Λέμφωμα Hodgkin (νόσος Hodgkin)

Το λέμφωμα Hodgkin (νόσος Hodgkin) είναι ένας εντοπισμένος ή διάχυτος κακοήθης πολλαπλασιασμός κυττάρων του λεμφοδικτυωτού συστήματος, που επηρεάζει κυρίως τον ιστό των λεμφαδένων, του σπλήνα, του ήπατος και του μυελού των οστών.

Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν ανώδυνη λεμφαδενοπάθεια, μερικές φορές με πυρετό, νυχτερινές εφιδρώσεις, σταδιακή απώλεια βάρους, κνησμό, σπληνομεγαλία και ηπατομεγαλία. Η διάγνωση βασίζεται σε βιοψία λεμφαδένων. Η θεραπεία είναι ίαση κατά 75% και αποτελείται από χημειοθεραπεία ή/και ακτινοθεραπεία.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, διαγιγνώσκονται περίπου 75.000 νέες περιπτώσεις λεμφώματος Hodgkin κάθε χρόνο. Η αναλογία ανδρών προς γυναίκες είναι 1,4:1. Το λέμφωμα Hodgkin είναι σπάνιο πριν από την ηλικία των 10 ετών και πιο συχνό μεταξύ των ηλικιών 15 και 40.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Αιτίες και παθοφυσιολογία του λεμφώματος Hodgkin

Το λέμφωμα Hodgkin είναι το αποτέλεσμα κλωνικού μετασχηματισμού των Β κυττάρων, ο οποίος οδηγεί στο σχηματισμό διπύρηνων κυττάρων Reed-Sternberg. Η αιτία της νόσου είναι άγνωστη, αλλά υπάρχει σχέση με την κληρονομικότητα και τους περιβαλλοντικούς παράγοντες (π.χ., επαγγέλματα όπως η ξυλουργική, θεραπεία με φαινυτοΐνη, ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία, λοίμωξη από τον ιό Epstein-Barr, τον ιό του έρπητα τύπου 6 του Mycobacterium tuberculosis, τον ιό του έρπητα τύπου 6, τον ιό HIV). Ο κίνδυνος της νόσου αυξάνεται σε άτομα με συγκεκριμένο τύπο ανοσοκαταστολής (π.χ. ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση, λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά), σε ασθενείς με συγγενείς καταστάσεις ανοσοανεπάρκειας (π.χ., αταξία-τελαγγειεκτασία, σύνδρομα Klinefelter, Chediak-Higashi, Wiskott-Aldrich), σε ασθενείς με ορισμένα αυτοάνοσα νοσήματα (ρευματοειδής αρθρίτιδα, μη τροπική οξεία πνευμονοπάθεια, σύνδρομο Sjogren, ΣΕΛ).

Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν μια αργά προοδευτική εξασθένηση της κυτταρικής ανοσίας (λειτουργία των Τ-κυττάρων), η οποία προάγει την ανάπτυξη βακτηριακών, άτυπων μυκητιακών, ιογενών και πρωτόζωων λοιμώξεων. Η χυμική ανοσία (παραγωγή αντισωμάτων) είναι επίσης εξασθενημένη σε ασθενείς με προοδευτική νόσο. Η σήψη είναι συχνά η αιτία θανάτου.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Συμπτώματα της νόσου του Hodgkin

Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν ανώδυνους, διευρυμένους τραχηλικούς λεμφαδένες. Ωστόσο, πόνος στην πληγείσα περιοχή μπορεί να εμφανιστεί μετά την κατανάλωση αλκοόλ, το οποίο είναι ένα από τα πρώιμα σημάδια της νόσου, αν και ο μηχανισμός του πόνου είναι ασαφής. Μια άλλη εκδήλωση της νόσου συμβαίνει όταν ο όγκος εξαπλώνεται μέσω του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος σε παρακείμενους ιστούς. Χαρακτηρίζεται από την πρώιμη εμφάνιση έντονου κνησμού. Τα συνήθη συμπτώματα περιλαμβάνουν πυρετό, νυχτερινές εφιδρώσεις, αυθόρμητη απώλεια βάρους (>10% του σωματικού βάρους σε διάστημα 6 μηνών) και σημάδια βλάβης στους εσωτερικούς λεμφαδένες (μεσοθωρακικούς ή οπισθοπεριτοναϊκούς), στα σπλαχνικά όργανα (ήπαρ) ή στον μυελό των οστών. Συχνά υπάρχει σπληνομεγαλία και μπορεί να αναπτυχθεί ηπατομεγαλία. Μερικές φορές υπάρχει πυρετός Pel-Ebstein (εναλλασσόμενη αυξημένη και φυσιολογική θερμοκρασία σώματος. Η υψηλή θερμοκρασία σώματος εμφανίζεται για αρκετές ημέρες και στη συνέχεια αλλάζει σε φυσιολογική ή χαμηλή θερμοκρασία τις επόμενες ημέρες ή εβδομάδες). Η καχεξία εμφανίζεται καθώς η νόσος εξελίσσεται.

Η οστική εμπλοκή είναι συχνά ασυμπτωματική, αλλά μπορεί να εμφανιστούν σπονδυλικές οστεοβλαστικές αλλοιώσεις (σπόνδυλοι ελέφαντα) και, λιγότερο συχνά, πόνος λόγω οστεολυτικών αλλοιώσεων και συμπιεστικών καταγμάτων. Οι ενδοκρανιακές, γαστρικές και δερματικές αλλοιώσεις είναι σπάνιες και υποδηλώνουν λέμφωμα Hodgkin που σχετίζεται με τον ιό HIV.

Οι τοπικές συμπιέσεις από μάζες όγκων συχνά προκαλούν συμπτώματα όπως ίκτερο λόγω ενδοηπατικής ή εξωηπατικής απόφραξης του χοληδόχου πόρου, οίδημα των ποδιών λόγω απόφραξης των λεμφαγγείων στην βουβωνική χώρα ή την πύελο, δύσπνοια και συριγμό με τραχειοβρογχική συμπίεση, πνευμονικά αποστήματα ή κοιλότητες λόγω διήθησης του πνευμονικού παρεγχύματος, τα οποία μπορεί να προσομοιάζουν με λοβιακή πύκνωση ή βρογχοπνευμονία. Η επισκληρίδια εισβολή μπορεί να οδηγήσει σε συμπίεση του νωτιαίου μυελού και να προκαλέσει παραπληγία. Το σύνδρομο Horner και η λαρυγγική παράλυση μπορεί να προκληθούν από συμπίεση των συμπαθητικών αυχενικών και παλίνδρομων λαρυγγικών νεύρων από διευρυμένους λεμφαδένες. Οι νευραλγίες μπορεί να προκύψουν από συμπίεση των νευρικών ριζών.

Σταδιοποίηση της νόσου Hodgkin

Μόλις τεθεί η διάγνωση, η επιλογή της θεραπείας καθορίζεται από το στάδιο της νόσου. Το σύστημα σταδιοποίησης που χρησιμοποιείται συνήθως είναι το σύστημα σταδιοποίησης Ann Arbor, το οποίο βασίζεται στα ακόλουθα δεδομένα: εξωτερική ιατρική εξέταση· αποτελέσματα οργανικών μελετών, συμπεριλαμβανομένης της αξονικής τομογραφίας θώρακος, κοιλιακών οργάνων και πυέλου· βιοψία μυελού των οστών. Η λαπαροτομία δεν είναι απαραίτητη προϋπόθεση. Άλλες εξετάσεις για τον προσδιορισμό του σταδίου της νόσου μπορεί να περιλαμβάνουν σάρωση PET, λειτουργικές καρδιακές και πνευμονικές εξετάσεις.

Τροποποίηση Cotswold του συστήματος σταδιοποίησης NN RBOR για λεμφώματα Hodgkin και μη Hodgkin

Στάδιο	Κριτήρια
εγώ	Βλάβη σε μία λεμφική ζώνη
II	Βλάβη 2 ή περισσότερων λεμφικών ζωνών στη μία πλευρά του διαφράγματος
III	Εμπλοκή των λεμφαδένων, του σπλήνα ή και των δύο εκατέρωθεν του διαφράγματος
IV	Εξωλεμφαδενικές αλλοιώσεις (μυελός των οστών, πνεύμονες, ήπαρ)

Η υποκατηγορία Ε υποδεικνύει εμπλοκή εξωλεμφαδενικών περιοχών δίπλα στους προσβεβλημένους λεμφαδένες (π.χ., εμπλοκή μεσοθωρακικών λεμφαδένων, πνευμονικής πύλης με διήθηση παρακείμενων περιοχών πνευμονικού ιστού ταξινομείται ως στάδιο HE). Η κατηγορία που ταξινομείται ως «Α» υποδεικνύει την απουσία συστηματικών συμπτωμάτων, η «Β» υποδεικνύει την παρουσία συστηματικών συμπτωμάτων (απώλεια βάρους, πυρετός ή νυχτερινές εφιδρώσεις). Τα συστηματικά συμπτώματα συνήθως εντοπίζονται στα στάδια III ή IV (20-30% των ασθενών). Το «Χ» χρησιμοποιείται για να υποδείξει το μέγεθος της βλάβης, το οποίο είναι μεγαλύτερο από 10 cm σε μέγιστη διάσταση ή μεγαλύτερο από το 1/3. διάμετρος θώρακα στην ακτινογραφία.

Το γράμμα Α σε οποιοδήποτε στάδιο υποδηλώνει την απουσία συστηματικών κλινικών εκδηλώσεων στον ασθενή. Το γράμμα Β υποδηλώνει την παρουσία τουλάχιστον ενός συστηματικού συμπτώματος στο ιστορικό του ασθενούς. Η παρουσία συστηματικών συμπτωμάτων συσχετίζεται με την ανταπόκριση στη θεραπεία.

Διάγνωση λεμφώματος Hodgkin

Λέμφωμα Hodgkin πιθανολογείται σε ασθενείς με ανώδυνη λεμφαδενοπάθεια ή μεσοθωρακική αδενοπάθεια που ανιχνεύεται σε συνήθη ακτινογραφία θώρακος. Αυτή η λεμφαδενοπάθεια μπορεί να οφείλεται σε λοιμώδη μονοπυρήνωση, τοξοπλάσμωση, λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό, λέμφωμα μη-Hodgkin ή λευχαιμία. Η ακτινογραφική εικόνα θώρακος είναι παρόμοια με καρκίνο του πνεύμονα, σαρκοείδωση ή φυματίωση.

Η ακτινογραφία θώρακος συνήθως ακολουθείται από βιοψία λεμφαδένων εάν η αξονική τομογραφία ή η τομογραφία ποζιτρονίου επιβεβαιώσουν τα ευρήματα. Εάν μόνο οι μεσοθωρακικοί λεμφαδένες είναι διευρυμένοι, πραγματοποιείται μεσοθωρακοσκόπηση ή επέμβαση Chamberlain (περιορισμένη αριστερή άνω θωρακοτομή που επιτρέπει τη βιοψία ενός μεσοθωρακικού λεμφαδένα χρησιμοποιώντας μεσοσκόπιο). Η βιοψία με καθοδήγηση αξονικής τομογραφίας μπορεί επίσης να συνιστάται για τη διάγνωση του λεμφώματος.

Θα πρέπει να διενεργηθεί πλήρης αιματολογική εξέταση, ΤΚΕ, αλκαλική φωσφατάση, έλεγχος ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας. Θα πρέπει να διενεργηθούν και άλλες εξετάσεις ανάλογα με τις ενδείξεις (π.χ. μαγνητική τομογραφία για συμπτώματα νωτιαίου μυελού, σπινθηρογράφημα οστών για οσαλγία).

Η βιοψία αποκαλύπτει κύτταρα Reed-Sternberg (μεγάλα διοφθάλμια κύτταρα) σε ένα χαρακτηριστικό ετερογενές κυτταρικό διήθημα που αποτελείται από ιστιοκύτταρα, λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα, πλασματοκύτταρα και ηωσινόφιλα. Το κλασικό λέμφωμα Hodgkin έχει 4 ιστολογικούς υποτύπους. Υπάρχει επίσης ένας τύπος με κυρίαρχα λεμφοκύτταρα. Ορισμένα αντιγόνα στα κύτταρα Reed-Sternberg μπορούν να βοηθήσουν στη διαφοροποίηση του λεμφώματος Hodgkin από το NHL και το κλασικό λέμφωμα Hodgkin με κυρίαρχο λεμφοκύτταρο τύπο.

Μπορεί να ανιχνευθούν ανωμαλίες σε άλλες εξετάσεις, αλλά έχουν μικρή διαγνωστική αξία. Μια γενική εξέταση αίματος μπορεί να δείξει ελαφρά πολυμορφοπύρηνη λευκοκυττάρωση. Η λεμφοπενία παρατηρείται μερικές φορές νωρίς, η οποία γίνεται πιο σοβαρή καθώς η νόσος εξελίσσεται. Ηωσινοφιλία και η θρομβοκυττάρωση μπορεί να εμφανιστούν στο 20% των ασθενών. Η αναιμία, συχνά μικροκυτταρική, συνήθως αναπτύσσεται καθώς η νόσος εξελίσσεται. Η αναιμία χαρακτηρίζεται από μειωμένη επαναχρησιμοποίηση σιδήρου και χαμηλά επίπεδα σιδήρου στον ορό, χαμηλή ικανότητα δέσμευσης σιδήρου και αυξημένο σίδηρο στον μυελό των οστών. Η πανκυτταροπενία αναπτύσσεται με διήθηση του μυελού των οστών, η οποία είναι τυπική του τύπου λεμφογενούς εξάντλησης. Υπερσπληνισμός μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς με έντονη σπληνομεγαλία. Η αλκαλική φωσφατάση ορού μπορεί να είναι αυξημένη, αλλά αυτό δεν υποδηλώνει πάντα εμπλοκή του ήπατος ή του μυελού των οστών. Τα αυξημένα επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης λευκοκυττάρων, της απτοσφαιρίνης ορού, της ΤΚΕ και άλλων δεικτών οξείας φάσης συνήθως αντανακλούν τη δραστηριότητα της νόσου.

Ιστολογικοί υποτύποι λεμφώματος Hodgkin (ταξινόμηση ΠΟΥ)

Ιστολογικός τύπος	Μορφολογικά χαρακτηριστικά	Ανοσοφαινότυπος	Ικανότητα συνάντησης
Κλασσικός
Οζώδης σκλήρυνση	Πυκνός ινώδης ιστός γύρω από τα οζίδια Hodgkin	CD15, CD30	67%
Μικτό κελί	Μέτριος αριθμός κυττάρων Reed-Sternberg με μικτή διήθηση	CD30	25%
Λεμφοειδής κυριαρχία	Λίγα κύτταρα Reed-Sternberg, πολλά Β κύτταρα, δικτυωτή σκλήρυνση	CD30
Λεμφική εξάντληση	Πολυάριθμα κύτταρα Reed-Sternberg και έντονη ίνωση	CD30	Σπανίως
Τύπος οζώδους λεμφοειδούς επικράτησης
	Λίγα νεοπλασματικά κύτταρα (κύτταρα L&H), πολλά μικρά Β κύτταρα, οζώδη χαρακτηριστικά	CD30-EMA

[ 14 ], [ 15 ]

Θεραπεία του λεμφώματος Hodgkin

Η θεραπεία ασθενών με στάδια IA, IIA, IB ή IIB της νόσου συνήθως πραγματοποιείται με χημειοθεραπεία σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία. Μια τέτοια θεραπεία οδηγεί σε ανάρρωση του 80% των ασθενών. Σε ασθενείς με την παρουσία της κύριας μάζας του όγκου στο μεσοθωράκιο, η διάρκεια της χημειοθεραπείας μπορεί να είναι μεγαλύτερη και χρησιμοποιούνται διάφορα χημειοθεραπευτικά σχήματα πριν από την έναρξη της ακτινοθεραπείας.

Το στάδιο IIIA συνήθως αντιμετωπίζεται με συνδυασμένη χημειοθεραπεία, με ή χωρίς ακτινοθεραπεία στην πρωτοπαθή βλάβη. Η ίαση επιτυγχάνεται στο 75-80% των περιπτώσεων.

Το στάδιο IIIB απαιτεί πολυχημειοθεραπεία, μερικές φορές σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία. Η χρήση μόνο της ακτινοθεραπείας δεν οδηγεί σε ίαση. Η ανάρρωση επιτυγχάνεται στο 70-80% των περιπτώσεων.

Στα στάδια IVA ή IVB, η πολυχημειοθεραπεία χρησιμοποιείται σύμφωνα με το σχήμα ABVD [δοξορουβικίνη (Αδριαμυκίνη), μπλεομυκίνη, βινβλαστίνη, δακαρβαζίνη], οδηγώντας σε πλήρη ύφεση στο 70-80% των ασθενών, με 10-15 χρόνια επιβίωσης χωρίς νόσο στο 50% των ασθενών. Το σχήμα MOPP [μεχλωροαιθαμίνη, βινκριστίνη (Oncovin), προκαρβαζίνη, πρεδνιζολόνη] δεν χρησιμοποιείται πλέον λόγω παρενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της δευτεροπαθούς αναιμίας. Τα ακόλουθα φάρμακα είναι επίσης αποτελεσματικά: νιτροσουρίες, ιφωσφαμίδη, σισπλατίνη ή καρβοπλατίνη, ετοποσίδη. Ένας πολλά υποσχόμενος συνδυασμός φαρμάκων είναι το Stanford V, ένα σχήμα χημειοθεραπείας 12 εβδομάδων. Οι ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν πλήρη ύφεση ή που έχουν υποτροπή της νόσου εντός 12 μηνών έχουν κακή πρόγνωση. Σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική νόσο που έχουν ανταποκριθεί στη χημειοθεραπεία, η αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων μπορεί να είναι αποτελεσματική.

Επιπλοκές της θεραπείας της νόσου Hodgkin

Η χημειοθεραπεία με σχήματα τύπου MORR αυξάνει τον κίνδυνο δευτεροπαθούς λευχαιμίας, η οποία συνήθως αναπτύσσεται μετά από 3 χρόνια. Η χημειοθεραπεία και η ακτινοθεραπεία αυξάνουν τον κίνδυνο κακοήθων συμπαγών όγκων (π.χ. καρκίνος του μαστού, γαστρεντερικού σωλήνα, καρκίνος του πνεύμονα, σάρκωμα μαλακών μορίων). Η ακτινοβολία του μεσοθωρακίου αυξάνει τον κίνδυνο στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης. Ο κίνδυνος καρκίνου του μαστού αυξάνεται στις γυναίκες 7 χρόνια μετά την ολοκλήρωση της ακτινοθεραπείας στους κοντινούς λεμφαδένες.

Λέμφωμα Hodgkin. Παρακολούθηση μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας

Βαθμός	Πρόγραμμα
Ιατρική εξέταση, γενική αίματος, αιμοπετάλια, ΤΚΕ, βιοχημική εξέταση αίματος	Πρώτα 2 χρόνια - μετά από 3-4 μήνες, 3-5 χρόνια - μετά από 6 μήνες, > 5 χρόνια - μετά από 12 μήνες
Ακτινογραφία θώρακος σε κάθε επίσκεψη εάν δεν έχει πραγματοποιηθεί αξονική τομογραφία θώρακος	Πρώτα 2 χρόνια - μετά από 3 μήνες, 3-5 χρόνια - μετά από 6 μήνες, > 5 χρόνια - μετά από 12 μήνες
Αξονική τομογραφία των θωρακικών οργάνων	Τα πρώτα 2 χρόνια - μετά από 6-8 μήνες, 3-5 χρόνια - μετά από 12 μήνες, > 5 χρόνια εάν ανιχνευθούν ανωμαλίες στην ακτινογραφία
KG της κοιλιακής κοιλότητας και των πυελικών οργάνων	Στάδια Ι και ΙΙ: τα πρώτα 5 χρόνια ετησίως, άλλα στάδια: τα πρώτα 2 χρόνια κάθε 6 μήνες, από 3 έως 5 χρόνια - ετησίως
Επίπεδα θυρεοειδικών ορμονών	Κάθε 6 μήνες μετά την ακτινοβόληση του τραχήλου
Ετήσια μαστογραφία 7 χρόνια μετά τη θεραπεία	Όταν ακτινοβολείται πάνω από το διάφραγμα σε ασθενείς κάτω των 30 ετών
Ετήσια μαστογραφία από την ηλικία των 37 ετών	Για ακτινοβόληση πάνω από το διάφραγμα σε ασθενείς άνω των 30 ετών

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Πρόγνωση για λέμφωμα Hodgkin

Στο λέμφωμα Hodgkin, η απουσία υποτροπής της νόσου για 5 χρόνια θεωρείται θεραπεία. Η υποτροπή μετά από 5 χρόνια είναι εξαιρετικά σπάνια. Η χημειοθεραπεία με ή χωρίς ακτινοθεραπεία επιτρέπει την ίαση σε περισσότερο από το 75% των νεοδιαγνωσμένων ασθενών. Η επιλογή της θεραπείας είναι αρκετά περίπλοκη και εξαρτάται από το στάδιο της νόσου.