Γλυκοκορτικοειδή

φυσικά γλυκοκορτικοειδή εφαρμόζεται στην κλινική πρακτική - κορτιζόνη και υδροκορτιζόνη, και τα συνθετικά τους και ημισυνθετικά παράγωγα αυτών. Ανάλογα με την παρουσία ή απουσία του φαρμάκου στη δομή της ένα άτομο φθορίου ή χλωρίου ιόντα χωρίζονται σε μη αλογονωμένα γλυκοκορτικοειδών (πρεδνιζόνη, πρεδνιζολόνη, μεθυλπρεδνιζολόνη) και αλογονωμένη ένωση (τριαμκινολόνη, δεξαμεθαζόνη και βηταμεθαζόνη).

Τα φυσικά γλυκοκορτικοειδή έχουν μεταλλοκορτικοειδή δράση, αν και είναι πιο αδύναμα από τα αληθινά ορυκτοκορτικοειδή. Μη αλογονωμένα ημι-συνθετικά γλυκοκορτικοειδή έχουν επίσης αλατοκορτικοειδών επιδράσεις, η σοβαρότητα της οποίας, με τη σειρά του, δίνει τη θέση στις φυσικές επιδράσεις των γλυκοκορτικοειδών. Στα αλογονωμένα φάρμακα, η αλατοκορτικοειδής δραστηριότητα είναι σχεδόν απουσία.

Μια σκόπιμη αλλαγή στη δομή των φυσικών γλυκοκορτικοειδών οδήγησε σε αύξηση της γλυκοκορτικοειδούς δραστηριότητας και μείωση της δραστηριότητας των αλατοκορτικοειδών. Προς το παρόν, οι αλογονωμένες μεθαζόνες (μπεκλομεθαζόνη, δεξαμεθαζόνη, μομεταζόνη) είναι η πιο ισχυρή γλυκοκορτικοειδή δραστικότητα. Ο συνδυασμός GCS με διάφορους αιθέρες (ηλεκτρικά και φωσφορικά) δίνει LS διαλυτότητα και την ικανότητα χορήγησης παρεντερικώς. Η επίδραση αποθέματος επιτυγχάνεται με τη χρήση εναιωρήματος κρυστάλλων, αδιάλυτων στο νερό. Αυτά τα γλυκοκορτικοειδή έχουν μειωμένη απορρόφηση και είναι κατάλληλα για τοπική χρήση.

Στην πρακτική αναισθησίας και ανάνηψης, χρησιμοποιούνται υδατοδιαλυτά γλυκοκορτικοειδή για ενδοφλέβια χορήγηση.

[1], [2], [3], [4]

Γλυκοκορτικοειδή: μια θέση στη θεραπεία

Για τη φαρμακοδυναμική θεραπεία (σε αντίθεση με τη θεραπεία υποκατάστασης), είναι προτιμότερο να χρησιμοποιούνται φάρμακα με χαμηλή μεταλλοκορτικοειδή δράση. Τα γλυκοκορτικοειδή που χρησιμοποιούνται στην κλινική πρακτική έχουν ορισμένες διαφορές στην αντοχή των κύριων θεραπευτικών επιδράσεων, στη φαρμακοκινητική και στο φάσμα των παρενεργειών που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά το διορισμό.

Τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται στην πρακτική αναισθησίας και ανάνηψης υπό τις ακόλουθες συνθήκες: στην υπόταση με μαζική αιμορραγία και στις υποτροπές τους. υπόταση σε οξεία καρδιαγγειακή ανεπάρκεια.

• τραυματική, αιμορραγική
• μολυσματικό-τοξικό σοκ.
• αλλεργική ή αναφυλακτική αντίδραση (οίδημα του Quincke, οξεία κνίδωση, άσθμα, οξείες τοξικές αλλεργικές αντιδράσεις κλπ.).
• αλλεργικές αντιδράσεις στα ναρκωτικά αναλγητικά ή σε άλλα φαρμακολογικά φάρμακα.
• οξεία επινεφρική ανεπάρκεια.

Για την επείγουσα θεραπεία συνθηκών όπως σοκ, αλλεργικές αντιδράσεις, δηλητηρίαση, γλυκοκορτικοειδή χορηγούνται iv. Η εισαγωγή μπορεί να είναι απλή ή να επαναλαμβάνεται για αρκετές ημέρες.

Η κύρια ένδειξη για τη χρήση γλυκοκορτικοειδών κατά τη διάρκεια της αναισθησίας και στην πρώιμη μετεγχειρητική περίοδο είναι η μείωση της SBP κάτω από 80 mmHg. που μπορεί να παρατηρηθεί σε πολλές παθολογικές καταστάσεις. Η ενδοφλέβια έγχυση του GCS κατά τη διάρκεια της επαγωγής της αναισθησίας και της συντήρησής της επιτρέπει την επίτευξη ταχείας σταθεροποίησης της αιμοδυναμικής στο πλαίσιο σύνθετης θεραπείας εντός 10 λεπτών από τη στιγμή της αρχικής χορήγησης της δόσης.

Συνήθως κατά τη διάρκεια της εγχείρησης, τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται σε ένα ευρύ φάσμα δόσεων: από 20 έως 100 mg όταν επανυπολογίζονται σε δόσεις πρεδνιζολόνης. Ταυτόχρονα, η αποτελεσματικότητα της χρήσης τους στη σύνθετη θεραπεία μπορεί να φθάσει το 96%. Μόνο σε μικρό αριθμό περιπτώσεων, τα φάρμακα είναι αναποτελεσματικά. Πιο συχνά, παρατηρείται απουσία αιμοδυναμικής επίδρασης σε ασθενείς με μείωση της αρτηριακής πίεσης σε απόκριση της εισαγωγής τοπικού αναισθητικού (για παράδειγμα, τριμεκαΐνης). Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση των μεμονωμένων δόσεων γλυκοκορτικοειδών σε ασθενείς με σοβαρή δηλητηρίαση σε περίπτωση συντήρησης της πηγής και επίσης σε σπάνιες περιπτώσεις αρχικής αντοχής του οργανισμού στα φάρμακα.

Σε σοβαρές κυκλοφορικές διαταραχές γλυκοκορτικοειδών θεραπευτικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται με την αύξηση της αιμάτωσης του ιστού, την αύξηση της φλεβικής επιστροφής, ομαλοποίηση της περιφερικής αντίστασης και CB, σταθεροποίηση των κυττάρων και λυσοσωμικών μεμβρανών και άλλα εφέ. Παρά την παραδοσιακή χρήση των γλυκοκορτικοειδών για διάφορους τύπους σοκ, η αποτελεσματικότητά τους υπό αυτές τις συνθήκες παραμένει αναπόδεικτη. Αυτό οφείλεται στην πολυπλοκότητα της λήψης υπόψη της ποικιλίας των παραγόντων που αποτελούν τη βάση της εξέλιξης της κατάστασης σοκ και επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Η χρήση γλυκοκορτικοειδών σε αυτές τις συνθήκες θα πρέπει να πραγματοποιείται σε συνδυασμό με ολόκληρο το φαρμακολογικό συμπτωματικό οπλοστάσιο για τη διόρθωση επιπλοκών.

Η ευρεία χρήση των γλυκοκορτικοειδών βρίσκεται στη θεραπεία αλλεργικών αντιδράσεων που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της αναισθησίας των χειρουργικών παρεμβάσεων. Με σοβαρές εκδηλώσεις αλλεργίας στην εισαγωγή επαρκών δόσεων γλυκοκορτικοειδών έχει κατασταλτικό αποτέλεσμα. Η έναρξη της δράσης των γλυκοκορτικοειδών σε αλλεργικές παθήσεις καθυστερεί. Έτσι, για παράδειγμα, οι κύριες βιολογικές επιδράσεις της υδροκορτιζόνης αναπτύσσονται μόνο 2-8 ώρες μετά τη χορήγηση της. Επομένως, οι ασθενείς με σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις για την αποφυγή βρογχόσπασμου χρειάζονται άμεσο διορισμό της επινεφρίνης.

Τα γλυκοκορτικοειδή ασκούν έντονη επίδραση στην ανεπάρκεια των επινεφριδίων, η οποία αναπτύχθηκε πριν και κατά τη διάρκεια των χειρουργικών παρεμβάσεων. Η υδροκορτιζόνη, η κορτιζόνη και η πρεδνιζολόνη χρησιμοποιούνται για θεραπεία αντικατάστασης.

Η βραχυπρόθεσμη εισαγωγή του GCS μακράς δράσης ασκείται για την πρόληψη του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας σε πρόωρα βρέφη, γεγονός που μειώνει τον κίνδυνο θανάτου και επιπλοκές από αυτή την κατάσταση κατά 40-50%.

Μηχανισμός δράσης και φαρμακολογικές επιδράσεις

Τα γλυκοκορτικοειδή - ορμονικοί παράγοντες, το κύριο αποτέλεσμα της οποίας υλοποιείται στο επίπεδο των πυρηνικών και κυτταρικών δομών είναι ειδική ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης. Τα γλυκοκορτικοειδή αλληλεπιδρούν με ειδικούς υποδοχείς πρωτεΐνη των κυττάρων στόχων στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου (κυτοσόλιο υποδοχείς). Το προκύπτον σύμπλοκο ορμόνης-υποδοχέα μετατοπίζεται στον πυρήνα όπου δεσμεύεται να συν-ενεργοποίησης μορίων και γονίδια αισθητήρα. Ως αποτέλεσμα, στα κύτταρα που ενεργοποιούνται από τις διαδικασίες της μεταγραφής γονιδίου (Genomic επίδραση) και, κατά συνέπεια, αυξάνει ο ρυθμός σχηματισμού των πρωτεϊνών με αντι-φλεγμονώδη δράση: λιποκορτίνη-1 (αννεξίνης-1), IL-10 ανταγωνιστή της IL-1 υποδοχέα, ένας αναστολέας του πυρηνικού παράγοντα Carr , ουδέτερη ενδοπεπτιδάση και κάποιες άλλες. Η επίδραση των στεροειδών ορμονών δεν είναι αμέσως, αλλά μετά από ένα ορισμένο χρονικό διάστημα (αρκετές ώρες) που απαιτείται για γονιδιακή έκφραση και την επακόλουθη πρωτεϊνική σύνθεση. Ωστόσο, πολλές επιδράσεις των γλυκοκορτικοειδών εκδηλώνονται μάλλον γρήγορα, έτσι ώστε να μπορούν να εξηγηθούν μόνο με την τόνωση της μεταγραφής γονιδίων. Πιθανώς, είναι συνέπεια των εξωγεναιμικών επιδράσεων των γλυκοκορτικοειδών.

Η εξωγεναιμική επίδραση των γλυκοκορτικοειδών είναι σε αλληλεπίδραση με παράγοντες μεταγραφής και ανασταλτικές πρωτεΐνες. Πρόσφατες ρυθμιστές είναι πολλά γονίδια που εμπλέκονται στην ανοσολογική απόκριση και τη φλεγμονή, συμπεριλαμβανομένων γονιδίων κυτοκίνης (IL-1-6, -8, -11, -13, -16 έως 18, παράγοντα νέκρωσης όγκου α (ΤΝΡ-α), κοκκιοκυττάρων μακροφάγων παράγοντα διέγερσης αποικίας, ηωταξίνη, μακροφάγων φλεγμονώδεις πρωτεΐνες, πρωτεΐνες χημειοτακτική μονοκυττάρων et αϊ.), και των υποδοχέων τους, μόρια προσκόλλησης, πρωτεάσες και άλλα. το αποτέλεσμα αυτής της αλληλεπίδρασης είναι η αναστολή της μεταγραφής των προ-φλεγμονωδών και ανοσορρυθμιστικές γονίδια.

Αντιφλεγμονώδης, αντι-αλλεργική και ανοσοκατασταλτική δράση. Τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν την παραγωγή μιας ποικιλίας παραγόντων που είναι κρίσιμοι για την ενεργοποίηση και την ανάπτυξη μιας φλεγμονώδους απόκρισης και ως εκ τούτου προκαλούν την καταστολή των υπερβολικών αντιδράσεων του σώματος. Η δράση του GCS στοχεύει στους κύριους συμμετέχοντες στην φλεγμονώδη αντίδραση: μεσολαβητές φλεγμονής, αγγειακά και κυτταρικά συστατικά της φλεγμονής. Τα γλυκοκορτικοειδή μειώνουν την παραγωγή των προστανοειδών και λευκοτριενίων αναστέλλοντας την επαγωγή της βιοσύνθεσης της λιποκορτίνης, η οποία αναστέλλει την φωσφολιπάση Α2, καθώς και την έκφραση του γονιδίου της COX-2. Λόγω της επίδρασης επί της παραγωγής των προ- και αντι-φλεγμονωδών μεσολαβητών γλυκοκορτικοειδή σταθεροποιούν μεμβράνες λυσοσωμικών, μειώνουν τριχοειδή διαπερατότητα, η οποία εξηγεί έντονη επίδραση τους επί εξιδρωματική φάση της φλεγμονής. Η σταθεροποίηση των λυσοσωμικών μεμβρανών οδηγεί σε περιορισμό της απόδοσης διαφόρων πρωτεολυτικών ενζύμων πέρα από τα όρια των λυσοσωμάτων και αποτρέπει καταστροφικές διεργασίες στους ιστούς. Η συσσώρευση λευκοκυττάρων στην περιοχή της φλεγμονής μειώνεται, η δραστηριότητα των μακροφάγων και των ινοβλαστών μειώνεται. Ανασταλτική αναπαραγωγή των ινοβλαστών και η δράση τους επί της συνθέσεως κολλαγόνου και σκληρωτικό διεργασίες γενικά, τα γλυκοκορτικοειδή είναι ικανά να αναστείλουν την πολλαπλασιαστική φάση της φλεγμονής. Η αναστολή της ωρίμανσης των βασεοφίλων υπό τη δράση των γλυκοκορτικοειδών οδηγεί σε μείωση της σύνθεσης μεσολαβητών άμεσης αλλεργίας. Έτσι, τα γλυκοκορτικοειδή μπορούν να καταστείλουν τόσο τις πρώιμες όσο και τις καθυστερημένες εκδηλώσεις της φλεγμονώδους απόκρισης και να αναστείλουν τις αντιδράσεις πολλαπλασιασμού στη χρόνια φλεγμονή.

Αντι-φλεγμονώδης δράση των γλυκοκορτικοειδών μη ειδικής και αναπτύσσει σε απόκριση προς οποιαδήποτε επιζήμια ερεθίσματα: φυσικές, χημικές, βακτηριακή ή παθολογική άνοσο, όπως αντιδράσεις αυτοανοσίας ή υπερευαισθησία. Η μη ειδική φύση της αντιφλεγμονώδους δράσης του GCS την καθιστά κατάλληλη για να επηρεάσει πολυάριθμες παθολογικές διεργασίες. Αν και η επίδραση του GCS δεν επηρεάζει τις υποκείμενες αιτίες της φλεγμονώδους νόσου και ποτέ δεν θεραπεύει, η καταστολή των κλινικών εκδηλώσεων της φλεγμονής έχει μεγάλη κλινική σημασία.

Κάντε μια σαφή διάκριση μεταξύ των μηχανισμών που παρέχουν αντιφλεγμονώδη και ανοσοκατασταλτική δράση των κορτικοστεροειδών, είναι αδύνατο, επειδή πολλοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των κυτοκινών, διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και των δύο παθολογικών διαδικασιών.

Διαταραγμένη παραγωγή ρυθμιστικές και δραστικές κυτοκίνες όπως επίσης και την έκφραση των μορίων, εξασφαλίζοντας αλληλεπίδραση των κυττάρων του ανοσοποιητικού οδηγεί σε razregulyatsii ανοσοαπόκριση και, κατά συνέπεια, ατελή ή πλήρη αποκλεισμό της. Αναστέλλοντας την παραγωγή κυτοκινών που ρυθμίζουν διαφορετικές φάσεις της ανοσολογικής απόκρισης, τα γλυκοκορτικοειδή αποκλείουν εξίσου αποτελεσματικά την ανοσολογική απόκριση σε οποιοδήποτε στάδιο της ανάπτυξής της.

Τα γλυκοκορτικοειδή έχουν μεγάλη κλινική σημασία στη θεραπεία ασθενειών που είναι αποτέλεσμα ανεπιθύμητων ανοσολογικών αντιδράσεων. Αυτές οι ασθένειες περιλαμβάνουν δύο καταστάσεις, οι οποίες συνιστούν πλεονεκτικά παραβίαση της χυμικής ανοσίας (όπως κνίδωση) και τις συνθήκες που προκαλούνται από κυτταρική ανοσολογική μηχανισμούς (όπως η απόρριψη μοσχεύματος). Η καταστολή της παραγωγής αντισωμάτων αναπτύσσεται όταν χορηγούνται μόνο πολύ υψηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών. Αυτή η επίδραση παρατηρείται μόνο μία εβδομάδα μετά την έναρξη της θεραπείας.

Ο δεύτερος μηχανισμός που εξηγεί την ανοσοκατασταλτική επίδραση των γλυκοκορτικοειδών είναι η αύξηση της παραγωγής σε κύτταρα ενδονουκλεάσης. Η ενεργοποίηση των ενδονουκλεασών είναι το κεντρικό γεγονός των όψιμων σταδίων της απόπτωσης ή φυσιολογικού προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου. Σύμφωνα με αυτή την άμεση συνέπεια της δράσης του GCS είναι ο θάνατος ενός μεγάλου αριθμού κυττάρων και, ειδικότερα, των λευκοκυττάρων. Η προκαλούμενη από γλυκοκορτικοειδή απόπτωση επηρεάζει λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα, βασεόφιλα, ηωσινόφιλα και ιστιοκύτταρα. Κλινικά, το αποπτωτικό αποτέλεσμα του GCS εκδηλώνεται ως οι αντίστοιχοι τύποι κυτταροπενίας. Η επίδραση των γλυκοκορτικοειδών στα ουδετερόφιλα είναι αντίθετης φύσης, δηλ. υπό την επίδραση αυτών των φαρμάκων αναστέλλεται η απόπτωση των ουδετεροφίλων και αυξάνεται η διάρκεια της κυκλοφορίας τους, η οποία είναι μία από τις αιτίες της ουδετεροφίλης. Ωστόσο, τα γλυκοκορτικοειδή προκαλούν απότομη μείωση της λειτουργικής δραστηριότητας των ουδετεροφίλων. Για παράδειγμα, υπό την επίδραση του GCS τα ουδετερόφιλα χάνουν την ικανότητα να εγκαταλείψουν την κυκλοφορία του αίματος (καταστολή της μετανάστευσης) και να διεισδύσουν στις εστίες φλεγμονής.

Λόγω της άμεσης αλληλεπίδρασης με το DNA, τα στεροειδή προκαλούν ή αναστέλλουν τη σύνθεση των ενζύμων που συμμετέχουν στη ρύθμιση του μεταβολισμού, η οποία είναι η κύρια αιτία των ανεπιθύμητων ενεργειών του GCS. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες μεταβολικές επιδράσεις δεν είναι άμεσα εμφανείς, αλλά μόνο με παρατεταμένη θεραπεία με GCS.

Μεταβολισμός υδατανθράκων

Ένα από τα σημαντικά αποτελέσματα του GCS είναι η διεγερτική επίδρασή τους στη γλυκονεογένεση. Τα γλυκοκορτικοειδή προκαλούν μια αύξηση στο σχηματισμό γλυκογόνου και ηπατική παραγωγή γλυκόζης, τη δράση της ινσουλίνης να αναστέλλει και να μειώσει την διαπερατότητα των μεμβρανών για τη γλυκόζη σε περιφερικούς ιστούς. Ως αποτέλεσμα, μπορεί να αναπτυχθεί υπεργλυκαιμία και γλυκοζουρία.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Μεταβολισμός πρωτεϊνών

Τα γλυκοκορτικοειδή μειώνουν τη σύνθεση πρωτεΐνης και αυξάνουν την αποσύνθεσή της, η οποία εκδηλώνεται με αρνητικό ισοζύγιο αζώτου. Αυτή η επίδραση είναι ιδιαίτερα έντονη στον μυϊκό ιστό, στον ιστό και στον οστικό ιστό. Οι εκδηλώσεις αρνητικού ισοζυγίου αζώτου είναι η απώλεια βάρους, η μυϊκή αδυναμία, η ατροφία του δέρματος και των μυών, οι ραβδώσεις, η αιμορραγία. Η μείωση της πρωτεϊνικής σύνθεσης είναι ένας από τους λόγους για την καθυστέρηση των αναγεννητικών διεργασιών. Στα παιδιά, ο σχηματισμός ιστών, συμπεριλαμβανομένων των οστών, είναι εξασθενημένος, η ανάπτυξη επιβραδύνεται.

Μεταβολισμός λιπιδίων

Τα γλυκοκορτικοειδή προκαλούν ανακατανομή του λίπους. Η επίδραση στον μεταβολισμό του λίπους εκδηλώνεται με τοπική λιπολυτική δράση στην περιοχή των άκρων και συγχρόνως προκαλείται λιπογένεση στην περιοχή του κορμού. Ως αποτέλεσμα, με τη συστηματική χρήση φαρμάκων, σημαντικές ποσότητες λίπους συσσωρεύονται στο πρόσωπο, στο ραχιαίο σώμα και στους ώμους με μείωση του λιπώδους ιστού των άκρων. Τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν τη σύνθεση λιπαρών οξέων και τριγλυκεριδίων προκαλώντας υπερχοληστερολαιμία.

Ανταλλαγή νερού-αλατιού

Η μακροχρόνια χρήση του SCS οδηγεί στην πραγματοποίηση της δραστηριότητας των ορυκτοκορτικοειδών. Υπάρχει αύξηση της επαναρρόφησης ιόντων νατρίου από τα περιφερικά τμήματα των νεφρικών σωληναρίων και αύξηση της σωληνωτής έκκρισης ιόντων καλίου. Η καθυστέρηση των ιόντων νατρίου στο σώμα προκαλεί σταδιακή αύξηση του BCC και αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Οι ορυκτοκορτικοειδείς επιδράσεις του GCS είναι πιο εγγενείς στο φυσικό GCS - κορτιζόνη και υδροκορτιζόνη και σε μικρότερο βαθμό σε ημισυνθετικό GCS.

Τα γλυκοκορτικοειδή έχουν την τάση να προκαλέσει ένα αρνητικό ισοζύγιο ασβεστίου στο σώμα, μειώνοντας την απορρόφηση του ασβεστίου από το γαστρεντερικό σωλήνα και αυξάνοντας την απέκκριση του από τα νεφρά, το οποίο μπορεί να προκαλέσει υπασβεστιαιμία και υπερασβεστιουρία. Με τη μακροχρόνια χορήγηση μεταβολισμού ασβεστίου, σε συνδυασμό με την αποσύνθεση του πρωτεϊνικού πλέγματος, οδηγεί στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης.

Τυπικά στοιχεία αίματος

Τα γλυκοκορτικοειδή μειώνουν την ποσότητα των ηωσινοφίλων, των μονοκυττάρων και των λεμφοκυττάρων στο αίμα. Ταυτόχρονα, αυξάνεται η περιεκτικότητα σε ερυθροκύτταρα, δικτυοερυθροκύτταρα, ουδετερόφιλα και αιμοπετάλια. Οι περισσότερες από αυτές τις αλλαγές σημειώνονται ακόμη και δέχτηκε μία εφάπαξ δόση των κορτικοστεροειδών με μέγιστη δράση σοβαρότητα μετά από 4-6 ώρες. Η επαναφορά κατάσταση εμφανίζεται μετά 24 ώρες. Παρατεταμένη αλλαγές GCS θεραπεία στην εικόνα αίμα αποθηκεύονται για 1-4 εβδομάδες.

Με βάση την αρχή της ανατροφοδότησης, τα γλυκοκορτικοειδή έχουν καταθλιπτική επίδραση στο υποθαλαμικό-υπόφυτο-επινεφριδικό σύστημα (GGNS), μειώνοντας έτσι την παραγωγή του ACTH. Σε αυτή την περίπτωση, η ανεπάρκεια της λειτουργίας του επινεφριδιακού φλοιού μπορεί να εκδηλωθεί με απότομη απόσυρση των γλυκοκορτικοειδών. Ο κίνδυνος ανάπτυξης ανεπάρκειας επινεφριδίων είναι σημαντικά αυξημένος με την τακτική λήψη γλυκοκορτικοειδών για περισσότερο από 2 εβδομάδες.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19],

Δράση κατά του στρες

Τα γλυκοκορτικοειδή είναι προσαρμοστικές ορμόνες που αυξάνουν την αντίσταση του σώματος στο στρες. Υπό συνθήκες έντονης καταπόνησης, η παραγωγή κορτιζόλης αυξάνεται σημαντικά (τουλάχιστον 10 φορές). Υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη σχέση του ανοσολογικού συστήματος και του GGNS. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις μπορούν να αντιπροσωπεύουν, τουλάχιστον, έναν από τους μηχανισμούς της δράσης κατά των στρες των γλυκοκορτικοειδών. Αποδείχθηκε ότι η λειτουργία του HHH ρυθμίζεται από πολλές κυτοκίνες (IL-1, -2, -6, παράγοντας νέκρωσης όγκου TNF-a). Όλα αυτά έχουν διεγερτικό αποτέλεσμα. Πολλοί έχουν ένα ευρύ φάσμα αποτελεσμάτων. Για παράδειγμα, η IL-1 διεγείρει την απελευθέρωση της ορμόνης του υποθαλάμου νευρώνων απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης, απευθείας ενεργεί στην υπόφυση (αυξάνει την απελευθέρωση ACTH) και τα επινεφρίδια (αυξάνει την απελευθέρωση των γλυκοκορτικοειδών). Ταυτόχρονα, τα γλυκοκορτικοειδή είναι ικανά να αναστέλλουν την έκφραση πολλών τμημάτων του ανοσοποιητικού συστήματος, για παράδειγμα, την παραγωγή κυτοκινών. Έτσι, ο άξονας ΗΡΑ και το ανοσοποιητικό σύστημα έχει διμερείς συνδέσεις κατά τη διάρκεια του στρες και αυτές οι αλληλεπιδράσεις είναι πιθανόν να έχει μεγάλη σημασία για τη διατήρηση της ομοιόστασης και προστατεύουν τον οργανισμό από τις συνέπειες δυνητικά απειλητικές για τη ζωή αναπτυχθεί φλεγμονώδη απόκριση.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Επιτρεπτική δράση

Τα γλυκοκορτικοειδή μπορούν να επηρεάσουν τη δράση άλλων ορμονών, ενισχύοντας σε μεγάλο βαθμό τα αποτελέσματά τους. Αυτή η δράση του γλυκοκορτικοειδούς επί των επιδράσεων άλλων ρυθμιστικών ορμονών ονομάζεται ανεκτική και αντικατοπτρίζει αλλαγές στη σύνθεση πρωτεϊνών που προκαλούνται από GCS, οι οποίες μεταβάλλουν την απόκριση των ιστών σε ορισμένα ερεθίσματα.

Έτσι, μικρές δόσεις γλυκοκορτικοειδών προκαλούν σημαντική ενίσχυση της λιπολυτικής δράσης κατεχολαμινών. Τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν επίσης την ευαισθησία των αδρενοϋποδοχέων στις κατεχολαμίνες και ενισχύουν τη δράση του πιεστήρος της αγγειοτενσίνης II. Πιστεύεται ότι εξαιτίας αυτού του γλυκοκορτικοειδούς ασκούν τονωτικό αποτέλεσμα στο καρδιαγγειακό σύστημα. Ως αποτέλεσμα, ο αγγειακός τόνος κανονικοποιείται, αυξάνεται η συσταλτικότητα του μυοκαρδίου και μειώνεται η τριχοειδής διαπερατότητα. Αντίθετα, η ανεπάρκεια της παραγωγής φυσικών SCS χαρακτηρίζεται από χαμηλή CB, αρτηριακή διόγκωση και αδύναμη απόκριση στην αδρεναλίνη.

Έχει δειχθεί ότι τα γλυκοκορτικοειδή ενισχύουν την βρογχοδιασταλτική επίδραση των κατεχολαμινών και αποκαθιστώντας να τους την ευαισθησία της βητα-αδρενεργικός υποδοχέας, ο οποίος συνδέεται με μια αύξηση στη βιοσύνθεση των αδρενεργικών υποδοχέων στο αγγειακό τοίχωμα.

Φαρμακοκινητική

Τα γλυκοκορτικοειδή είναι λιπόφιλα μόρια μικρού μεγέθους που περνούν καλά μέσα από τους κυτταρικούς φραγμούς μέσω απλής διάχυσης. Κατά την κατάποση των γλυκοκορτικοειδών απορροφώνται καλά από τα ανώτερα μέρη της νήστιδας. Το ποσοστό εμφάνισης των επιδράσεων και η διάρκεια δράσης του GCS εξαρτάται από τη μορφή δοσολογίας, τη διαλυτότητα και το ρυθμό μεταβολισμού του φαρμάκου.

Τα γλυκοκορτικοειδή παράγονται σε πολλές μορφές δοσολογίας. Χαρακτηριστικά των μορφών ένεσης οφείλονται τόσο στις ιδιότητες του ίδιου του γλυκοκορτικοειδούς όσο και στον δεσμευμένο εστέρα. Τα ηλεκτρικά, ημισουκκινικά και φωσφορικά άλατα είναι υδατοδιαλυτά και έχουν ταχεία αλλά σχετικά βραχυχρόνια επίδραση. Μπορούν να χορηγηθούν σε / m και / ή. Τα οξικά και τα ακετονίδια είναι λεπτά κρυσταλλικά εναιωρήματα, είναι αδιάλυτα στο νερό και απορροφούνται αργά για αρκετές ώρες. Οι αδιάλυτοι στο νερό εστέρες προορίζονται για εισαγωγή στην κοιλότητα της άρθρωσης και στις αρθρικές σακούλες. Η δράση τους φτάνει το μέγιστο μετά από 4-8 ημέρες και διαρκεί έως 4 εβδομάδες.

Στα γλυκοκορτικοειδή του αίματος σχηματίζονται σύμπλοκα με πρωτεΐνες πλάσματος - λευκωματίνες και διακορτίνη. Εάν φυσικά γλυκοκορτικοειδή δεσμεύονται σε τρανσκορτίνη 90% και λευκωματίνη - 10%, το συνθετικό γλυκοκορτικοειδές, εκτός για την πρεδνισολόνη συνδέονται κατά προτίμηση με λευκωματίνη (περίπου 60%) και περίπου 40% κυκλοφορούν στην ελεύθερη μορφή. Σε 25-35% τα ελεύθερα γλυκοκορτικοειδή εναποτίθενται από ερυθρά αιμοσφαίρια και λευκοκύτταρα.

Βιολογικά δραστικά μόνο γλυκοκορτικοειδή που δεν συνδέονται με πρωτεΐνες. Διέρχονται εύκολα μέσω των βλεννογόνων μεμβρανών και των φραγμάτων gistogematicheskie, συμπεριλαμβανομένων. αιματοεγκεφαλικό και πλακούντα, απομακρύνονται ταχέως από το πλάσμα.

Ο μεταβολισμός των γλυκοκορτικοειδών εμφανίζεται κυρίως στο ήπαρ, εν μέρει στους νεφρούς και στους άλλους ιστούς. Στο ήπαρ, υπάρχει υδροξυλίωση των γλυκοκορτικοειδών και η σύζευξή τους με γλυκουρονίδιο ή θειικό άλας. Τα φυσικά στεροειδή κορτιζόνη και πρεδνιζόνη αποκτούν φαρμακολογική δραστηριότητα μόνο μετά από μεταβολισμό στο ήπαρ με σχηματισμό υδροκορτιζόνης και πρεδνιζολόνης, αντίστοιχα.

Η μεταβολισμός του συνθετικού GCS στο ήπαρ με ανάκτηση και σύζευξη είναι πιο αργή σε σύγκριση με τα φυσικά στεροειδή. Η εισαγωγή στην δομή του GCS ιόντων αλογόνων φθορίου ή χλωρίου επιβραδύνει τον μεταβολισμό των φαρμάκων και τα επεκτείνει Τ1 / 2. Λόγω αυτού, η δράση του φθοριωμένου GCS διαρκεί περισσότερο, αλλά ταυτόχρονα πιέζει περισσότερο τη λειτουργία του επινεφριδιακού φλοιού.

Τα γλυκοκορτικοειδή απεκκρίνονται από το σώμα από τα νεφρά μέσω σπειραματικής διήθησης με τη μορφή ανενεργών μεταβολιτών. Το μεγαλύτερο μέρος του SCS (85%) επαναπορροφάται στα σωληνάρια και μόνο το 15% απεκκρίνεται από το σώμα. Με νεφρική ανεπάρκεια, η ρύθμιση της δόσης δεν πραγματοποιείται.

Αντενδείξεις

Σχετικές αντενδείξεις είναι οι καταστάσεις που περιλαμβάνονται στο φάσμα των παρενεργειών της ίδιας της θεραπείας με GCS. Οι απόλυτες αντενδείξεις δεν υπάρχουν, εάν το αναμενόμενο όφελος από τη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή υπερβαίνει τον αυξημένο κίνδυνο επιπλοκών. Αυτό ισχύει κυρίως για καταστάσεις έκτακτης ανάγκης και βραχυπρόθεσμη χρήση γλυκοκορτικοειδών. Σχετικές αντενδείξεις λαμβάνονται υπόψη μόνο κατά τον προγραμματισμό της μακροχρόνιας θεραπείας. Αυτά περιλαμβάνουν:

• Μη αντιρροπούμενος σακχαρώδης διαβήτης.
• παραγωγικά συμπτώματα σε ψυχικές ασθένειες. και το πεπτικό έλκος του στομάχου και του δωδεκαδακτύλου στη φάση της παροξύνωσης. O σοβαρή οστεοπόρωση.
• σοβαρή αρτηριακή υπέρταση. και σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια.
• ενεργή μορφή φυματίωσης, σύφιλη; και συστηματικές μυκητιάσεις και μυκητιακές αλλοιώσεις του δέρματος.
• οξεία ιογενείς λοιμώξεις.
• σοβαρές βακτηριακές ασθένειες. και πρωταρχικό γλαύκωμα.
• την εγκυμοσύνη.

[28], [29], [30]

Ανοχή και παρενέργειες

Γενικά, τα γλυκοκορτικοειδή έχουν καλή ανεκτικότητα. Η πιθανότητα εμφάνισης παρενεργειών με πολλούς τρόπους εξαρτάται από τη διάρκεια της θεραπείας και τη συνταγογραφούμενη δόση. Είναι πιθανότερο να χορηγηθούν μακροχρόνια (περισσότερο από 2 εβδομάδες) χορήγηση γλυκοκορτικοειδών, ειδικά σε υψηλές δόσεις. Ωστόσο, ακόμα και πολύ υψηλές δόσεις GCS όταν χορηγούνται εντός 1-5 ημερών δεν προκαλούν ανεπιθύμητα αποτελέσματα. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι ένα σημαντικό μέρος των παρενεργειών των γλυκοκορτικοειδών είναι συνέπεια των μεταβολικών διαταραχών και απαιτεί περισσότερο χρόνο για την ανάπτυξή του. Η θεραπεία υποκατάστασης θεωρείται επίσης ασφαλής, διότι η θεραπεία χρησιμοποιεί πολύ χαμηλές δόσεις των γλυκοκορτικοειδών, τα οποία δεν προκαλούν καταστολή των επινεφριδίων και την ανάπτυξη άλλων δυσμενών αποτελεσμάτων που συνδυάζονται με περίσσεια εξωγενούς γλυκοκορτικοειδή.

Μια απότομη διακοπή της βραχυπρόθεσμης (κατά τη διάρκεια 7-10 ημερών) θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή δεν συνοδεύεται από την ανάπτυξη οξείας επινεφριδιακής ανεπάρκειας, αν και εξακολουθεί να παρατηρείται κάποια καταστολή της σύνθεσης κορτιζόνης. Η μακροχρόνια θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή (περισσότερο από 10-14 ημέρες) απαιτεί τη σταδιακή εξάλειψη των ναρκωτικών.

Με το χρόνο και τη συχνότητα ανάπτυξης, οι παρενέργειες των γλυκοκορτικοειδών μπορούν να χωριστούν σε:

• χαρακτηριστικό των αρχικών σταδίων της θεραπείας και ουσιαστικά αναπόφευκτη:
  • αϋπνία;
  • συναισθηματική αστάθεια ·
  • αυξημένη όρεξη και / ή αύξηση βάρους.
• αργά και εξελίσσεται σταδιακά (πιθανώς λόγω σώρευσης):
  • οστεοπόρωση;
  • Καταρράκτες.
  • καθυστερημένη ανάπτυξη ·
  • λιπαρό εκφυλισμό του ήπατος.
• σπάνια και απρόβλεπτα:
  • ψύχωση;
  • καλοήθη ενδοκρανιακή υπέρταση.
  • γλαύκωμα.
  • επιδερμική λιπομάτωση;
  • παγκρεατίτιδα.
  • Σύμφωνα με τις συνθήκες ανάπτυξης, μπορούμε να διακρίνουμε:
• Τυπικά σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου ή τοξικές επιδράσεις άλλων φαρμάκων:
  • αρτηριακή υπέρταση;
  • Υπεργλυκαιμία (μέχρι την ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη).
  • εξελκώσεις στο στομάχι και στο δωδεκαδάκτυλο.
  • ακμή;
• Αναμένεται η εφαρμογή υψηλών δόσεων και η ανάπτυξη για μεγάλο χρονικό διάστημα:
  • "Cushingoid" εμφάνιση?
  • καταστολή του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων.
  • τάση προς τις μολυσματικές ασθένειες ·
  • οστεονέκρωση;
  • μυοπάθεια;
  • κακή επούλωση πληγών.

Στην καθημερινή μακρά λήψη, τα συνθετικά ανάλογα των γλυκοκορτικοειδών με μακρά Τ1 / 2 προκαλούν ανεπιθύμητες ενέργειες συχνότερα από τα φάρμακα με βραχύ ή μεσαίο Τ1 / 2. Μια απότομη διακοπή της θεραπείας μετά από παρατεταμένη θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε οξεία επινεφριδιακή ανεπάρκεια λόγω της καταστολής της ικανότητας του επινεφριδιακού φλοιού να συνθέσει κορτικοστεροειδή. Για να αποκατασταθεί πλήρως η λειτουργία των επινεφριδίων, μπορεί να διαρκέσει από 2 μήνες έως 1,5 έτη.

Υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές στη βιβλιογραφία σχετικά με τη δυνατότητα εμφάνισης αλλεργικών αντιδράσεων κατά την εισαγωγή γλυκοκορτικοειδών. Είναι πιθανό ότι αυτές οι αντιδράσεις προκαλούνται από συστατικά μορφών φαρμάκων στεροειδών φαρμάκων ή πιθανές αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακολογικά φάρμακα.

Αλληλεπίδραση

Τα γλυκοκορτικοειδή μπορούν να αλληλεπιδράσουν με μια ποικιλία φαρμάκων. Στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων, αυτές οι αλληλεπιδράσεις έχουν κλινική σημασία μόνο με παρατεταμένη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή.

Προειδοποιήσεις

Σε ασθενείς με υποθυρεοειδισμό, κίρρωση του ήπατος, υποαλβουμιναιμία, καθώς και σε ηλικιωμένους και γεροντικούς ασθενείς, η επίδραση των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να ενισχυθεί.

Τα γλυκοκορτικοειδή διεισδύουν καλά στον πλακούντα. Τα φυσικά και μη φθοριούχα προϊόντα είναι γενικά ασφαλή για το έμβρυο και δεν οδηγούν στην ενδομήτρια ανάπτυξη του συνδρόμου του Cushing και στην καταπίεση του GGNS.

Τα φθοριωμένα γλυκοκορτικοειδή μπορεί να προκαλέσουν ανεπιθύμητες αντιδράσεις κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας χρήσης, και την ασχήμια. Η μητέρα δίνει τη γέννηση, η οποία έλαβε γλυκοκορτικοειδή εντός τα τελευταία 2 χρόνια 1.5, για την πρόληψη οξεία ανεπάρκεια των επινεφριδίων θα πρέπει να χορηγείται επιπροσθέτως υδροκορτιζόνη ημιηλεκτρική 100 mg κάθε 6 ώρες.

Όταν ο θηλασμός χαμηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών, ισοδύναμες με 5 mg πρεδνιζολόνης, δεν είναι επικίνδυνες για το μωρό, καθώς τα γλυκοκορτικοειδή διεισδύουν φτωχά στο μητρικό γάλα. Οι υψηλότερες δόσεις φαρμάκων και η μακροχρόνια χρήση τους μπορεί να προκαλέσουν επιβράδυνση της ανάπτυξης και αναστολή του GHGN.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]