Σύνδρομο πρωτογενούς αντίστασης υποδοχέων σε γλυκοκορτικοειδή

Σύνδρομο πρωτογενούς υποδοχέα ανθεκτικότητα σε γλυκοκορτικοειδή - ασθένεια εκδηλώνεται hypercortisolemic, κανονική κιρκαδικό ρυθμό της έκκρισης κορτιζόλης, αυξημένα επίπεδα της ACTH στο αίμα, αυξάνοντας την έκκριση της έκκρισης ελεύθερου κορτιζόλης σε απουσία κλινικών εκδηλώσεων του συνδρόμου Cushing.

Αιτίες σύνδρομο πρωτογενούς αντίστασης υποδοχέων σε γλυκοκορτικοειδή

Για πρώτη φορά αυτό το σύνδρομο ονομάζεται «αυθόρμητη υπερκορτιζολισμού χωρίς το σύνδρομο του Cushing» περιγράφεται Vingerhoeds Α.Μ., Tijssen JH-H, Schwarz F. Το 1976, πατέρας και γιος.

Μία αύξηση στο επίπεδο της κορτιζόλης στον ορό βρέθηκε σε έναν ασθενή ηλικίας 52 ετών που εξετάστηκε για αρτηριακή υπέρταση σε συνδυασμό με υποκαλιμαλική αλκάλωση άγνωστης γένεσης. Εκτός από την αύξηση της κορτιζόλης στο αίμα, παρατηρήθηκε αύξηση της απέκκρισης των 17 CS με ούρα. Τα κλινικά σημεία του συνδρόμου του Cushing απουσίαζαν. Η δραστικότητα ρενίνης πλάσματος ήταν φυσιολογική και η απελευθέρωση αλδοστερόνης στα ούρα μειώθηκε. Ο γιος στην ηλικία των 20 ετών βρήκε επίσης αύξηση στην κορτιζόλη στον ορό και αύξηση του ρυθμού έκκρισης του. Η απομόνωση των 17 CS με ούρα αυξήθηκε. Η αρτηριακή πίεση και οι ηλεκτρολύτες ήταν εντός των κανονικών ορίων. Τα κλινικά σημεία του συνδρόμου του Cushing απουσίαζαν. Σύμφωνα με τις ΗΠΑ, το μέγεθος των επινεφριδίων δεν αντιπροσωπεύει αποκλίσεις από τον κανόνα. Η γένεση του συνδρόμου στους εξεταζόμενους ασθενείς παρέμεινε ασαφής.

Το 1980 γρ. Κ Kontula et al., Εξετάζοντας περιφερικών υποδοχέων σε ασθενείς με επινεφριδιακή ασθένειες, ανέφεραν έναν ασθενή με υψηλά επίπεδα κορτιζόλης στον ορό (σε απουσία συνδρόμου κλινικής του Cushing), στην οποία ο αριθμός των γλυκοκορτικοειδών υποδοχέων στα λεμφοκύτταρα ήταν σημαντικά μειωμένη όταν η κανονική τους συγγένεια .

Το 1982-1983 χρόνια. Chrousos et αϊ. έχουν δημοσιεύσει τα αποτελέσματα μιας επανειλημμένης λεπτομερούς εξέτασης δύο πρώτων περιγραφόμενων ασθενών με υπερκορτιζολισμό. Έξι χρόνια μετά την εμφάνιση της υπερκορτιζόλης σε ασθενείς, δεν υπήρχαν κλινικά συμπτώματα του συνδρόμου Cushing. Τα επίπεδα κορτιζόλης ορού, δεϋδροεπιανδροστερόνης, ανδροστενεδιόνης και ημερήσιας έκκρισης ελεύθερης κορτιζόλης αυξήθηκαν και στους δύο ασθενείς και πιο σημαντικά στον πατέρα.

Η 17-υδροξυπρογεστερόνη και η 11-δεσοξυκορτιζόλη αυξήθηκαν μόνο στον πατέρα. Το περιεχόμενο της ACTH ήταν διπλάσιο από το κανονικό και στα δύο. Καταπιεστικό δοκιμασία καταστολής με δεξαμεθαζόνη ήταν θετική (δηλαδή, μειωμένα επίπεδα της βασικής κορτιζόλης στο κανονικό ..) Μετά από μία εφάπαξ δόση των 3 mg του φαρμάκου στο πατέρα, και 1,2 mg - y γιο. Οι συγγραφείς πρότειναν ότι ο ανιχνευμένος βαθμός αντοχής της υπόφυσης στη δεξαμεθαζόνη συσχετίζεται με το βαθμό σοβαρότητας του συνδρόμου. Μια μελέτη σε μονοπύρηνα λευκοκύτταρα υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών, ινοβλάστες, και πιστοποίησε με την κανονική ποσότητα αλλά μειώνουν την συγγένεια της κορτιζόλης και στους δύο ασθενείς που επέτρεψε οι συγγραφείς να χρησιμοποιούν τον όρο «πρωτογενής αντίσταση στην κορτιζόλη» για να χαρακτηρίσει αυτό το σύνδρομο.

Ο όρος «οικογένεια πρωτογενή αντοχή σε γλυκοκορτικοειδή» που χρησιμοποιήθηκαν πιο πρόσφατα στη βιβλιογραφία, όπως στην διαδικασία της έρευνας έχει ανιχνευθεί και μερική αντίσταση υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών (GR) προς δεξαμεθαζόνη.

Το σύνδρομο πρωτογενούς αντίστασης των υποδοχέων στα γλυκοκορτικοειδή είναι μια σπάνια ασθένεια. Έως το 1999, έχουν δημοσιευθεί στη βιβλιογραφία περίπου 50 περιπτώσεις, οι οποίες περιλαμβάνουν ασθενείς με πολυμορφικές κλινικές εκδηλώσεις και ασυμπτωματικές μορφές που εκδηλώνονται μόνο με ορμονικές διαταραχές. Οι περισσότερες δημοσιευμένες περιπτώσεις είναι οικογενειακές μορφές της νόσου που χαρακτηρίζονται από αυτοσωμική κυρίαρχη κληρονομικότητα. Ωστόσο, περιγράφονται επίσης σποραδικά κρούσματα του συνδρόμου. Η μελέτη των πιθανών αιτιών μερικής αντίστασης των υποδοχέων γλυκοκορτικοειδών στην κορτιζόλη, που διεξήχθη σε όλες τις δημοσιευμένες περιπτώσεις, τόσο σε δείγματα όσο και σε συγγενείς οδήγησε σε μικτά αποτελέσματα.

Διαπιστώθηκε ότι οι υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών πρωτογενές σύνδρομο αντίστασης μπορεί να οφείλεται στην ποσοτική και / ή ποιοτική ζημιές γλυκοκορτικοειδών υποδοχέων σε μία μείωση σε αριθμό, συγγένεια, θερμοευαισθησία ή / και διαταραχών του GR πυρηνική αλληλεπίδραση με το DNA τους. Επιπλέον προκαλούν μπορούν να χρησιμεύσουν γλυκοκορτικοειδών γονίδιο του υποδοχέα μεταλλάξεις οι οποίες μειώνουν πρόσδεση της GH στο DNA, και τη διαγραφή του γονιδίου υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών. σημειακή μετάλλαξη και το γονίδιο του υποδοχέα γλυκοκορτικοειδούς μικροελλειπτικά, που συνοδεύεται από μείωση του αριθμού των γλυκοκορτικοειδών υποδοχέων και τη συγγένειά τους να δεξαμεθαζόνη, ήταν η αιτία του συνδρόμου της πρωτογενούς αντίστασης στα γλυκοκορτικοειδή. Μετάλλαξη των υποδοχέων γλυκοκορτικοειδών γονίδιο βρέθηκε μεταξύ των συγγενών των τεσσάρων από τις πέντε οικογένειες με το σύνδρομο αντίστασης στα γλυκοκορτικοειδή, καθώς και την παρουσία μειωμένη ευαισθησία σε υποδοχείς κορτιζόλης της υπόφυσης και τον υποθάλαμο.

[1], [2], [3], [4]

Παθογένεση

Η παθογένεση των κλινικών εκδηλώσεων αυτού του συνδρόμου παρουσιάζεται επί του παρόντος ως εξής. Μερική αντίσταση στην κορτιζόλη των υποδοχέων ιστών, συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων της υπόφυσης, οδηγεί σε διαταραχή της ανατροφοδότησης, και επομένως η έκκριση της κορτιζόλης αντισταθμίζεται για υπέρβαση της αντίστασης. Η αυξημένη παραγωγή της ACTH διεγείρει την έκκριση των ανδρογόνων και αλατοκορτικοειδή, αυξάνοντας έτσι το προϊόν Δόξα κορτικοστερόνη και προκαλεί υπέρταση με ή χωρίς αλκάλωση. Ίσως η αύξηση της παραγωγής των επινεφριδίων στεροειδών διαθέσιμα εφ 'όσον το πλάσμα αυξάνει ο όγκος, η οποία οδηγεί σε καταστολή της αλδοστερόνης και της έκκρισης ρενίνης χωρίς την ανάπτυξη αρτηριακής υπέρτασης, σε ορισμένες περιπτώσεις.

Η αυξημένη έκκριση της 8-ανδροστενεδιόνης, της DHEA και της θειικής DHEA προκαλεί ενδείξεις περίσσειας ανδρογόνων. Στις γυναίκες, αυτό εκδηλώνεται ως σύμπτωμα-σύμπλοκο με την ανάπτυξη του ανευρραισία, της φαλάκρας, της δυσ- και οπιο-μεροειδούς, της ανωδομής, της στειρότητας. Στους άνδρες, οι διαταραχές της σπερματογένεσης και η στειρότητα μπορεί να εμφανιστούν ως αποτέλεσμα μιας διαταραχής στην ανατροφοδότηση μεταξύ των ανδρογόνων και της FSH. Εμφανίζεται το σύνδρομο πρωτογενούς αντοχής στην κορτιζόλη σε αγόρι ηλικίας 6 ετών, το οποίο εκδηλώνεται με την πρόωρη εφηβεία της ισόβιας.

Ένας μεγάλος αριθμός ασθενών έχει μόνο ορμονικές εκδηλώσεις, ελλείψει κλινικών ενδείξεων ενός συνδρόμου πρωτογενούς αντίστασης υποδοχέων σε γλυκοκορτικοειδή. Αυτοί οι ασθενείς αναγνωρίζονται μόνο όταν εξετάζονται οι συγγενείς του proband. Έτσι, οι M. Karl κ.ά. περιγράφει γυναίκα ηλικίας 26 ετών με υπερτρίχωση, φαλάκρα και δυσμηνόρροια με βασικό επίπεδο κορτιζόλης 1110-1290 nmol / L χωρίς υπέρταση και υποκαλιαιμία. Η κλινική του συνδρόμου Cushing απουσίαζε. Ο κιρκαδικός ρυθμός της κορτιζόλης ήταν φυσιολογικός και το επίπεδο της ACTH, της 8-ανδροστενεδιόνης και της τεστοστερόνης αυξήθηκε. Σε απόκριση στην υπογλυκαιμία ινσουλίνης, ελήφθη μια φυσιολογική ανταπόκριση της ACTH και της κορτιζόλης. Η υπερκορτιζολαιμία καταστέλλεται έως 580 nmol / l με λήψη 1 mg δεξαμεθαζόνης. Στον πατέρα και τους δύο αδελφούς το μόνο σημάδι του συνδρόμου πρωτογενούς αντίστασης των υποδοχέων στα γλυκοκορτικοειδή ήταν το υπερκορτιζόλωμα.

Έτσι, η φύση των κλινικών εκδηλώσεων των υποδοχέων συνδρόμου πρωτογενή αντοχή για  γλυκοκορτικοειδή  είναι λόγω της σοβαρότητας της αντίστασης των γλυκοκορτικοειδών υποδοχέων για την κορτιζόλη και ACTH απόκρισης σε μεγαλύτερο ή μικρότερο βαθμό διέγερσης στεροειδογένεση μεταλλοκορτικοειδών και ανδρογόνα σε μεγάλο βαθμό. Επιπλέον, παίζει το ρόλο της ατομικής ευαισθησίας στην ορμόνη, η οποία μπορεί να ποικίλει σημαντικά.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Διαγνωστικά σύνδρομο πρωτογενούς αντίστασης υποδοχέων σε γλυκοκορτικοειδή

Διάγνωση του υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών συνδρόμου πρωτογενή αντοχή παρουσιάζει σημαντικές δυσκολίες λόγω του υψηλού πολυμορφισμού και των κλινικών εκδηλώσεων απουσία καρδινάλιος κλινικό σημάδι της νόσου. Ως εκ τούτου, η διάγνωση του συνδρόμου ήταν σε μεγάλο βαθμό τυχαία, όταν η φύση της ασθένειας περιελάμβανε τη συμμετοχή της στη γένεση των ορμονών των επινεφριδίων. Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών πρωτογενές σύνδρομο αντίστασης είναι ύποπτο κατά την εξέταση των ασθενών με αρτηριακή υπέρταση και υποκαλιαιμία και σε ασθενείς - γυναίκες με σημεία androgenemii.

Επιβεβαίωση της διάγνωσης είναι να αυξηθεί η περιεκτικότητα  της κορτιζόλης  και αλατοκορτικοειδών μεταβολιτών σε στεροειδογένεση αίμα (υπό κανονικές ή μειωμένα επίπεδα αλδοστερόνης) ή επινεφριδιακών ανδρογόνων (δεϋδροεπιανδροστερόνη ή θειικό του, ανδροστενεδιόνη, σε συνδυασμό με την τεστοστερόνη). Το κύριο σύμπτωμα είναι η παρουσία των υπερκορτιζολαιμία ατόμου δείκτη συγγενείς. Η κανονική κιρκαδικό ρυθμό και κατασταλτική επίδραση της δεξαμεθαζόνης επί κορτιζόλης στον ορό, και εάν είναι απαραίτητο για τη διεξαγωγή δοκιμών με ινσουλίνη, CT και MRI επιτρέπει να αποκλειστούν άλλες ασθένειες και καταστάσεις που δεν συνοδεύονται από κλινικά σημεία του συνδρόμου του Cushing (το σύνδρομο έκτοπη ACTH, η οποία σε 60% των περιπτώσεων που δεν συνοδεύεται από κλινικά συνδρόμου Cushing, όγκων του φλοιού των επινεφριδίων, η αντίσταση γλυκοκορτικοειδών υποδοχέων κορτιζόλης που προκαλούνται θεραπεία χρησιμοποιώντας Ru 486) σκεύασμα.

[11], [12]

Θεραπεία σύνδρομο πρωτογενούς αντίστασης υποδοχέων σε γλυκοκορτικοειδή

Θεραπεία του συνδρόμου του πρωτογενούς αντίστασης με τον υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών είναι μια καθημερινή πρόσληψη κατασταλτική δόσεις δεξαμεθαζόνης, η οποία μπορεί να κυμαίνεται από 1 έως 3 mg ανάλογα με τη σοβαρότητα του βαθμού αντίστασης σε γλυκοκορτικοειδή.

Η θεραπεία με δεξαμεθαζόνη συμβάλλει στην ομαλοποίηση της ACTH, του ορού και της απεκκρίνεται ελεύθερη ημερησίως της κορτιζόλης, αποτρέποντας πιθανή υπερπλασία της επινεφριδικής και της υπόφυσης. Μειωμένη στην κανονική έκκριση κορτιζόλης και ACTH εξαλείφει την υπερβολική παραγωγή αλατοκορτικοειδών και ανδρογόνων μεταβολιτών, με αποτέλεσμα την εξάλειψη της υπέρτασης και τις κλινικές εκδηλώσεις της υπερπαραγωγής ανδρογόνων.