παθογένεση

Σε κάθε τύπο νόσου Charcot-Marie-Tooth, η παθογένεση οφείλεται σε κληρονομική ανωμαλία των περιφερικών νεύρων: κινητήρας (κινητήρας) και αισθητηριακός (αισθητηριακός).

Εάν ο τύπος CMT απομυελινώνει, τότε η καταστροφή ή το ελάττωμα της θήκης μυελίνης, η οποία προστατεύει τους άξονες των περιφερειακών νεύρων, οδηγεί σε επιβράδυνση της μετάδοσης των νευρικών παλμών του περιφερειακού νευρικού συστήματος - μεταξύ του εγκεφάλου, των μυών και των αισθητηριακών οργάνων.

Στον άξονα της νόσου, οι άξονες επηρεάζονται άμεσα, γεγονός που επηρεάζει αρνητικά τη δύναμη των νευρικών σημάτων, η οποία είναι ανεπαρκής για πλήρη διέγερση των μυών και των αισθητηριακών οργάνων.

Διαβάστε επίσης:

• Κληρονομικές νευροπάθειες
• Αιτίες και παθογένεση της πολυνευροπάθειας

Πώς εξαπλώνεται το σύνδρομο Charcot-Marie-Tooth; Τα ελαττωματικά γονίδια μπορούν να κληρονομηθούν με αυτοσωμικό κυρίαρχο ή αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο.

Η πιο συνηθισμένη - αυτοσωμική κυρίαρχη κληρονομιά - εμφανίζεται όταν υπάρχει ένα αντίγραφο του μεταλλαγμένου γονιδίου (που μεταφέρεται από έναν από τους γονείς). Και η πιθανότητα μετάδοσης CMT σε καθένα από τα παιδιά που γεννήθηκαν εκτιμάται στο 50%. [4]

Στην αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομιά, η ασθένεια απαιτεί δύο αντίγραφα του ελαττωματικού γονιδίου (ένα από κάθε γονέα που δεν έχει σημάδια της νόσου).

Σε 40-50% των περιπτώσεων, εμφανίζεται μια αυτοσωματική κυρίαρχη κληρονομική απομυελίνωση, δηλαδή CMT τύπου 1. στο 12-26% των περιπτώσεων - αξονικό CMT, δηλαδή, τύπος 2. Και στο 10-15% των περιπτώσεων, παρατηρείται κληρονομιά που συνδέεται με το Χ. [5]

Συμπτώματα Νόσος Charcot-Marie-Tooth

Συνήθως, τα πρώτα σημάδια αυτής της ασθένειας αρχίζουν να εμφανίζονται στην παιδική ηλικία και τους εφήβους και σταδιακά αναπτύσσονται καθ 'όλη τη διάρκεια της ζωής, αν και το σύνδρομο μπορεί να γίνει αισθητό αργότερα. Ο συνδυασμός των συμπτωμάτων είναι μεταβλητός και δεν μπορεί να προβλεφθεί ο ρυθμός εξέλιξης της νόσου, καθώς και η σοβαρότητά της.

Υπάρχουν τέτοια τυπικά συμπτώματα του αρχικού σταδίου όπως αυξημένη γενική κόπωση. μειωμένος τόνος (αδυναμία) των μυών των ποδιών, των αστραγάλων και των κάτω ποδιών. έλλειψη αντανακλαστικών. Αυτό καθιστά δύσκολη την κίνηση του ποδιού και οδηγεί σε δυσβία (διαταραχή βάδισης) με τη μορφή υψηλότερης ανύψωσης των ποδιών, συχνά με συχνό σκοντάψιμο και πτώση. Τα σημάδια της νόσου Charcot-Marie-Tooth σε ένα μικρό παιδί μπορεί να είναι έντονα αδέξια και δυσκολία στο περπάτημα, ασυνήθιστο για την ηλικία, που σχετίζεται με ένα  διμερές πόδι που κρέμεται . Οι παραμορφώσεις του ποδιού είναι επίσης χαρακτηριστικές: υψηλή αψίδα (κοίλο πόδι) ή ισχυρά επίπεδα πόδια, καμπύλα δάχτυλα (σαν σφυρί).

Σε περίπτωση περπατήματος στα δάχτυλα των ποδιών με φόντο μυϊκή υπόταση, ο νευρολόγος μπορεί να υποψιάζεται ότι το παιδί έχει CMT τύπου 4, στον οποίο τα παιδιά από την εφηβεία μπορεί να μην μπορούν να περπατήσουν.

Καθώς εξελίσσεται, η ατροφία των μυών και η αδυναμία εξαπλώνονται στα άνω άκρα, καθιστώντας δύσκολη τη λεπτή κινητική ικανότητα και τις φυσιολογικές δραστηριότητες των χεριών. Η μείωση των αίσθησης αφής και η ικανότητα να αισθάνεστε ζεστά και κρύα, καθώς και μούδιασμα στα πόδια και τα χέρια, υποδηλώνει βλάβη στους άξονες των αισθητήριων νεύρων.

Με την εκδήλωση της παιδικής νόσου Charcot-Marie-Tooth των τύπων 3 και 6, υπάρχει μια ευαίσθητη αταξία (εξασθενημένος συντονισμός κινήσεων και ισορροπία), μυϊκός συστροφή και τρόμος, βλάβη στο νεύρο του προσώπου, οπτική ατροφία με νυσταγμό, απώλεια ακοής.

Σε μεταγενέστερα στάδια, μπορεί να υπάρχουν ανεξέλεγκτοι τρόμοι (τρόμος) και συχνές μυϊκές κράμπες. προβλήματα με την κίνηση μπορεί να οδηγήσουν στην ανάπτυξη πόνου: μυών, αρθρώσεων, νευροπαθητικών.

Επιπλοκές και συνέπειες

Η ασθένεια Charcot-Marie-Tooth μπορεί να έχει επιπλοκές και συνέπειες όπως:

• πιο συχνές διαστρέψεις και κατάγματα?
• συσπάσεις που σχετίζονται με τη μείωση του περιαρθρικού μυών και των τενόντων.
• σκολίωση (καμπυλότητα της σπονδυλικής στήλης)
• αναπνευστικά προβλήματα - με βλάβη στις νευρικές ίνες που ενυδατώνουν τους μυς του διαφράγματος:
• απώλεια της ικανότητας να κινούνται ανεξάρτητα.

Διαγνωστικά Νόσος Charcot-Marie-Tooth

Τα διαγνωστικά περιλαμβάνουν κλινική εξέταση, ιστορικό (συμπεριλαμβανομένου του οικογενειακού ιστορικού), νευρολογική και συστηματική εξέταση.

Πραγματοποιούνται δοκιμές για τον έλεγχο του εύρους κίνησης, της ευαισθησίας και των αντανακλαστικών τένοντα. Η αγωγιμότητα των νεύρων μπορεί να εκτιμηθεί με όργανα διάγνωσης - ηλεκτρομυογραφία ή  ηλεκτρονευρομυογραφία . Μπορεί επίσης να απαιτείται υπερηχογράφημα ή μαγνητική τομογραφία. [6]

Τα γενετικά ή διαγνωστικά DNA για τον εντοπισμό των πιο κοινών γενετικών μεταλλάξεων που προκαλούν CMT σε δείγμα αίματος είναι περιορισμένα, καθώς οι δοκιμές DNA δεν είναι προς το παρόν διαθέσιμες για όλους τους τύπους CMT. Για λεπτομέρειες δείτε -  Γενετική έρευνα

Σε ορισμένες περιπτώσεις, γίνεται βιοψία του περιφερικού νεύρου (συνήθως το γαστροκνήμιο).

Διαφορική διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση πραγματοποιείται με άλλες περιφερικές νευροπάθειες, μυϊκή δυστροφία Duchenne, μυελοπαθητικά και μυασθενικά σύνδρομα, διαβητική νευροπάθεια, με μυελοπάθειες σε περίπτωση πολλαπλής και αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης, σύνδρομο Guillain-Barré, τραύμα του περιφερικού νεύρου και της ατροφίας του δίσκου (συμπεριλαμβανομένης της σπονδυλικής στήλης) ), βλάβη της παρεγκεφαλίδας ή του θαλάμου, καθώς και παρενέργειες της χημειοθεραπείας (όταν αντιμετωπίζονται με κυτταροστατικά όπως το Vincristine ή το Paclitaxel). [7]

Θεραπεία Νόσος Charcot-Marie-Tooth

Σήμερα, η θεραπεία αυτής της κληρονομικής νόσου συνίσταται σε ασκήσεις φυσικοθεραπείας (με στόχο την ενίσχυση και το τέντωμα των μυών). εργασιακή θεραπεία (που βοηθά τους ασθενείς με μυϊκή αδυναμία στα χέρια). χρήση ορθοπεδικών συσκευών για τη διευκόλυνση του περπατήματος. Εάν είναι απαραίτητο, πάρτε παυσίπονα ή αντισπασμωδικά. [8]

Σε περιπτώσεις έντονων επίπεδων ποδιών, μπορεί να πραγματοποιηθεί οστεοτομία και σε περίπτωση παραμόρφωσης των τακουνιών, ενδείκνυται η χειρουργική διόρθωσή τους - αρθροδεσία. [9]

Η έρευνα βρίσκεται σε εξέλιξη τόσο για το γενετικό συστατικό της νόσου όσο και για τις μεθόδους θεραπείας της. Η χρήση βλαστικών κυττάρων, ορισμένων ορμονών, λεκιθίνης ή ασκορβικού οξέος δεν έχει αποφέρει ακόμη θετικά αποτελέσματα.

Αλλά χάρη στην τελευταία έρευνα, στο εγγύς μέλλον, μπορεί να εμφανιστεί ένα νέο στη θεραπεία της νόσου Charcot-Marie-Tooth. Έτσι, από το 2014, η γαλλική εταιρεία Pharnext αναπτύσσεται και από τα μέσα του 2019, κλινικές δοκιμές του φαρμάκου PXT3003 για τη θεραπεία του CMT τύπου 1 σε ενήλικες, καταστέλλοντας την αυξημένη έκφραση του γονιδίου PMP22, βελτιώνοντας τη μυελίνωση των περιφερικών νεύρων και εξασθένιση των νευρομυϊκών συμπτωμάτων. 

Οι ειδικοί της ιατρικής εταιρείας Sarepta Therapeutics (ΗΠΑ) εργάζονται σε μια γονιδιακή θεραπεία για τη νόσο τύπου 1 Charcot-Marie-Tooth. Αυτή η θεραπεία θα χρησιμοποιήσει έναν αβλαβή σχετιζόμενο με τον αδενοϊό ιό (AAV) του γένους Dependovirus με ένα γραμμικό γονιδίωμα μονόκλωνου DNA, το οποίο θα μεταφέρει το γονίδιο NTF3 στο σώμα, το οποίο κωδικοποιεί την απαραίτητη πρωτεΐνη νευροτροφίνης-3 (NT-3) τη λειτουργία των νευρικών κυττάρων Schwann.

Μέχρι το τέλος του 2020, η Helixmith θα ξεκινήσει κλινικές δοκιμές της γονιδιακής θεραπείας Engensis (VM202) που αναπτύχθηκε στη Νότια Κορέα για τη θεραπεία μυϊκών συμπτωμάτων τύπου 1 CMT. [10]

Πρόληψη

Η πρόληψη της CMT μπορεί να είναι γενετική συμβουλευτική μελλοντικών γονέων, ειδικά εάν κάποιος από ένα παντρεμένο ζευγάρι έχει αυτήν την ασθένεια στην οικογένεια. Ωστόσο, έχουν εντοπιστεί περιπτώσεις μεταλλάξεων σημείου γονιδίου de novo, δηλαδή, απουσία της νόσου στο οικογενειακό ιστορικό.

Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, μια δειγματοληψία χοριακών λαχνών (από 10 έως 13 εβδομάδες κύησης), καθώς και η ανάλυση αμνιακού υγρού (στις 15-18 εβδομάδες), σας επιτρέπει να ελέγξετε την πιθανότητα της νόσου Charcot-Marie-Tooth σε ένα αγέννητο παιδί.

Πρόβλεψη

Γενικά, η πρόγνωση για διαφορετικούς τύπους νόσου Charcot-Marie-Tooth εξαρτάται από την κλινική σοβαρότητα, αλλά σε κάθε περίπτωση, η ασθένεια εξελίσσεται αργά. Πολλοί ασθενείς έχουν αναπηρία, αν και αυτό δεν μειώνει το προσδόκιμο ζωής.