Σύνδρομο πρωτοπαθούς αντίστασης στους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών

Το πρωτοπαθές σύνδρομο αντοχής στους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών είναι μια νόσος που χαρακτηρίζεται από υπερκορτιζολαιμία, φυσιολογικό κιρκάδιο ρυθμό έκκρισης κορτιζόλης, αυξημένα επίπεδα ACTH στο αίμα και αυξημένη απέκκριση ελεύθερης κορτιζόλης στα ούρα, απουσία κλινικών εκδηλώσεων του συνδρόμου Cushing.

Αιτίες του πρωτοπαθούς συνδρόμου αντίστασης στους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών

Αυτό το σύνδρομο, που ονομάζεται «αυθόρμητος υπερκορτιζολισμός χωρίς σύνδρομο Cushing», περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. το 1976 σε έναν πατέρα και έναν γιο.

Αύξηση των επιπέδων κορτιζόλης ορού διαπιστώθηκε σε έναν 52χρονο ασθενή που εξετάστηκε για αρτηριακή υπέρταση σε συνδυασμό με υποκαλιαιμική αλκάλωση άγνωστης αιτιολογίας. Εκτός από την αύξηση της περιεκτικότητας σε κορτιζόλη στο αίμα, παρατηρήθηκε αύξηση στην απέκκριση του 17 KS στα ούρα. Δεν υπήρχαν κλινικά συμπτώματα του συνδρόμου Cushing. Η δραστικότητα της ρενίνης πλάσματος ήταν φυσιολογική και η απέκκριση της αλδοστερόνης στα ούρα μειωμένη. Ένας 20χρονος γιος είχε επίσης αύξηση της κορτιζόλης ορού και αύξηση του ρυθμού έκκρισής της. Η απέκκριση του 17 KS στα ούρα ήταν αυξημένη. Η αρτηριακή πίεση και οι ηλεκτρολύτες ήταν εντός των φυσιολογικών ορίων. Δεν υπήρχαν κλινικά συμπτώματα του συνδρόμου Cushing. Σύμφωνα με τα δεδομένα υπερήχων, το μέγεθος των επινεφριδίων δεν αποκλίνει από το φυσιολογικό. Η γένεση του συνδρόμου στους εξεταζόμενους ασθενείς παρέμεινε ασαφής.

Το 1980, οι Kontula K. et al., μελετώντας περιφερειακούς υποδοχείς σε ασθενείς με παθήσεις των επινεφριδίων, ανέφεραν έναν ασθενή με υψηλό επίπεδο κορτιζόλης ορού (απουσία κλινικού συνδρόμου Cushing), στον οποίο ο αριθμός των υποδοχέων γλυκοκορτικοειδών στα λεμφοκύτταρα ήταν σημαντικά μειωμένος με την φυσιολογική τους συγγένεια.

Το 1982–1983, οι Chrousos et al. δημοσίευσαν τα αποτελέσματα μιας λεπτομερούς επανεξέτασης των δύο ασθενών με υπερκορτιζολαιμία που περιγράφηκαν για πρώτη φορά. Έξι χρόνια αφότου διαπιστώθηκε ότι οι ασθενείς έπασχαν από υπερκορτιζολαιμία, τα κλινικά συμπτώματα του συνδρόμου Cushing απουσίαζαν. Τα επίπεδα κορτιζόλης ορού, δεϋδροεπιανδροστερόνης, ανδροστενεδιόνης και η ημερήσια απέκκριση ελεύθερης κορτιζόλης ήταν αυξημένα και στους δύο ασθενείς και πιο σημαντικά στον πατέρα.

Η 17-υδροξυπρογεστερόνη και η 11-δεοξυκορτιζόλη ήταν αυξημένες μόνο στον πατέρα. Τα επίπεδα ACTH ήταν διπλάσια από τα φυσιολογικά και στους δύο ασθενείς. Η δοκιμασία καταστολής δεξαμεθαζόνης ήταν θετική (δηλαδή, τα βασικά επίπεδα κορτιζόλης μειώθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα) μετά από μία εφάπαξ δόση 3 mg στον πατέρα και 1,2 mg στον γιο. Οι συγγραφείς υποστήριξαν ότι ο βαθμός αντοχής της υπόφυσης στη δεξαμεθαζόνη συσχετίστηκε με τη σοβαρότητα του συνδρόμου. Η δοκιμή υποδοχέων γλυκοκορτικοειδών σε μονοπύρηνα λευκοκύτταρα και ινοβλάστες έδειξε φυσιολογικά επίπεδα αλλά μειωμένη συγγένεια για την κορτιζόλη και στους δύο ασθενείς, γεγονός που οδήγησε τους συγγραφείς να χρησιμοποιήσουν τον όρο «πρωτοπαθής αντοχή στην κορτιζόλη» για να χαρακτηρίσουν αυτό το σύνδρομο.

Πρόσφατα, ο όρος «οικογενής πρωτοπαθής αντοχή στα γλυκοκορτικοειδή» χρησιμοποιείται συχνότερα στη βιβλιογραφία, καθώς κατά τη διάρκεια της ερευνητικής διαδικασίας ανακαλύφθηκε επίσης μερική αντοχή των υποδοχέων γλυκοκορτικοειδών (GR) στη δεξαμεθαζόνη.

Το σύνδρομο πρωτοπαθούς αντοχής στους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών είναι μια σπάνια ασθένεια. Μέχρι το 1999, περίπου 50 περιπτώσεις είχαν δημοσιευτεί στη βιβλιογραφία, οι οποίες περιλαμβάνουν ασθενείς με πολυμορφικές κλινικές εκδηλώσεις και ασυμπτωματικές μορφές που εκδηλώνονται μόνο με ορμονικές διαταραχές. Οι περισσότερες από τις δημοσιευμένες περιπτώσεις είναι οικογενείς μορφές της νόσου, που χαρακτηρίζονται από αυτοσωμική επικρατή κληρονομικότητα. Ωστόσο, έχουν περιγραφεί και σποραδικές περιπτώσεις του συνδρόμου. Μια μελέτη πιθανών αιτιών μερικής αντοχής των υποδοχέων γλυκοκορτικοειδών στην κορτιζόλη, που διεξήχθη σε όλες τις δημοσιευμένες περιπτώσεις, τόσο σε ασθενείς όσο και σε συγγενείς, οδήγησε σε διφορούμενα αποτελέσματα.

Αποδείχθηκε ότι το σύνδρομο πρωτοπαθούς αντοχής των υποδοχέων στα γλυκοκορτικοειδή μπορεί να προκληθεί από ποσοτική ή/και ποιοτική βλάβη στους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών με τη μορφή μείωσης του αριθμού, της συγγένειας, της θερμοασταθείας ή/και διαταραχής της αλληλεπίδρασης του πυρηνικού GR με το DNA. Επιπλέον, η αιτία μπορεί να είναι μεταλλάξεις στο γονίδιο των υποδοχέων γλυκοκορτικοειδών, που μειώνουν τη σύνδεση του GR με το DNA, καθώς και διαγραφές του γονιδίου του υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών. Η σημειακή μετάλλαξη και η μικροδιαγραφή του γονιδίου των υποδοχέων γλυκοκορτικοειδών, συνοδευόμενη από μείωση του αριθμού των υποδοχέων γλυκοκορτικοειδών και της συγγένειάς τους με τη δεξαμεθαζόνη, ήταν η αιτία του συνδρόμου πρωτοπαθούς αντοχής στα γλυκοκορτικοειδή. Μια μετάλλαξη στο γονίδιο του υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών βρέθηκε σε συγγενείς τεσσάρων από τις πέντε οικογένειες με σύνδρομο αντοχής στα γλυκοκορτικοειδή, καθώς και η παρουσία μειωμένης ευαισθησίας στην κορτιζόλη των υποδοχέων της υπόφυσης και του υποθαλάμου.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Παθογένεση

Η παθογένεση των κλινικών εκδηλώσεων αυτού του συνδρόμου παρουσιάζεται επί του παρόντος ως εξής. Η μερική αντίσταση των υποδοχέων των ιστών στην κορτιζόλη, συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων της υπόφυσης, οδηγεί σε διαταραχή της ανατροφοδότησης, λόγω της οποίας η έκκριση κορτιζόλης αυξάνεται αντισταθμιστικά για να ξεπεραστεί η αντίσταση. Η αυξημένη παραγωγή ACTH διεγείρει την έκκριση μεταλλοκορτικοειδών και ανδρογόνων, με αποτέλεσμα η αύξηση της παραγωγής DOXA και κορτικοστερόνης να προκαλεί αρτηριακή υπέρταση με ή χωρίς αλκάλωση. Είναι πιθανό η αύξηση της παραγωγής αυτών των επινεφριδιακών στεροειδών να υπάρχει μέχρι να αυξηθεί ο όγκος του πλάσματος, γεγονός που οδηγεί σε καταστολή της έκκρισης αλδοστερόνης και ρενίνης χωρίς την ανάπτυξη αρτηριακής υπέρτασης σε ορισμένες περιπτώσεις.

Η αυξημένη έκκριση 8-ανδροστενεδιόνης, DHEA και θειικής DHEA προκαλεί σημάδια περίσσειας ανδρογόνων. Στις γυναίκες, αυτό εκδηλώνεται με ένα σύμπλεγμα συμπτωμάτων με την ανάπτυξη ακμής, υπερτρίχωσης, φαλάκρας, δυσ- και οψωμηνόρροιας, ανωορρηξίας και υπογονιμότητας. Στους άνδρες, διαταραχές της σπερματογένεσης και υπογονιμότητα μπορεί να εμφανιστούν ως αποτέλεσμα της διαταραγμένης ανατροφοδότησης μεταξύ ανδρογόνων και FSH. Ένα σύνδρομο πρωτοπαθούς αντίστασης στην κορτιζόλη έχει περιγραφεί σε ένα 6χρονο αγόρι, το οποίο εκδηλώνεται με ισοφυλετική πρώιμη εφηβεία.

Ένας μεγάλος αριθμός ασθενών έχει μόνο ορμονικές εκδηλώσεις απουσία κλινικών συμπτωμάτων πρωτοπαθούς συνδρόμου αντοχής στους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών. Αυτοί οι ασθενείς ανιχνεύονται μόνο κατά την εξέταση των συγγενών του ασθενούς. Έτσι, οι M. Karl et al. περιέγραψαν μια 26χρονη γυναίκα με υπερτρίχωση, αλωπεκία και δυσμηνόρροια με βασικό επίπεδο κορτιζόλης 1110-1290 nmol/l χωρίς αρτηριακή υπέρταση και υποκαλιαιμία. Δεν υπήρχε κλινική εικόνα συνδρόμου Cushing. Ο ημερήσιος ρυθμός κορτιζόλης ήταν φυσιολογικός και το επίπεδο της ACTH, της 8-ανδροστενεδιόνης και της τεστοστερόνης ήταν αυξημένο. Σε απόκριση στην υπογλυκαιμία από την ινσουλίνη, επιτεύχθηκε φυσιολογική απόκριση ACTH και κορτιζόλης. Η υπερκορτιζολαιμία καταστέλλεται στα 580 nmol/l με λήψη 1 mg δεξαμεθαζόνης. Στον πατέρα και τα δύο αδέρφια, το μόνο σημάδι του πρωτοπαθούς συνδρόμου αντοχής στους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών ήταν η υπερκορτιζολαιμία.

Έτσι, η φύση των κλινικών εκδηλώσεων του πρωτοπαθούς συνδρόμου αντοχής στους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από τον βαθμό αντοχής των υποδοχέων γλυκοκορτικοειδών στην κορτιζόλη και την απόκριση στην ACTH, η οποία σε μεγαλύτερο ή μικρότερο βαθμό διεγείρει τη στεροειδογένεση των μεταλλοκορτικοειδών και των ανδρογόνων. Επιπλέον, η ατομική ευαισθησία στις ορμόνες παίζει ρόλο, ο οποίος μπορεί να ποικίλλει σημαντικά.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Διαγνωστικά του πρωτοπαθούς συνδρόμου αντίστασης στους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών

Η διάγνωση του πρωτοπαθούς συνδρόμου αντοχής στους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών είναι αρκετά δύσκολη λόγω του υψηλού πολυμορφισμού των κλινικών εκδηλώσεων και της απουσίας ενός βασικού κλινικού σημείου της νόσου. Επομένως, η διάγνωση του συνδρόμου ήταν σε μεγάλο βαθμό τυχαία, όταν η φύση της νόσου υποδήλωνε τη συμμετοχή των επινεφριδιακών ορμονών στη γένεσή της. Συχνότερα, το πρωτοπαθές σύνδρομο αντοχής στους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών μπορεί να υποπτευθεί κατά την εξέταση ασθενών με αρτηριακή υπέρταση σε συνδυασμό με υποκαλιαιμία, καθώς και κατά την εξέταση γυναικών ασθενών με σημεία ανδρογοναιμίας.

Η διάγνωση επιβεβαιώνεται από την αύξηση της περιεκτικότητας σε κορτιζόλη και μεταλλοκορτικοειδή μεταβολίτες της στεροειδογένεσης στο αίμα (με φυσιολογικό ή μειωμένο επίπεδο αλδοστερόνης) ή επινεφριδιακών ανδρογόνων (δεϋδροεπιανδροστερόνη ή το θειικό της, ανδροστενεδιόνη σε συνδυασμό με τεστοστερόνη). Το κύριο σύμπτωμα είναι η παρουσία υπερκορτιζολαιμίας σε συγγενείς του πιθανού. Ο φυσιολογικός κιρκαδικός ρυθμός και η κατασταλτική επίδραση της δεξαμεθαζόνης στο επίπεδο της κορτιζόλης στον ορό, και, εάν είναι απαραίτητο, μια δοκιμασία ινσουλίνης, αξονική τομογραφία και μαγνητική τομογραφία μας επιτρέπουν να αποκλείσουμε άλλες ασθένειες και καταστάσεις που δεν συνοδεύονται από κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου Cushing (έκτοπο σύνδρομο ACTH, το οποίο σε 60% των περιπτώσεων δεν συνοδεύεται από κλινική σύνδρομο Cushing, όγκοι του φλοιού των επινεφριδίων, αντίσταση των υποδοχέων γλυκοκορτικοειδών στην κορτιζόλη λόγω της θεραπευτικής χρήσης του φαρμάκου Ru 486).

[ 11 ], [ 12 ]

Θεραπεία του πρωτοπαθούς συνδρόμου αντίστασης στους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών

Η θεραπεία του πρωτοπαθούς συνδρόμου αντοχής στους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών περιλαμβάνει την καθημερινή χορήγηση κατασταλτικής δόσης δεξαμεθαζόνης, η οποία μπορεί να κυμαίνεται από 1 έως 3 mg ανάλογα με τη σοβαρότητα της αντοχής στα γλυκοκορτικοειδή.

Η θεραπεία με δεξαμεθαζόνη βοηθά στην ομαλοποίηση της ACTH, του ορού και της ημερήσιας απεκκρινόμενης ελεύθερης κορτιζόλης, αποτρέποντας πιθανή υπερπλασία των επινεφριδίων και της υπόφυσης. Η μείωση της έκκρισης κορτιζόλης και ACTH στο φυσιολογικό εξαλείφει την υπερβολική παραγωγή μεταβολιτών μεταλλοκορτικοειδών και ανδρογόνων, η οποία εκφράζεται με την εξάλειψη της αρτηριακής υπέρτασης και των κλινικών εκδηλώσεων υπερανδρογονισμού.