Ανεπάρκεια γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης: αιτίες, συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Το πιο συνηθισμένο ένζυμο είναι η ανεπάρκεια της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης - που αναγνωρίζεται σε περίπου 300 εκατομμύρια ανθρώπους. στη δεύτερη θέση, έλλειψη δραστηριότητας πυροσταφυλικής κινάσης, που βρέθηκε σε αρκετούς χιλιάδες ασθενείς στον πληθυσμό. Οι υπόλοιποι τύποι ενζυμικών ελαττωμάτων των ερυθρών αιμοσφαιρίων είναι σπάνιοι.

Επικράτηση

Ανεπάρκεια της γλυκόζης-6-φωσφορικής γλυκόζης είναι άνισα κατανεμημένα μεταξύ του πληθυσμού των διαφόρων χωρών: τις περισσότερες φορές που βρέθηκαν μεταξύ των κατοίκων των ευρωπαϊκών χωρών για τη Μεσόγειο (Ιταλία, Ελλάδα), στα Σεφαραδιτών Εβραίων, καθώς και στην Αφρική και τη Λατινική Αμερική. Η έλλειψη γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης είναι ευρέως καταγράφεται στα πρώην ελονοσίας περιοχές της Κεντρικής Ασίας και του Καυκάσου, ειδικά στο Αζερμπαϊτζάν. Είναι γνωστό ότι οι ασθενείς με ελονοσία falciparum που έχει ανεπάρκεια γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης, σπάνια σκότωσε επειδή ερυθροκυττάρων με ανεπάρκεια ενζύμου περιείχε λιγότερο ελονοσίας πλασμώδια από το φυσιολογικό ερυθρά αιμοσφαίρια. Μεταξύ του ρωσικού πληθυσμού, παρατηρείται έλλειψη της δραστηριότητας της αφυδρογονάσης της γλυκόζης-6-φωσφορικής σε περίπου 2% των ανθρώπων.

Αν και η έλλειψη αυτού του ενζύμου βρίσκεται παντού, η έκταση του ελλείμματος ποικίλλει μεταξύ των διαφόρων εθνοτικών ομάδων. Οι ακόλουθες παραλλαγές ενζυμικής ανεπάρκειας σε ερυθροκύτταρα έχουν αποδειχθεί: Α ⁺, Α ", Β ⁺, Β" και παραλλαγή Canton.

• Η παραλλαγή της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης Β ⁺ είναι φυσιολογική (100% δραστικότητα της G-b-PD), η συνηθέστερη στους Ευρωπαίους.
• Η παραλλαγή της 6-φωσφορικής αφυδρογονάσης Β "είναι μεσογειακή, η δραστικότητα των ερυθροκυττάρων που περιέχουν αυτό το ένζυμο είναι εξαιρετικά χαμηλή, συχνά λιγότερο από 1% της κανονικής.
• Η παραλλαγή της δραστικότητας της αφυδρογονάσης γλυκόζης-6-φωσφορικής Α ⁺ - των ενζύμων στα ερυθροκύτταρα είναι σχεδόν φυσιολογική (90% της δραστικότητας της παραλλαγής Β ⁺ )
• Η παραλλαγή της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης Α είναι αφρικανική, η δραστικότητα του ενζύμου στα ερυθροκύτταρα είναι 10-15% της κανονικής.
• Η παραλλαγή της Canton αφυδρογονάσης γλυκόζης-6-φωσφορικής άλατος - μεταξύ των κατοίκων της Νοτιοανατολικής Ασίας. η δραστικότητα του ενζύμου στα ερυθροκύτταρα μειώνεται σημαντικά.

Είναι ενδιαφέρον ότι η «παθολογική» ένζυμο παραλλαγή Α «κινητικότητα elektoforeticheskoy και έναν ορισμένο κινητικές ιδιότητες πολύ παρόμοιες με κανονικές διακυμάνσεις της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης Στο ⁺ και Α ⁺. Οι διαφορές μεταξύ τους βρίσκονται σε σταθερότητα. Διαπιστώθηκε ότι σε νεαρά ερυθροκύτταρα πραγματοποίηση δραστικότητα του ενζύμου ένα μετά βίας διαφέρει από εκείνη της υλοποίησης B. Ωστόσο, σε ώριμα ερυθροκύτταρα εικόνα αλλάζει δραματικά. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι ο χρόνος ημιζωής της παραλλαγής ερυθροκυττάρων ενζύμου ενός από περίπου 5 φορές (13 ημέρες) λιγότερο από τα ένζυμα στο Σε Rianta (62 ημέρες). Δηλαδή, η έλλειψη δραστηριότητας της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης παραλλαγή Α «είναι το αποτέλεσμα της πολύ πιο γρήγορα από το κανονικό, η μετουσίωση του ενζύμου στα ερυθρά κύτταρα του αίματος.

Η συχνότητα των διαφόρων τύπων ανεπάρκειας της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης ποικίλει σε διάφορες χώρες. Ως εκ τούτου, η συχνότητα των ατόμων που «ανταποκρίνονται» στην αιμόλυση για την επίδραση των προκλητικών παραγόντων κυμαίνεται από 0 έως 15% και σε ορισμένες περιοχές φθάνει το 30 %.

Η ανεπάρκεια της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης κληρονομείται υποχωρητικά, συνδεδεμένη με το χρωμόσωμα Χ. Οι γυναίκες μπορεί να είναι ταυτόχρονα ομόζυγοι (η ενζυμική δραστηριότητα στα ερυθροκύτταρα απουσιάζει) και η ετεροζυγική (ενζυμική δραστικότητα είναι 50%) από φορείς του ελαττώματος. Στους άνδρες, η ενζυμική δραστηριότητα είναι συνήθως κάτω από 10 / o, πράγμα που προκαλεί σοβαρές κλινικές εκδηλώσεις της νόσου.

Η παθογένεση της αφυδρογονάσης 6-φωσφορικής γλυκόζης

Η αφυδρογονάση 6-φωσφορικής γλυκόζης είναι το πρώτο ένζυμο της γλυκόζης φωσφορικής πεντόζης. Η κύρια λειτουργία του ενζύμου είναι η αποκατάσταση του NADPH σε NADPH, απαραίτητη για τη μετάβαση της οξειδωμένης γλουταθειόνης (GSSG) στη μειωμένη μορφή. Μειωμένη γλουταθειόνη (GSH) απαιτείται για τη δέσμευση αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (υπεροξείδια). Η πεντοφωσφορική γλυκόλυση παρέχει στο κύτταρο ενέργεια.

Η ανεπαρκής ενζυμική δραστηριότητα μειώνει τα ενεργειακά αποθέματα του κυττάρου και οδηγεί στην ανάπτυξη αιμόλυσης, η σοβαρότητα της οποίας εξαρτάται από την ποσότητα και την παραλλαγή της αφυδρογονάσης γλυκόζης-6-φωσφορικής. Ανάλογα με τη σοβαρότητα του ελλείμματος διακρίνονται τρεις κατηγορίες παραλλαγών G-6-FD. Η ανεπάρκεια της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ, κληρονομείται υποχωρητικά. Οι αρσενικοί ασθενείς είναι πάντα αιμοζυγωτικοί, τα θηλυκά είναι ομόζυγα.

Η πιο σημαντική λειτουργία της πεντόζης κύκλου είναι να παράσχει επαρκή σχηματισμό μειωμένου φωσφορικού δινουκλεοτιδίου αδενίνης νικοτιναμιδίου (NADP) για τη μετατροπή της οξειδωμένης μορφής στην μειωμένη γλουταμίνη. Αυτή η διαδικασία είναι απαραίτητη για την απενεργοποίηση των φυσιολογικών οξειδωτικών ενώσεων όπως υπεροξείδιο του υδρογόνου, που συσσωρεύεται στο ερυθροκύτταρο. Με τη μείωση του επιπέδου της ανηγμένης γλουταθειόνης και της γλυκόζης-6-φωσφορικής, που απαιτείται για να τη διατηρήσει στην ανηγμένη μορφή της, υπό την επίδραση του υπεροξειδίου του υδρογόνου, την οξειδωτική μετουσίωση των πρωτεϊνών αιμοσφαιρίνης και της μεμβράνης. Μετουσιωμένο και καταβυθισμένο αιμοσφαιρίνης σε ένα ερυθροκύτταρο είναι υπό τη μορφή των εγκλεισμάτων - Ehrlich-Heinz σώματα. Τα ερυθροκύτταρα με εγκλείσματα απομακρύνονται γρήγορα από την κυκλοφορία είτε με ενδοαγγειακή αιμόλυση ή μοσχάρι Heinz με ένα τμήμα της μεμβράνης και της αιμοσφαιρίνης φαγοκυττάρωση από τα κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος, και αποκτά την ερυθροκυττάρων μορφή «τσίμπημα» (degmatsit).

Συμπτώματα της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης

Η ασθένεια μπορεί να ανιχνευθεί σε ένα παιδί οποιασδήποτε ηλικίας. Ανακαλύπτονται πέντε κλινικές μορφές εκδήλωσης ανεπάρκειας αφυδρογονάσης γλυκόζης-6-φωσφορικής σε ερυθροκύτταρα.

1. Αιμολυτική νόσος των νεογνών που δεν σχετίζεται με ορολογικές συγκρούσεις (ασυμβατότητα ομάδας ή Rh).

Συνδέεται με παραλλαγές της 6-φωσφορικής αφυδρογονάσης γλυκόζης Β (Μεσόγειος) και της Καντόνας.

Τα πιο συνηθισμένα στα νεογέννητα είναι Ιταλοί, Έλληνες, Εβραίοι, Κινέζοι, Τατζίκ, Ουζμπεκιστάν. Πιθανές αιτίες ενεργοποίησης της νόσου είναι η πρόσληψη βιταμίνης Κ από τη μητέρα και το παιδί. χρήση για τη θεραπεία αντισηπτικών ή χρωστικών ουσιών από ομφάλια τραύματα. χρήση χαρτοπετσετών που έχουν υποστεί επεξεργασία με λεκέδες.

Σε νεογέννητα με ανεπάρκεια γλυκόζης-6-φωσφορικής γλυκόζης στα ερυθροκύτταρα που παρατηρήθηκε υπερχολερυθριναιμία με τα σημάδια της αιμολυτικής αναιμίας, αλλά τα στοιχεία των ορολογικών συγκρούσεων μεταξύ μητέρας και παιδιού είναι συνήθως απούσα. Η σοβαρότητα της gyerbilirubinemia μπορεί να είναι διαφορετική, ενδεχομένως η ανάπτυξη της εγκεφαλοπάθειας της χολερυθρίνης.

2. Χρόνια μη φλεβοκυτταρική αιμολυτική αναιμία

Εμφανίζεται κυρίως στους κατοίκους της Βόρειας Ευρώπης.

Παρατηρήθηκε σε μεγαλύτερα παιδιά ενηλίκων PI. η αύξηση της αιμόλυσης σημειώνεται υπό την επίδραση των παρεγχυματικών λοιμώξεων και μετά τη λήψη φαρμάκων. Κλινικά υπάρχει μια σταθερή μέτρια οσμή του δέρματος, ο ήπιος ictreism, η ελαφρά σπληνομεγαλία.

3. Οξεία ενδοαγγειακή αιμόλυση.

Εμφανίζεται σε προφανώς υγιή παιδιά μετά τη λήψη φαρμάκων, λιγότερο συχνά λόγω εμβολιασμού, ιικής λοίμωξης, διαβητικής οξέωσης.

Σήμερα, 59 πιθανές αιμολυτικές ουσίες έχουν ταυτοποιηθεί στην ανεπάρκεια της 6-φωσφορικής αφυδρογονάσης γλυκόζης. Η ομάδα φαρμάκων που αναγκαστικά προκαλούν αιμόλυση περιλαμβάνει: ανθελονοσιακά σκευάσματα, σκευάσματα σουλφοναμίδης, νιτροφουράνια.

Η οξεία ενδοαγγειακή αιμόλυση αναπτύσσεται, κατά κανόνα, 48-96 ώρες μετά την εισαγωγή σε ασθενείς με ένα φάρμακο που έχει οξειδωτικές ιδιότητες.

Φαρμακευτικά σκευάσματα που προκαλούν αιμόλυση σε άτομα με ανεπαρκή δράση της 6-φωσφορικής αφυδρογονάσης σε ερυθροκύτταρα

Φάρμακα που προκαλούν κλινικά εκφρασμένη αιμόλυση	Παρασκευάσματα, σε ορισμένες περιπτώσεις που έχουν αιμολυτική επίδραση, αλλά δεν προκαλούν κλινικά έντονη αιμόλυση υπό «κανονικές» συνθήκες (για παράδειγμα, απουσία μόλυνσης)
Αναλγητικά και αντιπυρετικά
Ακετανιλίδιο	Φενεακετίνη, ακετυλοσαλικυλικό οξύ (μεγάλες δόσεις), αντιπυρίνη, αμινοπυρίνη, παραμαμινοσαλικυλικό οξύ
Αντι-ελονοσιακά φάρμακα
Πενταχίνη, παχαχίνη, primahine, hinocid	Χανακριίνη (αταρβίνη), κινίνη, χλωροκίνη (delagil), πυριμεθαμίνη (δαναπρίμη), πλασμοχίνη
Παρασκευάσματα σουλφανιλαμίδης
Σουλφανιλαμίδιο, σουλφαπυριδίνη, σουλφακεταμίδιο, salazo-σουλφαπυριδίνη, sulfamethoxypyridazine (sulfapiridazin) sulfatsil νατρίου, σουλφαμεθοξαζόλη (Bactrim)	Σουλφαδιαζίνη (σουλφαζίνη), σουλφαζαζόλη, σουλφαμεραζίνη, σουλφαζοξαζόλη
Nitrofani
Φουρασιλλίνη, φουραζολιδόνη, φουραδονίνη, φουραγίνη, φουραζολίνη, νιτροφουραντοίνη
Σουλφόνια
Η διαμινοδιφαινυλοσουλφόνη, η θειαζόλη (Promizole)	Σουλφόνη
Αντιβιοτικά
	Λεβοκυκετίνη (χλωραμφενικόλη), άλας νατριούχου νεοβιοκίνης, αμφοτερικίνη Β
Φαρμακοστατικά φάρμακα
	Παράγοντας παρα-μονοσαλικυλικό νάτριο (PASK-νάτριο), υδραζίδιο ισονικοτινικού οξέος, παράγωγα και ανάλογα αυτού (ισονιαζίδιο, ριμιφόν, φτιβαζίδη, τετραζίδη)
Άλλα φάρμακα
Νάφθες (ναφθαλίνιο), φαινυλυδραζίνη, μπλε τολουιδίνης, τρινιτροτολουόλιο, νεο-σαλβαρσάνη, υπεροξικό οξύ (νευραμωόνη)	Ασκορβικό οξύ, κυανό του μεθυλενίου, διμερκαπρολίνη, βιταμίνη Κ, κολχικίνη, νιτρώδη άλατα
Φυτικά προϊόντα
	Φασόλια αλόγου (Vicia fava), υβριδικά υβρίδια, αρακά, φτέρη αρσενικό, βατόμουρο, βατόμουρο

Η σοβαρότητα της αιμόλυσης ποικίλει ανάλογα με τον βαθμό της ένζυμης ανεπάρκειας και τη δόση του ληφθέντος φαρμάκου.

Κλινικά, κατά τη διάρκεια μιας οξείας αιμολυτικής κρίσης, η γενική κατάσταση του παιδιού είναι σοβαρή, υπάρχει σοβαρός πονοκέφαλος, πυρετός πυρετός. Τα καλύμματα του δέρματος και ο σκληρόχρωμος εικτήρας του σκληρού χιτώνα. Το ήπαρ είναι συχνά διευρυμένο και επώδυνο. ο σπλήνας δεν έχει μεγεθυνθεί. Υπάρχει επαναλαμβανόμενος έμετος με ένα μίγμα χολής, ένα έντονα χρωματισμένο σκαμνί. Ένα τυπικό σύμπτωμα οξείας ενδοαγγειακής αιμόλυσης είναι η εμφάνιση ούρων στο χρώμα της μαύρης μπύρας ή ένα ισχυρό διάλυμα υπερμαγγανικού καλίου. Με πολύ έντονη αιμόλυση, μπορεί να αναπτυχθεί οξεία νεφρική ανεπάρκεια και σύνδρομο DIC, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο. Μετά την απόσυρση των φαρμάκων που προκαλούν την κρίση, η αιμόλυση σταματά σταδιακά.

4. Φαβισμός.

Συνδέεται με την κατανάλωση αλόγου (Vicia fava) ή με την εισπνοή της γύρης ορισμένων φασολιών. Ο φαβισμός μπορεί να συμβεί κατά την πρώτη επαφή με φασόλια ή παρατηρηθεί σε άτομα που χρησιμοποίησαν προηγουμένως αυτούς τους κόκκους, αλλά δεν είχαν εκδηλώσεις της νόσου. Τα παιδιά κυριαρχούν μεταξύ των ασθενών. Ο φαβισμός συχνά επηρεάζει παιδιά ηλικίας 1 έως 5 ετών, στα μικρά παιδιά, η διαδικασία είναι ιδιαίτερα δύσκολη. Οι υποτροπές της νόσου είναι δυνατές σε οποιαδήποτε ηλικία. Το χρονικό διάστημα μεταξύ της χρήσης των φασολιών και της ανάπτυξης της αιμολυτικής κρίσης κυμαίνεται από αρκετές ώρες έως αρκετές ημέρες. Η ανάπτυξη της κρίσης μπορεί να προηγείται από προδρομικές ενδείξεις: αδυναμία, ρίγη, κεφαλαλγία, υπνηλία, πόνος στην πλάτη, κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετος. Η οξεία αιμολυτική κρίση χαρακτηρίζεται από χλιδή, ίκτερο, αιμοσφαιρινουρία, που διαρκεί μέχρι και αρκετές ημέρες.

5. Ασυμπτωματική μορφή.

Εργαστηριακά δεδομένα

Στην αιμογραφία των ασθενών με ανεπάρκεια της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης, αποκαλύπτεται κανονικοχρωμική υπερ-αναγεννητική αναιμία ποικίλης σοβαρότητας. Η δικτυοερυθροποίηση μπορεί να είναι σημαντική, σε ορισμένες περιπτώσεις φτάνει το 600-800%, εμφανίζονται φυσιολογικά κύτταρα. Υπάρχει ανισοπωκλοκυττάρωση, βασεόφιλη διάτρηση ερυθροκυττάρων, πολυχρωμασία και μερικές φορές θραύσματα ερυθροκυττάρων (σχιζοκύτταρα). Στην αρχή της αιμολυτικής κρίσης, καθώς και στην περίοδο αντιστάθμισης της αιμόλυσης μετά από ένα ειδικό χρώμα του επιχρίσματος αίματος, στα ερυθροκύτταρα μπορεί να βρεθεί το σώμα του Heinz-Ehrlich. Κατά τη διάρκεια της κρίσης, επιπλέον, παρατηρείται λευκοκυττάρωση με μετατόπιση της λευκοκυτταρικής φόρμουλας προς τα αριστερά.

Βιοχημικώς παρατηρούμενη αύξηση της συγκέντρωσης χολερυθρίνης λόγω έμμεσης, απότομη αύξηση του επιπέδου του ελεύθερου αιμοσφαιρικού πλάσματος, υπογαστοσφαιριναιμίας.

Το μυελοειδές υπερπλασία στικτή αποκάλυψε απότομη ερυθροειδή, ερυθροειδείς αριθμός κυττάρων μπορεί να φθάσει το 50-75% του συνολικού μυελοκαριοκύτταρα, ερυθροφαγοκυττάρωσης ανιχνεύεται φαινόμενο.

Για την επαλήθευση της ανεπάρκειας της 6-φωσφορικής αφυδρογονάσης γλυκόζης σε ερυθροκύτταρα, χρησιμοποιούνται μέθοδοι άμεσου προσδιορισμού της ενζυμικής δραστηριότητας σε ερυθροκύτταρα. Η μελέτη διεξάγεται στην περίοδο αντιστάθμισης της αιμόλυσης.

Για να επιβεβαιωθεί η κληρονομική φύση της ασθένειας, η δραστηριότητα της αφυδρογονάσης γλυκόζης-6-φωσφορικής πρέπει επίσης να προσδιοριστεί στους συγγενείς του ασθενούς.

Διαφορική διάγνωση

Εκτελείται με ιογενή ηπατίτιδα, άλλες ενζυμοπάθειες, αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία.

Θεραπεία των αφυδρογονών 6-φωσφορικής γλυκόζης

Είναι απαραίτητο να αποκλειστεί η χρήση φαρμάκων που προκαλούν αιμόλυση. Συνιστάται το φολικό οξύ.

Όταν η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης μειώνεται σε λιγότερο από 60 g / l, πραγματοποιείται θεραπεία υποκατάστασης με μάζα ερυθροκυττάρων (οι απαιτήσεις ποιότητας και ο υπολογισμός της μάζας των ερυθροκυττάρων παρουσιάζονται παρακάτω).

Η σπληνεκτομή χρησιμοποιείται μόνο στην ανάπτυξη δευτερογενούς υπερπλήρωσης, καθώς η λειτουργία δεν οδηγεί στον τερματισμό της αιμόλυσης.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]