Χρόνια μυελολευχαιμία στα παιδιά

Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία στα παιδιά (ΧΜΛ) είναι μια μορφή χρόνιας λευχαιμίας που χαρακτηρίζεται από αυξημένο και ανεξέλεγκτο κλωνικό πολλαπλασιασμό μυελοειδών κυττάρων στον μυελό των οστών, ο οποίος εκδηλώνεται με το σχηματισμό ενός όγκου που αποτελείται από τη χρόνια φάση των ώριμων κοκκιοκυττάρων και των προδρόμων τους.

Η νόσος σχετίζεται με τον σχηματισμό του λεγόμενου χρωμοσώματος Φιλαδέλφειας - μετατόπιση t(9;22), με τον σχηματισμό ενός χιμαιρικού γονιδίου BCR/ABL.

Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία σε ένα παιδί περιγράφηκε στις αρχές του 19ου αιώνα ως η πρώτη μεταξύ άλλων ογκοαιματολογικών ασθενειών. Στα μέσα του 20ού αιώνα, η ΧΜΛ έγινε η πρώτη ογκολογική ασθένεια για την οποία αποκρυπτογραφήθηκε η μοριακή βάση της παθογένεσης και στα τέλη του 20ού αιώνα ήταν μία από τις πρώτες για τις οποίες αναπτύχθηκε η λεγόμενη σημειακή (στοχευμένη) θεραπεία, όταν το φάρμακο δρα επιλεκτικά στον μοριακό στόχο στο καρκινικό κύτταρο, γεγονός που πυροδοτεί τις διαδικασίες ανεξέλεγκτης αναπαραγωγής.

[ 1 ], [ 2 ]

Επιδημιολογία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας στα παιδιά

Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία είναι συχνή σε όλες τις ηλικιακές ομάδες, αλλά είναι πιο συχνή σε μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικες. Είναι πιο συχνή σε άτομα ηλικίας 50-60 ετών. Η συχνότητα εμφάνισης είναι 1-2 ανά 100.000 κατοίκους ετησίως και οι άνδρες προσβάλλονται συχνότερα από τις γυναίκες. Στα παιδιά, η συχνότητα εμφάνισης ΧΜΛ είναι 0,1-0,5 ανά 100.000 παιδιά, 3-5% όλων των μορφών λευχαιμίας. Είναι πιο συχνή σε παιδιά άνω των 10 ετών.

Η συχνότητα εμφάνισης χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας είναι 0,12 ανά 100.000 παιδιά ετησίως, δηλαδή η χρόνια μυελογενής λευχαιμία αποτελεί το 3% όλων των λευχαιμιών στα παιδιά.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Αιτίες της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας στα παιδιά

Η αιτία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας στα παιδιά είναι άγνωστη. Ο μόνος περιγραφόμενος παράγοντας κινδύνου για ΧΜΛ είναι η ιονίζουσα ακτινοβολία. Για παράδειγμα, έχει αναφερθεί αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ΧΜΛ σε επιζώντες του ατομικού βομβαρδισμού της Χιροσίμα και του Ναγκασάκι το 1945, καθώς και σε ασθενείς με σπονδυλαρθρίτιδα που έλαβαν ακτινοθεραπεία.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Πώς αναπτύσσεται η χρόνια μυελογενής λευχαιμία στα παιδιά;

Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία στα παιδιά είναι η πρώτη ογκολογική ασθένεια στην οποία αποδείχθηκε ένα γενετικό ελάττωμα γνωστό ως χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας. Αυτή η ανωμαλία πήρε το όνομά της από τον τόπο ανακάλυψής της - την πόλη της Φιλαδέλφειας, ΗΠΑ, όπου το 1960 παρατηρήθηκε και περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Peter Nowell (Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια) και τον David Hungerford (Κέντρο Καρκίνου Fox Chase).

Ως αποτέλεσμα αυτής της μετατόπισης, τμήματα των χρωμοσωμάτων 9 και 22 συνδέονται. Σε αυτήν την περίπτωση, μέρος του γονιδίου BCR από το χρωμόσωμα 22 συνδέεται με το γονίδιο τυροσινικής κινάσης (ABL) του χρωμοσώματος 9. Σχηματίζεται ένα μη φυσιολογικό γονίδιο BCR/ABL, το προϊόν του οποίου είναι η μη φυσιολογική τυροσινική κινάση - μια πρωτεΐνη με μοριακό βάρος 210 kDa (που ορίζεται ως p210). Αυτή η πρωτεΐνη ενεργοποιεί μια σύνθετη αλληλουχία ενζύμων που ελέγχουν τον κυτταρικό κύκλο, επιταχύνοντας έτσι την κυτταρική διαίρεση, αναστέλλοντας τις διαδικασίες αποκατάστασης (επιδιόρθωσης) του DNA. Αυτό οδηγεί σε αστάθεια του κυτταρικού γονιδιώματος, καθιστώντας το ευάλωτο σε περαιτέρω μεταλλάξεις.

Συμπτώματα χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας στα παιδιά

Τα συμπτώματα της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας στα παιδιά ποικίλλουν ανάλογα με τη φάση της νόσου στην οποία βρίσκεται ο ασθενής. Η χρόνια φάση είναι ασυμπτωματική για μεγάλο χρονικό διάστημα. Η μόνη εκδήλωσή της μπορεί να είναι η διόγκωση του σπλήνα. Η διάγνωση κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου μπορεί να γίνει με γενική εξέταση αίματος. Οι ασθενείς εμφανίζουν αδυναμία, αυξημένη κόπωση, πόνο και αίσθημα βάρους στο αριστερό υποχόνδριο, το οποίο επιδεινώνεται ιδιαίτερα μετά το φαγητό. Μερικές φορές παρατηρείται δύσπνοια, που σχετίζεται με μείωση της εκδρομής των πνευμόνων, η οποία περιορίζεται από έναν μεγάλο σπλήνα. Η διόγκωση του ήπατος στη χρόνια φάση της ΧΜΛ είναι δευτερογενής σε έναν διόγκωση του σπλήνα και δεν παρατηρείται σε όλους τους ασθενείς.

Η φάση επιτάχυνσης (επιτάχυνση, εξέλιξη της νόσου) κλινικά διαφέρει ελάχιστα από τη χρόνια φάση. Ο όγκος του σπλήνα αυξάνεται ταχέως. Η βασεοφιλία στο αίμα μπορεί να εκδηλωθεί κλινικά με αντιδράσεις που σχετίζονται με την απελευθέρωση ισταμίνης (κνησμός του δέρματος, αίσθημα θερμότητας, χαλαρά κόπρανα). Αυτή η φάση χαρακτηρίζεται από περιοδικές αυξήσεις στη θερμοκρασία του σώματος, τάση για μολυσματικές ασθένειες. Στο τέλος της φάσης, μπορεί να εμφανιστεί πόνος στα οστά και τις αρθρώσεις.

Η φάση βλαστικής κρίσης (τελική, βλαστική φάση) είναι παρόμοια με την οξεία λευχαιμία στις κλινικές εκδηλώσεις της. Αναπτύσσεται έντονο σύνδρομο δηλητηρίασης. Το αναιμικό σύνδρομο σχετίζεται με ανεπαρκή ερυθροποίηση. Το αιμορραγικό σύνδρομο που προκαλείται από θρομβοπενία εκδηλώνεται με αιμορραγία μικροκυκλοφορικού (πετεχειακού-κηλιδωτού) τύπου - πολλαπλές πετεχίες, εκχυμώσεις, αιμορραγία από τους βλεννογόνους. Το υπερπλαστικό σύνδρομο εκδηλώνεται με αύξηση της μάζας του ήπατος και του σπλήνα, διήθηση βλαστών σε διάφορα όργανα και ιστούς, λεμφαδενοπάθεια, οστικό πόνο. Ένα διευρυμένο ήπαρ συγκρίσιμο με ένα διευρυμένο σπλήνα παρατηρείται στη ΧΜΛ μόνο στη φάση βλαστικής κρίσης. σε προηγούμενες περιόδους, ο σπλήνας υπερβαίνει πάντα το ήπαρ σε όγκο. Γι' αυτό το διευρυμένο ήπαρ μπορεί να είναι ένα από τα δυσμενή συμπτώματα της νόσου.

Νεανικός τύπος χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας

Συνήθως εμφανίζεται σε παιδιά κάτω των 2-3 ετών και χαρακτηρίζεται από συνδυασμό αναιμικών, αιμορραγικών, τοξίκωσης, πολλαπλασιαστικών συνδρόμων. Στο ιστορικό και συχνά κατά την εισαγωγή στην κλινική, παρατηρούνται εκζεματικά εξανθήματα. Η ανάλυση αίματος αποκαλύπτει ποικίλους βαθμούς αναιμίας (με τάση μακροκυττάρωσης), θρομβοπενία, αυξημένη ΤΚΕ και λευκοκυττάρωση με απότομη μετατόπιση προς μυελοβλάστες (από 2 έως 50% ή περισσότερο) με την παρουσία όλων των μεταβατικών μορφών (προμυελοκύτταρα, μυελοκύτταρα, νεαρά, ζεύγος ουδετερόφιλα), έντονη μονοκυττάρωση. Η λευκοκυττάρωση κυμαίνεται συνήθως από 25 έως 80 x 103/l. Στον μυελό των οστών - αυξημένη κυτταροβρίθεια, καταστολή του μεγακαρυοκυτταρικού μικροβίου. το ποσοστό των βλαστικών κυττάρων είναι μικρό και αντιστοιχεί σε αυτό στο περιφερικό αίμα, αλλά όλα έχουν σημάδια αναπλασίας. Χαρακτηριστικά εργαστηριακά σημάδια της νεανικής μορφής είναι επίσης η απουσία του χρωμοσώματος Ph' στην καλλιέργεια κυττάρων μυελού των οστών, ένα υψηλό επίπεδο εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης (30-70%), που διακρίνει αυτή τη μορφή από τον ενήλικο τύπο μυελογενούς λευχαιμίας στα παιδιά. Σε ορισμένα παιδιά, ανιχνεύεται η απουσία ενός από το 7ο ζεύγος χρωμοσωμάτων.

Χρόνια μυελογενής λευχαιμία με έναρξη στην ενήλικη ζωή

Μερικές φορές διαγιγνώσκεται κατά τη διάρκεια ρουτίνας εξετάσεων, κατά τη διάρκεια εξετάσεων αίματος σε παιδιά σχολικής ηλικίας, δηλαδή η νόσος εξελίσσεται σταδιακά. Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία στους ενήλικες είναι διπλάσια συχνή από τη νεανική. Πιστεύεται ότι περίπου το 40% των ασθενών με χρόνια μυελογενή λευχαιμία δεν έχουν κλινικά συμπτώματα κατά τη στιγμή της διάγνωσης και η διάγνωση γίνεται μόνο αιματολογικά. Το 20% των ασθενών έχουν ηπατοσπληνομεγαλία, το 54% έχουν μόνο σπληνομεγαλία. Μερικές φορές η χρόνια μυελογενής λευχαιμία ξεκινά με απώλεια βάρους, αδυναμία, πυρετό, ρίγη. Υπάρχουν τρεις φάσεις χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας:

1. αργή, χρόνια (διαρκεί περίπου 3 χρόνια).
2. επιτάχυνση (διαρκεί περίπου 1-1,5 χρόνια), αλλά με κατάλληλη θεραπεία η ασθένεια μπορεί να επιστρέψει στη χρόνια φάση.
3. τελικός (τελική έξαρση, φάση ταχείας επιτάχυνσης, διάρκειας 3-6 μηνών και συνήθως κατάληξης σε θάνατο).

Κατά την περίοδο επιτάχυνσης της διευρυμένης κλινικής και αιματολογικής εικόνας της νόσου, συνήθως παρατηρούνται γενική αδιαθεσία, αυξημένη κόπωση, αδυναμία, διόγκωση της κοιλιάς, πόνος στο αριστερό υποχόνδριο και πόνος κατά την κρούση των οστών. Ο σπλήνας είναι συνήθως πολύ μεγάλος. Η ηπατομεγαλία είναι λιγότερο έντονη. Η λεμφαδενοπάθεια είναι συνήθως ελάχιστη. Οι εξετάσεις αίματος αποκαλύπτουν μέτρια αναιμία, φυσιολογικό ή αυξημένο αριθμό αιμοπεταλίων και υπερλευκοκυττάρωση (συνήθως περισσότερο από 100 x 109 ^/ l). Ο τύπος των λευκοκυττάρων κυριαρχείται από προμυελοκύτταρα και μυελοκύτταρα, αλλά υπάρχουν επίσης μυελοβλάστες (περίπου 5-10%) και μεταμυελοκύτταρα, ζωνικές και τμηματικές μορφές, δηλαδή δεν υπάρχει λευχαιμικό κενό. Υπάρχουν πολλές μορφές ηωσινοφιλικής και βασεοφιλικής σειράς, λεμφοπενία και αυξημένη ΤΚΕ. Στον μυελό των οστών, στο πλαίσιο της αυξημένης κυτταροβρίθειας, παρατηρείται ελαφρά αύξηση των βλαστικών στοιχείων, έντονες μεταμυελοκυτταρικές και μυελοκυτταρικές αντιδράσεις. Κατά την καρυοτύπηση, ένα επιπλέον μικρό χρωμόσωμα βρίσκεται στην ομάδα του 22ου ζεύγους στο 95% των ασθενών - το λεγόμενο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph'-χρωμόσωμα) - αποτέλεσμα μιας ισορροπημένης μετατόπισης υλικού μεταξύ του 9ου και του 22ου χρωμοσώματος. Κατά τη διάρκεια αυτής της μετατόπισης, μεταφέρεται ένα πρωτοογκογονίδιο και αυτό το γονίδιο είναι που προκαλεί την ανάπτυξη χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας. Το Ph'-χρωμόσωμα βρίσκεται στο 5% των παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία και στο 2% με ΟΜΛ.

Η τελική έξαρση της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας εμφανίζεται ως οξεία βλαστική κρίση με αιμορραγικό σύνδρομο και δηλητηρίαση: γκριζογήινο χρώμα δέρματος, γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια, οστική βλάβη, υπερθερμία, που δεν σχετίζεται πάντα με λοίμωξη.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Ταξινόμηση της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας

Σύμφωνα με τη σύγχρονη ταξινόμηση που υιοθέτησε ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας το 2001, η χρόνια μυελογενής λευχαιμία στα παιδιά περιλαμβάνεται στην ομάδα των χρόνιων μυελοϋπερπλαστικών ασθενειών (CMPD), η οποία περιλαμβάνει επίσης τη χρόνια ουδετεροφιλική λευχαιμία, το υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο (χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία), την αληθή πολυκυτταραιμία, την ιδιοπαθή θρομβοκυτταραιμία, τη χρόνια ιδιοπαθή μυελοΐνωση και την αταξινόμητη CMPD, οι οποίες είναι εξαιρετικά σπάνιες στην παιδική ηλικία. Πρόκειται για κλωνικές (όγκου) ασθένειες στις οποίες το υπόστρωμα του όγκου αποτελείται από ώριμα, διαφοροποιημένα, λειτουργικά ενεργά κύτταρα μυελοειδούς προέλευσης. Σε αυτή την περίπτωση, δεν υπάρχουν σημάδια δυσπλασίας, αιμοποιητικής ανεπάρκειας (αναιμία, θρομβοπενία, λευκοπενία). Οι κύριες εκδηλώσεις της νόσου σχετίζονται κυρίως με υπερπλαστικό σύνδρομο (ηπατοσπληνομεγαλία, διήθηση οργάνων από όγκο), αύξηση του αριθμού ορισμένων (ανάλογα με τον τύπο της χρόνιας ηπατίτιδας C) κυττάρων σε γενική εξέταση αίματος (ερυθροκύτταρα, αιμοπετάλια, ουδετερόφιλα, ηωσινόφιλα).

Το κύριο χαρακτηριστικό όλων των CMPD είναι η χρόνια πορεία, η διάρκεια της οποίας σε κάθε συγκεκριμένη περίπτωση δεν μπορεί να προσδιοριστεί. Η νόσος μπορεί να εξελιχθεί περαιτέρω, συμπτώματα αιμοποιητικής δυσπλασίας εμφανίζονται σε ένα ή περισσότερα μικρόβια. Η ωρίμανση των κυττάρων του αίματος διαταράσσεται, εμφανίζονται νέες μεταλλάξεις, νέοι ανώριμοι κλώνοι όγκων, γεγονός που οδηγεί σε σταδιακό μετασχηματισμό της CMPD σε μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο και στη συνέχεια σε οξεία λευχαιμία. Μια πιο «καλοήθης» πορεία είναι επίσης δυνατή με αντικατάσταση του μυελού των οστών με συνδετικό ιστό (μυελοΐνωση) και μυελοειδή μεταπλασία του σπλήνα.

Οι μηχανισμοί ανάπτυξης της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας στα παιδιά είναι καλά μελετημένοι. Διακρίνονται τρεις φάσεις κατά τη διάρκεια της ΧΜΛ:

• χρόνια φάση;
• φάση επιτάχυνσης;
• κρίση έκρηξης.

Η χρόνια φάση έχει όλα τα χαρακτηριστικά της χρόνιας MPD. Η υπερπλασία της κοκκιοκυτταροποίησης και της μεγακαρυοκυτταροποίησης στον μυελό των οστών εκδηλώνεται με αλλαγές στη γενική εξέταση αίματος με τη μορφή λευκοκυττάρωσης με μετατόπιση προς τα αριστερά, συνοδευόμενη από θρομβοκυττάρωση. Στην κλινική εικόνα κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, η διόγκωση του σπλήνα είναι πιο χαρακτηριστική.

Τα κριτήρια για τη μετάβαση στη φάση επιτάχυνσης είναι:

• η εμφάνιση σε μια γενική εξέταση αίματος βλαστικών κυττάρων >10% αλλά <30%;
• το άθροισμα των βλαστών και των προμυελοκυττάρων στη γενική εξέταση αίματος είναι >20%;
• ο αριθμός των βασεόφιλων στη γενική εξέταση αίματος είναι >20%;
• μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων σε λιγότερο από 100.000/μl, που δεν σχετίζεται με τη θεραπεία·
• αύξηση του μεγέθους του σπλήνα κατά 50% εντός 4 εβδομάδων.
• επιπρόσθετες χρωμοσωμικές ανωμαλίες (όπως το 2ο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας, η εξαφάνιση του χρωμοσώματος Υ, η τρισωμία 8, το ισοχρωμόσωμα 17, κ.λπ.).

Τα κριτήρια για τη μετάβαση στη φάση της κρίσης έκρηξης είναι:

• ο αριθμός των βλαστικών κυττάρων στη γενική εξέταση αίματος ή/και στον μυελό των οστών υπερβαίνει το 30%·
• βλαστική διήθηση οργάνων και ιστών εκτός του μυελού των οστών, του ήπατος, του σπλήνα ή των λεμφαδένων.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Διάγνωση χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας σε παιδιά

Στις περισσότερες περιπτώσεις, η υποψία χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας στα παιδιά μπορεί να τεθεί με βάση μια γενική αίματος. Το ιστορικό και οι κλινικές εκδηλώσεις συνήθως δεν είναι πολύ συγκεκριμένες. Η μεγαλύτερη προσοχή κατά την εξέταση πρέπει να δοθεί στην αξιολόγηση του μεγέθους του σπλήνα και του ήπατος. Οι αλλαγές στην γενική αίματος στη ΧΜΛ διαφέρουν σε διαφορετικές περιόδους της νόσου.

Σε μια βιοχημική εξέταση αίματος, προσδιορίζεται η δραστικότητα της γαλακτικής αφυδρογονάσης, τα επίπεδα ουρικού οξέος και οι ηλεκτρολύτες. Αυτοί οι δείκτες είναι απαραίτητοι για την αξιολόγηση της έντασης των διεργασιών αποσύνθεσης των κυττάρων, η οποία αποτελεί αναπόσπαστο μέρος οποιασδήποτε διαδικασίας όγκου. Αξιολογούνται οι δείκτες υπολειμματικού αζώτου - τα επίπεδα ουρίας και κρεατινίνης, καθώς και η δραστικότητα των ηπατικών ενζύμων (ALT, AST, γ-GTP, ALP) και η περιεκτικότητα σε άμεση και έμμεση χολερυθρίνη.

Για να διαπιστωθεί η τελική διάγνωση της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας στα παιδιά, είναι απαραίτητο να διεξαχθούν εξετάσεις μυελού των οστών - βιοψία παρακέντησης και τρεπανοβιοψία. Το υλικό που λαμβάνεται κατά τη διάρκεια της παρακέντησης υποβάλλεται σε κυτταρολογικές και γενετικές μελέτες.

Στο μυελόγραμμα (κυτταρολογική ανάλυση του μυελού των οστών) στη χρόνια φάση, αποκαλύπτεται υπερπλασία κοκκιοκυτταρικών και μεγακαρυοκυτταρικών αιμοποιητικών μικροβίων. Στη φάση επιτάχυνσης, παρατηρείται αύξηση της περιεκτικότητας σε ανώριμες μορφές, η εμφάνιση βλαστών, ο αριθμός των οποίων δεν υπερβαίνει το 30%. Η εικόνα του μυελού των οστών στη φάση βλαστικής κρίσης μοιάζει με την εικόνα στην οξεία λευχαιμία.

Ο γενετικός έλεγχος του μυελού των οστών θα πρέπει να περιλαμβάνει καρυότυπο (τυπική κυτταρογενετική εξέταση), η οποία περιλαμβάνει μορφολογική αξιολόγηση των χρωμοσωμάτων στους πυρήνες μετάφασης. Αυτό μπορεί όχι μόνο να επιβεβαιώσει τη διάγνωση ανιχνεύοντας το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας 1(9;22), αλλά και πρόσθετες ανωμαλίες, οι οποίες θεωρούνται κριτήριο για τη μετάβαση της νόσου από τη χρόνια φάση στη φάση επιτάχυνσης.

Επιπλέον, οι μοριακές γενετικές εξετάσεις που χρησιμοποιούν υβριδισμό in situ (FISH) και πολλαπλή αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης μπορούν να ανιχνεύσουν όχι μόνο το χιμαιρικό γονίδιο BCR/ABL, το οποίο επιβεβαιώνει τη διάγνωση της ΧΜΛ, αλλά και να εντοπίσουν διάφορες παραλλαγές συρραφής (μοριακά χαρακτηριστικά του γονιδίου BCR/ABL - συγκεκριμένα σημεία όπου τα χρωμοσώματα 9 και 22 έχουν συγχωνευθεί).

Μαζί με μια βιοψία παρακέντησης, μια βιοψία τρεφίνης μυελού των οστών με επακόλουθη ιστολογική εξέταση της βιοψίας είναι απαραίτητη για τη διάγνωση της ΧΜΛ. Αυτό επιτρέπει την αξιολόγηση της κυτταροβρίθειας του μυελού των οστών και του βαθμού ίνωσης, καθώς και τον εντοπισμό πιθανών σημείων δυσπλασίας, τα οποία μπορεί να είναι πρώιμα σημάδια μετασχηματισμού.

Ο προσδιορισμός των αντιγόνων του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (τυποποίηση HLA) στον ασθενή και στα μέλη της οικογένειάς του (αδέλφια και γονείς) πραγματοποιείται ως μέρος των πρωτογενών διαγνωστικών μέτρων για τον προσδιορισμό ενός πιθανού δότη αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων.

Οι απαραίτητες εξετάσεις για τη ΧΜΛ περιλαμβάνουν επίσης υπερηχογράφημα των κοιλιακών οργάνων και του οπισθοπεριτοναϊκού χώρου, ηλεκτροκαρδιογράφημα και ακτινογραφία θώρακος.

[ 19 ]

Διαφορική διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση της ΧΜΛ πραγματοποιείται με ουδετερόφιλες λευχαιμικές αντιδράσεις, οι οποίες συχνά εντοπίζονται σε ασθενείς με σοβαρές βακτηριακές λοιμώξεις. Σε αντίθεση με τη ΧΜΛ, το επίπεδο των βασεόφιλων δεν αυξάνεται ποτέ στην οξεία φάση της φλεγμονής και η λευκοκυττάρωση είναι λιγότερο έντονη. Επιπλέον, η διόγκωση του σπλήνα δεν είναι τυπική για ασθενείς με λευχαιμικές αντιδράσεις. Για τη διαφορική διάγνωση της μυελοϋπερπλαστικής νόσου και της ουδετερόφιλης λευχαιμικής αντίδρασης στις πιο περίπλοκες αμφιλεγόμενες περιπτώσεις, συνιστάται ο προσδιορισμός της αλκαλικής φωσφατάσης στα ουδετερόφιλα (που ανιχνεύεται στη λευχαιμοειδή αντίδραση).

Ένα τελικό συμπέρασμα σχετικά με την παρουσία ή απουσία ΧΜΛ σε έναν ασθενή μπορεί να εξαχθεί με βάση μια γενετική μελέτη, η οποία προσδιορίζει την παρουσία του χρωμοσώματος Φιλαδέλφειας και του γονιδίου BCR/ABL.

Η διαφορική διάγνωση της ΧΜΛ με άλλες ΧΜΛ πραγματοποιείται σε ενήλικες. Λόγω της περιστασιακής σπανιότητας άλλων ΧΜΛ στον παιδιατρικό πληθυσμό, η ΧΜΛ διαφοροποιείται μόνο με τη νεανική μυελομονοκυτταρική λευχαιμία (JMML). Πρόκειται για μια μάλλον σπάνια ασθένεια (συχνότητα 1,3 ανά 1.000.000 παιδιά ετησίως ή 2-3% της παιδικής λευχαιμίας). Εμφανίζεται σε παιδιά ηλικίας από 0 έως 14 ετών (στο 75% των περιπτώσεων - έως 3 έτη). Όπως και με τη ΧΜΛ, εμφανίζεται ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός του κοκκιοκυτταρικού μικροβίου, αναπτύσσεται ηπατοσπληνομεγαλία.

Μέχρι πρόσφατα, η JMML θεωρούνταν παραλλαγή της ΧΜΛ στη ρωσική βιβλιογραφία. Ωστόσο, η JMML χαρακτηρίζεται από μια θεμελιωδώς διαφορετική, κακοήθη πορεία, αστάθεια στη θεραπεία της ΧΜΛ και εξαιρετικά δυσμενή πρόγνωση. Το 2001, η ταξινόμηση του ΠΟΥ ξεχώρισε την JMML ως μια ειδική ομάδα μυελοϋπερπλαστικών/μυελοδυσπλαστικών ασθενειών, οι οποίες, μαζί με τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό κυττάρων μυελοειδούς προέλευσης, χαρακτηρίζονται από σημάδια δυσπλασίας - ελαττώματα στη διαφοροποίηση των κυττάρων του μυελού των οστών. Σε αντίθεση με τη ΧΜΛ, η JMML δεν διαθέτει το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (ή το γονίδιο BCR/ABL). Η JMML χαρακτηρίζεται από μονοκυττάρωση στο περιφερικό αίμα (περισσότερο από 1x109/l). Ο αριθμός των βλαστών στον μυελό των οστών στην JMML είναι λιγότερο από 20%. Για την επιβεβαίωση της διάγνωσης της JMML, απαιτούνται επίσης 2 ή περισσότερα από τα ακόλουθα κριτήρια: αυξημένα επίπεδα εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης, παρουσία ανώριμων κοκκιοκυττάρων στο περιφερικό αίμα, λευκοκυττάρωση μεγαλύτερη από 10x109 ^/ l, ανίχνευση χρωμοσωμικών ανωμαλιών (συχνότερα μονοσωμία 7), υπερευαισθησία των μυελοειδών προδρόμων στη δράση των παραγόντων διέγερσης αποικιών (GM-CSF) in vitro.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας στα παιδιά

Οι αρχές της διατροφής και του θεραπευτικού σχήματος, καθώς και η οργάνωση της φροντίδας των ασθενών είναι οι ίδιες με αυτές της οξείας λευχαιμίας. Η σπληνεκτομή δεν ενδείκνυται. Σε βλαστικές κρίσεις, η θεραπεία πραγματοποιείται σύμφωνα με τα προγράμματα θεραπείας της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας. Η νεανική παραλλαγή είναι πολύ πιο ανθεκτική στη θεραπεία και το θεραπευτικό της σχήμα δεν έχει αναπτυχθεί. Η θεραπεία συνταγογραφείται σύμφωνα με τα σχήματα VAMP, CAMP κ.λπ.

Οι πρώτες προσπάθειες για τη θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας στα παιδιά έγιναν τον 19ο αιώνα. Το μόνο φάρμακο τότε ήταν το αρσενικό, το οποίο κατάφερε να συρρικνώσει τον όγκο, να μειώσει το μέγεθος του σπλήνα και να μειώσει τη λευκοκυττάρωση για μικρό χρονικό διάστημα. Τον 20ό αιώνα, τα κύρια φάρμακα για τη θεραπεία της ΧΜΛ ήταν η υδροξυουρία, η κυταραβίνη, η μυελοσάνη και η ιντερφερόνη. Με τη βοήθειά τους, ήταν δυνατό να επιτευχθούν όχι μόνο αιματολογικές (απουσία κλινικών συμπτωμάτων και σημείων της νόσου στη γενική εξέταση αίματος και μυελού των οστών), αλλά και κυτταρογενετικές (απουσία της μετάλλαξης BCR/ABL) υφέσεις. Ωστόσο, οι υφέσεις ήταν βραχυπρόθεσμες και η εξαφάνιση του μεταλλαγμένου γονιδίου παρατηρήθηκε σε ένα μικρό ποσοστό περιπτώσεων. Ο κύριος στόχος μιας τέτοιας θεραπείας ήταν η μετάβαση από τη φάση επιτάχυνσης στη χρόνια φάση, η αύξηση της διάρκειας της χρόνιας φάσης και η πρόληψη της εξέλιξης της νόσου.

Η εισαγωγή στην πράξη της μεθόδου αλλογενούς μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT) κατέστησε δυνατή την επίτευξη σημαντικής επιτυχίας στη θεραπεία της ΧΜΛ. Έχει αποδειχθεί ότι η HSCT από έναν συγγενή δότη συμβατό με HLA (αδελφό ή αδελφή) στην αρχή της χρόνιας φάσης της νόσου επιτρέπει την επίτευξη θεραπείας στο 87% των παιδιών. Τα αποτελέσματα είναι κάπως χειρότερα με την HSCT από έναν μη συγγενή και/ή HLA-ασύμβατο δότη, κατά τη θεραπεία στις φάσεις επιτάχυνσης ή βλαστικής κρίσης, καθώς και σε μεταγενέστερα στάδια από τη στιγμή της διάγνωσης και στο πλαίσιο συντηρητικής θεραπείας.

Η μέθοδος HSCT επιτρέπει όχι μόνο την αντικατάσταση του αιμοποιητικού συστήματος του ασθενούς που έχει προσβληθεί από τον όγκο με ένα υγιές, αλλά και την πρόληψη της υποτροπής της νόσου χρησιμοποιώντας την ενεργοποίηση της αντικαρκινικής ανοσίας με βάση το ανοσολογικό φαινόμενο «μόσχευμα έναντι λευχαιμίας». Πρέπει, ωστόσο, να σημειωθεί ότι το όφελος από τη χρήση αυτής της μεθόδου θα πρέπει να μετρηθεί σε σχέση με τον κίνδυνο επιπλοκών της ίδιας της διαδικασίας HSCT, οι οποίες συχνά οδηγούν σε θάνατο.

Νέες ευκαιρίες στη θεραπεία της ΧΜΛ εμφανίστηκαν μετά την εισαγωγή των αναστολέων τυροσινικής κινάσης BCR/ABL στην κλινική πράξη στις αρχές του 21ου αιώνα, ο πρώτος εκ των οποίων (και μέχρι στιγμής ο μοναδικός στη Ρωσία) είναι το φάρμακο imatinib (Gleevec). Σε αντίθεση με τα φάρμακα για συντηρητική θεραπεία, που επιλέγονται εμπειρικά, σε αυτή την περίπτωση χρησιμοποιούν έναν μοριακό μηχανισμό δράσης που στοχεύει στον βασικό κρίκο στην παθογένεση της νόσου - την παθολογική τυροσινική κινάση BCR/ABL. Αυτό το ένζυμο αναγνωρίζεται ως υπόστρωμα του χιμαιρικού γονιδίου BCR/ABL, πυροδοτώντας τις διαδικασίες ανεξέλεγκτης κυτταρικής διαίρεσης και μια αποτυχία στο σύστημα αποκατάστασης του DNA. Αυτή η προσέγγιση στη θεραπεία των ογκολογικών ασθενειών ονομάζεται σημειακή (στοχευμένη) θεραπεία.

Η θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας σε παιδιά με ιματινίμπη επιτρέπει στους περισσότερους ασθενείς να επιτύχουν μια σταθερή πλήρη αιματολογική και κυτταρογενετική ανταπόκριση. Ωστόσο, με την πάροδο του χρόνου, ορισμένοι ασθενείς αναπτύσσουν αντοχή στο φάρμακο, η οποία οδηγεί σε ταχεία εξέλιξη της νόσου. Για την υπερνίκηση της αντοχής στην ιματινίμπη, θα είναι δυνατή η χρήση άλλων αναστολέων τυροσινικής κινάσης (δασατινίμπη, νιλοτινίμπη, κ.λπ.), οι οποίοι βρίσκονται επί του παρόντος στο στάδιο των κλινικών δοκιμών. Αναπτύσσονται επίσης φάρμακα με άλλους μοριακούς στόχους στην παθογένεση της ΧΜΛ, τα οποία θα επιτρέψουν τη δημιουργία πολυκατευθυντικής θεραπείας για τη ΧΜΛ στο μέλλον. Το 2005, δημοσιεύθηκαν τα πρώτα ενθαρρυντικά δεδομένα σχετικά με τον εμβολιασμό με ένα ειδικό εμβόλιο που δρα στο BCR/ABL.

Ενώ σε ορισμένους ενήλικες ασθενείς έχει δοθεί η επιλογή να μην υποβληθούν σε HSCT υπέρ αναστολέων τυροσινικής κινάσης, αυτό το ζήτημα δεν έχει επιλυθεί πλήρως για τα παιδιά λόγω της χρονικά περιορισμένης δράσης της ιματινίμπης. Πολυκεντρικές μελέτες που βρίσκονται σε εξέλιξη θα βοηθήσουν στην αποσαφήνιση του ρόλου της HSCT και των αναστολέων τυροσινικής κινάσης, καθώς και άλλων παραδοσιακών φαρμάκων για τη ΧΜΛ (ιντερφερόνη, υδροξυουρία κ.λπ.) στα παιδιά.

Η θεραπεία ασθενών στη χρόνια φάση και στη φάση επιτάχυνσης διαφέρει κυρίως στις δόσεις των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται. Στη φάση βλαστικής κρίσης, όταν η νόσος μοιάζει με οξεία λευχαιμία, χορηγείται πολυχημειοθεραπεία υψηλής δόσης χρησιμοποιώντας ένα θεραπευτικό σχήμα για οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία ή οξεία μη λεμφοβλαστική λευχαιμία (ανάλογα με τον κυρίαρχο κλώνο των βλαστικών κυττάρων). Η παγκόσμια εμπειρία δείχνει ότι στη φάση επιτάχυνσης ή βλαστικής κρίσης μετά από προκαταρκτική συντηρητική θεραπεία, δεν υπάρχει εναλλακτική λύση στην HSCT. Παρά το γεγονός ότι σε αυτές τις περιόδους της νόσου, η HSCT δίνει σημαντικά μικρότερο αποτέλεσμα σε σύγκριση με τα αποτελέσματα της χρήσης της στη χρόνια φάση της ΧΜΛ.

Πρόγνωση για Χρόνια Μυελογενή Λευχαιμία σε Παιδιά

Η πρόγνωση της νόσου εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, όπως η ηλικία εκδήλωσης, το μέγεθος του σπλήνα, ο αριθμός των βλαστών, ο αριθμός των αιμοπεταλίων, ο αριθμός των ηωσινοφίλων και ο αριθμός των βασεόφιλων στο περιφερικό αίμα. Επιπλέον, η θεραπεία θεωρείται σήμερα σημαντικός προγνωστικός παράγοντας. Σε δημοσιευμένες μελέτες, ο μέσος χρόνος επιβίωσης μετά την επιβεβαίωση της διάγνωσης της ΧΜΛ κυμαίνεται από 42 έως 117 μήνες. Πρέπει να σημειωθεί ότι αυτές οι μελέτες δεν έλαβαν υπόψη τη χρήση αναστολέων τυροσινικής κινάσης για τη θεραπεία της ΧΜΛ, οι οποίοι έχουν εισαχθεί πρόσφατα στην κλινική πράξη, γεγονός που αναμένεται να αυξήσει δραματικά τον χρόνο επιβίωσης των ασθενών με ΧΜΛ.

Η πρόγνωση για τον νεανικό τύπο είναι δυσμενής - οι ασθενείς πεθαίνουν κατά το πρώτο έτος θεραπείας. Στον ενήλικο τύπο, η διάρκεια της νόσου είναι αρκετά χρόνια. Μερικοί ασθενείς ζουν 10 χρόνια ή περισσότερο. Μετά από επιτυχή μεταμόσχευση μυελού των οστών και ολική ακτινοθεραπεία, η ανάρρωση είναι δυνατή και για τις δύο μορφές χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας.

Παρατήρηση και συστάσεις εξωτερικών ασθενών

Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία στα παιδιά είναι μια χρόνια ασθένεια, επομένως όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται από αιματολόγο εφ' όρου ζωής. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ιματινίμπη εξετάζονται μία φορά την εβδομάδα κατά τους πρώτους 3 μήνες θεραπείας και στη συνέχεια μία φορά κάθε 2 εβδομάδες. Κατά τη διάρκεια μιας κλινικής εξέτασης, αξιολογείται απαραίτητα το μέγεθος του σπλήνα, εντοπίζονται τα συμπτώματα της ΧΜΛ και οι παρενέργειες της ιματινίμπης. Συνιστάται πλήρης εξέταση αίματος, με προσδιορισμό του επιπέδου των δικτυοερυθροκυττάρων και του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων, και βιοχημική εξέταση αίματος με αξιολόγηση της δραστικότητας της γαλακτικής αφυδρογονάσης.

Μοριακός γενετικός έλεγχος λευκοκυττάρων περιφερικού αίματος για τον προσδιορισμό της ποσότητας του χιμαιρικού γονιδίου BCR/ABb πραγματοποιείται μηνιαίως. Μία φορά κάθε 3 μήνες, συνταγογραφείται παρακέντηση μυελού των οστών με μορφολογικές και κυτταρογενετικές εξετάσεις για την έγκαιρη διάγνωση της μετάβασης από τη χρόνια φάση στη φάση επιτάχυνσης. Απαιτείται τρεπανοβιοψία μυελού των οστών κάθε έξι μήνες για τον προσδιορισμό του βαθμού της μυελοϊνώσεως. Η παρακολούθηση κατά το τρίτο έτος της θεραπείας και περαιτέρω πραγματοποιείται ανάλογα με την κλινική, αιματολογική και μοριακή γενετική επίδραση της θεραπείας.

Μετά την HSCT, οι ασθενείς συνήθως παρακολουθούνται σε εξειδικευμένο κέντρο μεταμοσχεύσεων σύμφωνα με ειδικά σχεδιασμένα σχήματα, ανάλογα με τη μέθοδο HSCT που χρησιμοποιείται. Εκτός από τις διαγνωστικές και θεραπευτικές διαδικασίες που είναι απαραίτητες για την παρακολούθηση της κατάστασης ύφεσης της υποκείμενης νόσου, αξιολογούνται η βιωσιμότητα του μοσχεύματος, η μολυσματική κατάσταση και η δραστηριότητα της ανοσολογικής αντίδρασης "μοσχεύματος έναντι ξενιστή".

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]