Τι πυροδοτεί τη νόσο Icenko-Cushing;

Τα αίτια της νόσου Itsenko-Cushing δεν έχουν τεκμηριωθεί. Στις γυναίκες, η νόσος Itsenko-Cushing εμφανίζεται συχνότερα μετά τον τοκετό. Στο ιστορικό ασθενών και των δύο φύλων, υπάρχουν κρανιοεγκεφαλικές κακώσεις, διάσειση, κρανιοεγκεφαλικές κακώσεις, εγκεφαλίτιδα, αραχνοειδίτιδα και άλλες αλλοιώσεις του ΚΝΣ.

Η παθογενετική βάση της νόσου Itsenko-Cushing είναι μια αλλαγή στον μηχανισμό ελέγχου της έκκρισης ACTH. Λόγω της μείωσης της δραστηριότητας της ντοπαμίνης που είναι υπεύθυνη για την ανασταλτική επίδραση στην έκκριση CRH και ACTH και της αύξησης του τόνου του σεροτονινεργικού συστήματος, διαταράσσεται ο μηχανισμός ρύθμισης του υποθαλαμικού-υπόφυσης-επινεφριδίων συστήματος και ο ημερήσιος ρυθμός έκκρισης CRH-ACTH-κορτιζόλης. η αρχή της «ανάδρασης» με ταυτόχρονη αύξηση του επιπέδου της ACTH και της κορτιζόλης παύει να λειτουργεί. η αντίδραση στο στρες εξαφανίζεται - μια αύξηση της κορτιζόλης υπό την επίδραση της ινσουλινο-υπογλυκαιμίας.

Στις περισσότερες περιπτώσεις, ανιχνεύονται αδενώματα υπόφυσης. Μακροαδενώματα ανευρίσκονται στο 10% των ασθενών, ενώ οι υπόλοιποι έχουν μικροαδενώματα, τα οποία δεν ανιχνεύονται με συμβατική ακτινογραφία του τουρκικού εφιππίου και μπορούν να διαγνωστούν μόνο με αξονική τομογραφία κατά τη διάρκεια χειρουργικής διαγνωστικής αδενοεκτομής (σε μικρό αριθμό ασθενών, δεν ανευρίσκονται όγκοι, αλλά ανιχνεύεται υπερπλασία βασεόφιλων κυττάρων της υπόφυσης κατά την ιστολογική εξέταση).

Τα καρκινικά κύτταρα από αφαιρεμένα αδενώματα υπόφυσης στη νόσο Itsenko-Cushing δίνουν θετική ανοσοκυτταροχημική αντίδραση στην ACTH, τη βήτα-λιποτροπίνη, τη βήτα-ενδορφίνη, την άλφα-MSH και τη μετεγκεφαλίνη.

Προς το παρόν, δεν έχει αποδειχθεί οριστικά εάν οι όγκοι της υπόφυσης στη νόσο Itsenko-Cushing είναι πρωτοπαθής βλάβη της υπόφυσης ή εάν η ανάπτυξή τους σχετίζεται με διαταραχή στα υπερκείμενα τμήματα του κεντρικού νευρικού συστήματος. Η πιθανότητα κεντρικής προέλευσης των αδενωμάτων υποδεικνύεται από μια διαταραχή στον ρυθμό έκκρισης όχι μόνο της ACTH και της κορτιζόλης, αλλά και της σωματοτροπικής ορμόνης και της προλακτίνης, την αντίσταση στα εξωγενή κορτικοστεροειδή και την απουσία σταδίων III και IV στη φάση αργού ύπνου. έναντι αυτού - αποκατάσταση της ημερήσιας έκκρισης ACTH και κορτιζόλης μετά την αφαίρεση ενός όγκου υπόφυσης σε σημαντικό αριθμό ασθενών. Τα περισσότερα αδενώματα που εκκρίνουν ACTH εντοπίζονται στον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης (60%), τα υπόλοιπα - στο οπίσθιο και μεσαίο τμήμα της.

Η παθογένεση της νόσου Itsenko-Cushing βασίζεται τόσο στην αυξημένη έκκριση ACTH από την υπόφυση όσο και στην απελευθέρωση κορτιζόλης, κορτικοστερόνης, αλδοστερόνης, ανδρογόνων από τον φλοιό των επινεφριδίων. Η χρόνια μακροχρόνια κορτιζολαιμία οδηγεί στην ανάπτυξη ενός συμπλέγματος συμπτωμάτων υπερκορτικισμού - νόσου Itsenko-Cushing.

Οι διαταραχές στη σχέση υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων κατά τη διάρκεια της νόσου συνδυάζονται με αλλαγές στην έκκριση άλλων ορμονών της υπόφυσης. Η έκκριση της σωματοτροπικής ορμόνης μειώνεται σημαντικά, το επίπεδο των γοναδοτροπινών και της TSH μειώνεται και η προλακτίνη αυξάνεται.

Η ατροφία του μυϊκού ιστού και η εμφάνιση κόκκινων λωρίδων στο δέρμα της κοιλιάς και των μηρών σχετίζονται με διαταραχή του μεταβολισμού των πρωτεϊνών. Οι ατροφικές διεργασίες επηρεάζουν τους γραμμωτούς μύες και είναι ιδιαίτερα αισθητές στους μύες των άνω και κάτω άκρων. Κατά την εξέταση του μυϊκού ιστού, ανιχνεύεται σοβαρή βλάβη στα μιτοχόνδρια.

Η ερυθρότητα, η μαρμαρυγή, η λέπτυνση και η ξηρότητα του δέρματος, χαρακτηριστικά της νόσου Cushing, σχετίζονται τόσο με πολυκυτταραιμία όσο και με ατροφία του δέρματος που προκαλείται από αυξημένο καταβολισμό και μειωμένη σύνθεση κολλαγόνου, γεγονός που οδηγεί σε τριχοειδή διαφάνεια. Η λέπτυνση του δέρματος και η ταχεία εναπόθεση λίπους οδηγούν στην εμφάνιση ραγάδων (ραβδώσεων). Αυτές εντοπίζονται στο 77% των ασθενών και συνήθως εμφανίζονται νωρίτερα ή ταυτόχρονα με άλλα συμπτώματα και είναι πολύ χαρακτηριστικές αυτής της νόσου. Η απουσία τους δεν αποκλείει τη νόσο Cushing.

Η επίδραση της περίσσειας του κύριου κορτικοστεροειδούς, της κορτιζόλης, στον οργανισμό είναι ότι με τη διαταραχή των ενζυμικών συστημάτων, επιταχύνονται οι διαδικασίες διάσπασης και απαμίνωσης των αμινοξέων. Το αποτέλεσμα αυτών των διεργασιών είναι η αύξηση του ρυθμού διάσπασης των πρωτεϊνών και η επιβράδυνση της σύνθεσής τους. Η διαταραχή του μεταβολισμού των πρωτεϊνών οδηγεί σε αύξηση της απέκκρισης αζώτου στα ούρα και μείωση του επιπέδου των λευκωματινών.

Χαρακτηριστικό σύμπτωμα της νόσου είναι η μυϊκή αδυναμία, η οποία εξηγείται από δυστροφικές αλλαγές στους μύες και υποκαλιαιμία. Η υποκαλιαιμική αλκάλωση σχετίζεται με την επίδραση των γλυκοκορτικοειδών στον μεταβολισμό των ηλεκτρολυτών. Οι ορμόνες προάγουν την κατακράτηση νατρίου στο σώμα, γεγονός που οδηγεί στην απέκκριση αλάτων καλίου. Η περιεκτικότητα σε κάλιο στο πλάσμα, τα ερυθροκύτταρα, τον μυϊκό ιστό και τον καρδιακό μυ μειώνεται σημαντικά.

Η παθογένεση της αρτηριακής υπέρτασης στη νόσο Itsenko-Cushing είναι περίπλοκη και ελάχιστα κατανοητή. Ένας αναμφισβήτητος ρόλος παίζουν οι διαταραχές στους κεντρικούς μηχανισμούς ρύθμισης του αγγειακού τόνου. Η υπερέκκριση γλυκοκορτικοειδών με έντονη αλατοκορτικοειδή δράση, ιδιαίτερα της κορτικοστερόνης και της αλδοστερόνης, είναι επίσης σημαντική. Η δυσλειτουργία του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης οδηγεί στην ανάπτυξη επίμονης υπέρτασης. Η μακροχρόνια υπερπαραγωγή κορτιζόλης οδηγεί σε αύξηση της περιεκτικότητας σε ρενίνη, η οποία συμμετέχει στο σχηματισμό της αγγειοτενσίνης Ι και προκαλεί αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Η απώλεια καλίου από τα μυϊκά κύτταρα προκαλεί αλλαγές στην αγγειακή αντιδραστικότητα και αύξηση του αγγειακού τόνου. Η ενίσχυση της δράσης των κατεχολαμινών και των βιογενών αμινών, ιδιαίτερα της σεροτονίνης, από τα γλυκοκορτικοειδή παίζει επίσης κάποιο ρόλο στην παθογένεση της υπέρτασης.

Στην παθογένεση της οστεοπόρωσης στη νόσο Itsenko-Cushing, η καταβολική επίδραση των γλυκοκορτικοειδών στον οστικό ιστό έχει μεγάλη σημασία. Η μάζα του ίδιου του οστικού ιστού, καθώς και η περιεκτικότητα σε οργανική ύλη και τα συστατικά του (κολλαγόνο και βλεννοπολυσακχαρίτες) σε αυτόν, μειώνεται, η δραστικότητα της αλκαλικής φωσφατάσης μειώνεται. Λόγω της διατήρησης της μάζας και της διαταραχής της δομής της πρωτεϊνικής μήτρας, η ικανότητα του οστικού ιστού να δεσμεύει το ασβέστιο μειώνεται. Ένας σημαντικός ρόλος στην ανάπτυξη της οστεοπόρωσης ανήκει στη μείωση της απορρόφησης ασβεστίου στο γαστρεντερικό σωλήνα, η οποία σχετίζεται με την αναστολή των διεργασιών υδροξυλίωσης της καλσιφερόλης. Η καταστροφή των πρωτεϊνικών συστατικών του οστού και η δευτερογενής απομετάλλωση οδηγούν σε οστεοπόρωση. Η απέκκριση μεγάλων ποσοτήτων ασβεστίου από τους νεφρούς προκαλεί νεφροασβέστωση, σχηματισμό νεφρόλιθων, δευτερογενή πυελονεφρίτιδα και νεφρική ανεπάρκεια. Οι διαταραχές του μεταβολισμού των υδατανθράκων στη νόσο Itsenko-Cushing συνοδεύονται από αύξηση των λειτουργιών των άλφα-, βήτα- και 6-κυττάρων του παγκρέατος. Στην παθογένεση του στεροειδούς διαβήτη, η σχετική ανεπάρκεια ινσουλίνης, η αντίσταση στην ινσουλίνη και η αύξηση του επιπέδου των αντι-νησιωτικών ορμονών έχουν μεγάλη σημασία.

Παθολογική ανατομία της νόσου Itsenko-Cushing

Στη νόσο Itsenko-Cushing, η βλάβη συχνά εντοπίζεται στους παρακοιλιακούς και υπεροπτικούς πυρήνες του υποθαλάμου και οδηγεί σε διάχυτη ή εστιακή υπερπλασία των κορτικοτρόφων κυττάρων ή/και υπερλειτουργία τους, όπως αποδεικνύεται από την υπερτροφία των κυττάρων και των οργανιδίων τους. Σε περισσότερο από 50% των περιπτώσεων, αυτό οδηγεί στο σχηματισμό μικροαδενωμάτων από κύτταρα που παράγουν ACTH με ημιαυτόνομη φύση λειτουργίας. Μερικά από αυτά είναι πρωτοπαθή αδενώματα της υπόφυσης. Στο 5-15% των ασθενών, τα αδενώματα είναι βασεόφιλα-κυτταρικά και αντιπροσωπεύουν μικρούς μοναχικούς όγκους του πρόσθιου λοβού με ειδικούς νευροεκκριτικούς κόκκους διαμέτρου 250-700 nm, που βρίσκονται κατά μήκος της κυτταρικής μεμβράνης, και δέσμες μικροϊνιδίων γύρω από τον πυρήνα. Η πλειονότητα των αδενωμάτων είναι μικτά-κυτταρικά (από βασεόφιλα και χρωμοφοβικά), λιγότερο συχνά - χρωμοφοβικά-κυτταρικά. Τα χρωμοφοβικά όγκοι είναι προφανώς μια παραλλαγή των βασεόφιλων του ενδιάμεσου λοβού της υπόφυσης, που ειδικεύεται στον σχηματισμό ACTH. Μερικά κορτικοτροπινώματα είναι όγκοι του ενδιάμεσου λοβού. Συχνά είναι πολλαπλά και περιέχουν νευρικό ιστό. Στον ιστό του πρόσθιου λοβού που περιβάλλει τον όγκο, παρατηρείται υαλίνωση των βασεόφιλων, χαρακτηριστική της περίσσειας κορτικοστεροειδών οποιασδήποτε προέλευσης. Ορισμένα κύτταρα του παρααδενωματώδους ιστού παρουσιάζουν εκφυλιστικές αλλοιώσεις και το στρώμα είναι συχνά ινώδες. Είναι πιθανές κακοήθεις παραλλαγές των κορτικοτροπινωμάτων με επιθετική ανάπτυξη.

Η υπερπαραγωγή της ACTH προκαλεί αύξηση της μάζας του επινεφριδιακού ιστού και αύξηση της λειτουργικής δραστηριότητας των κυττάρων λόγω αύξησης του αριθμού τους (υπερπλασία) και υπερτροφίας. Αυτά τα φαινόμενα είναι πιο έντονα στο έκτοπο σύνδρομο ACTH. Στα παιδιά, κυριαρχούν σημάδια αυξημένης λειτουργικής δραστηριότητας των επινεφριδιακών κυττάρων, σε άτομα άνω των 30 ετών - υπερπλασία και υπερτροφία του οργάνου. Τα επινεφρίδια που αφαιρούνται στο στάδιο II της χειρουργικής θεραπείας είναι πάντα μεγαλύτερα από αυτά που αφαιρούνται στο στάδιο Ι. Η μάζα των επινεφριδίων δεν εξαρτάται από την ηλικία των ασθενών ή από τη μάζα του προηγουμένως αφαιρεθέντος. Μικροσκοπικά, χαρακτηρίζονται από πάχυνση της ζώνης των δεσμίδων και, σε μικρότερο βαθμό, της δικτυωτής ζώνης. Οι αλλαγές στη σπειραματική ζώνη ποικίλλουν: από ατροφική έως εστιακή υπερπλαστική. Στο 30% των ασθενών, η υπερπλασία είναι διάχυτη-οζώδης. Τα οζίδια σχηματίζονται κυρίως στη ζώνη των δεσμίδων, συχνά αναπτύσσονται μέσω της κάψουλας των επινεφριδίων και σχηματίζουν μανιταρένιες εκβλαστήσεις στην επιφάνεια. Η λειτουργική τους δραστηριότητα είναι συγκρίσιμη με τη δραστηριότητα ολόκληρου του φλοιού. Σε άτομα άνω των 40 ετών, σχηματίζονται οζίδια ψευδοσωληνοειδών δομών με χαμηλή λειτουργική δραστηριότητα, τα κύτταρα των οποίων είναι υπεργεμισμένα με λιπίδια. Διάχυτη-οζώδης υπερπλασία στο 1/3 των ασθενών αναπτύσσεται επίσης στον επικουρικό ιστό των επινεφριδίων.

Στην εφηβική-νεανική, συχνά οικογενή μορφή της νόσου Itsenko-Cushing με χρωματισμένη πολυοζώδη δυσπλασία του φλοιού των επινεφριδίων, οι τελευταίοι έχουν φυσιολογικό μέγεθος και μάζα. Επιβεβαιώνονται εύκολα από την παρουσία πολυάριθμων οζιδιακών εγκλεισμάτων σκούρου καφέ χρώματος στην επιφάνεια τομής. Μικροσκοπικά, χαρακτηρίζονται από την παρουσία πολυάριθμων οζιδιακών σχηματισμών που περιβάλλονται από ατροφικό φλοιό και σχηματίζονται από μεγάλα κύτταρα με υπερτροφικούς, συχνά πολυμορφικούς πυρήνες, το κυτταρόπλασμα είναι οξυφιλικό, περιέχει καφέ χρωστική. Οι τελευταίοι έχουν ασυνήθιστα υψηλή λειτουργική δραστηριότητα. Το στρώμα των οζιδίων διηθείται από λεμφοειδή στοιχεία και λιποκύτταρα.

Οι διαταραχές της εμμήνου ρύσεως και της αναπαραγωγικής λειτουργίας στη νόσο Itsenko-Cushing προκαλούνται από πρώιμες αλλά αναστρέψιμες ατροφικές αλλαγές στο ενδομήτριο με λέπτυνση του λειτουργικού στρώματος, μείωση του αριθμού των αδένων και κυστική εκφύλιση όσων απομένουν. Οι αλλαγές στις ωοθήκες εμφανίζονται αργότερα. Ανάγονται σε ατροφικές αλλαγές λόγω του θανάτου της ωοθυλακικής συσκευής, διαταραχών στην ωρίμανση των υπολοίπων ωοθυλακίων, ατροφίας του ενδιάμεσου ιστού, εξαφάνισης των κυττάρων της πύλης και μείωσης των στοιχείων του ωοθηκικού δικτύου.

Ατροφικές αλλαγές με μείωση της λειτουργικής δραστηριότητας αναπτύσσονται επίσης σε άλλους ενδοκρινείς αδένες: όρχεις, παραθυρεοειδείς αδένες κ.λπ.