Παθογένεια της απλαστικής αναιμίας

Σύμφωνα με τις σύγχρονες αντιλήψεις που βασίζονται σε πολυάριθμες πολιτισμικές, ηλεκτρονιομικροσκοπικές, ιστολογικές, βιοχημικές και ενζυματικές ερευνητικές μεθόδους, τρεις κύριοι μηχανισμοί είναι σημαντικοί στην παθογένεση της απλαστικής αναιμίας: η άμεση βλάβη στα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (PSCs), οι αλλαγές στο μικροπεριβάλλον του βλαστοκυττάρου και, ως αποτέλεσμα, η αναστολή ή η διαταραχή της λειτουργίας του και μια ανοσοπαθολογική κατάσταση.

Σύμφωνα με τις σύγχρονες αντιλήψεις, η αιτία της πανκυτταροπενίας σε κυτταρικό και κινητικό επίπεδο είναι η σημαντική μείωση του αριθμού των PSC και των πιο ώριμων δεσμευμένων προδρόμων της ερυθρο-, μυελο- και θρομβοκυτταροποίησης. Ένας ορισμένος ρόλος παίζει επίσης ένα ποιοτικό ελάττωμα των υπολειμματικών βλαστικών κυττάρων, που εκφράζεται στην αδυναμία τους να παράγουν επαρκή αριθμό ώριμων απογόνων. Το ελάττωμα των PSC είναι μια πρωτοπαθής διαταραχή που εκδηλώνεται ή εντείνεται υπό την επίδραση διαφόρων αιτιολογικών παραγόντων. Η πρωτοκαθεδρία του ελαττώματος των PSC, ως κύριου παράγοντα στην παθογένεση της απλαστικής αναιμίας, βασίζεται στην ανίχνευση μιας απότομης μείωσης της ικανότητας σχηματισμού αποικιών των κυττάρων του μυελού των οστών σε ασθενείς, η οποία επιμένει ακόμη και κατά την περίοδο κλινικής και αιματολογικής ύφεσης, και στην ανίχνευση μορφολογικά ελαττωματικών αιμοποιητικών κυττάρων, που υποδηλώνουν τη λειτουργική κατωτερότητα των PSC. Έχει διαπιστωθεί ότι όταν το επίπεδο των PSC μειώνεται κατά περισσότερο από 10% από το φυσιολογικό, εμφανίζεται μια ανισορροπία των διεργασιών διαφοροποίησης και πολλαπλασιασμού με κυρίαρχη τη διαφοροποίηση, η οποία πιθανότατα εξηγεί τη μείωση της ικανότητας σχηματισμού αποικιών του μυελού των οστών. Η πρωτοκαθεδρία του ελαττώματος του PSC στην απλαστική αναιμία επιβεβαιώνεται από τα ακόλουθα γεγονότα:

• η ανάπτυξη απλαστικής αναιμίας είναι δυνατή στο πλαίσιο της λήψης χλωραμφενικόλης (λεβομυκετίνη), η οποία αναστέλλει μη αναστρέψιμα την ενσωμάτωση αμινοξέων στις μιτοχονδριακές πρωτεΐνες και τη σύνθεση RNA σε προδρομικά κύτταρα μυελού των οστών, γεγονός που οδηγεί σε διαταραχή του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησής τους.
• Η έκθεση σε ακτινοβολία προκαλεί τον θάνατο μέρους του PSC και οι αλλαγές που αναπτύσσονται στο βλαστικό σύστημα των ακτινοβολημένων ατόμων μπορούν να είναι η αιτία της απλαστικής αναιμίας.
• η αποτελεσματικότητα της αλλογενούς μεταμόσχευσης μυελού των οστών στην απλαστική αναιμία έχει αποδειχθεί.
• Η σύνδεση μεταξύ απλαστικής αναιμίας και κλωνικών ασθενειών έχει επιβεβαιωθεί - είναι δυνατή η μετατροπή της απλαστικής αναιμίας σε παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο και οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία.

Σήμερα πιστεύεται ότι η μείωση της αιμοποιητικής ομάδας προγονικών κυττάρων προκαλείται από τον μηχανισμό του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση). Η αιτία ανάπτυξης αιμοποιητικών απλασιών είναι πιθανώς η αυξημένη απόπτωση των βλαστικών κυττάρων. Η αυξημένη ευαισθησία των βλαστικών κυττάρων στην απόπτωση μπορεί να είναι συγγενής (ένας τέτοιος μηχανισμός έχει διατυπωθεί για συγγενείς απλασίες) ή να προκαλείται από υπερέκφραση προαποπτωτικών γονιδίων από ενεργοποιημένα άτομα που συμμετέχουν στην ανοσοαπόκριση (ιδιοπαθείς απλασίες, απλασίες μετά από εγχύσεις λεμφοκυττάρων δότη) ή μυελοτοξικές επιδράσεις (γ-ακτινοβολία). Έχει διαπιστωθεί ότι ο ρυθμός μείωσης της ομάδας προγονικών κυττάρων και οι συγκεκριμένοι μηχανισμοί τελεστών της απόπτωσης διαφέρουν σε διαφορετικές παραλλαγές των ΑΑ.

Μια σημαντική πτυχή της παθογένεσης της απλαστικής αναιμίας είναι η παθολογία του αιμοποιητικού μικροπεριβάλλοντος. Είναι πιθανό ένα πρωταρχικό ελάττωμα των κυττάρων του αιμοποιητικού μικροπεριβάλλοντος, όπως αποδεικνύεται από τη μείωση της λειτουργίας σχηματισμού αποικιών των ινοβλαστών του μυελού των οστών και μια αλλαγή στους υπερδομικούς και υπερκυτταροχημικούς δείκτες των κυττάρων του στρωματικού μικροπεριβάλλοντος του μυελού των οστών. Έτσι, σε ασθενείς με απλαστική αναιμία, μαζί με την ολική λιπώδη εκφύλιση, παρατηρούνται αλλαγές κοινές σε όλα τα στρωματικά κύτταρα, ανεξάρτητα από τον εντοπισμό τους στο παρέγχυμα του μυελού των οστών. Επιπλέον, διαπιστώθηκε αύξηση της περιεκτικότητας σε μιτοχόνδρια, ριβοσώματα και πολυσώματα στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων. Είναι πιθανό ένα ελάττωμα στη λειτουργία του στρώματος του μυελού των οστών, το οποίο οδηγεί σε μείωση της ικανότητας των στρωματικών κυττάρων να εκκρίνουν αιμοποιητικούς αυξητικούς παράγοντες. Οι ιοί παίζουν σημαντικό ρόλο στην αλλαγή του αιμοποιητικού μικροπεριβάλλοντος. Είναι γνωστό ότι υπάρχει μια ομάδα ιών ικανών να επηρεάσουν τα κύτταρα του μυελού των οστών - αυτοί είναι ο ιός της ηπατίτιδας C, ο ιός του δάγκειου πυρετού, ο ιός Epstein-Barr, ο κυτταρομεγαλοϊός, ο παρβοϊός B19, ο ιός της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας. Οι ιοί μπορούν να επηρεάσουν τα αιμοποιητικά κύτταρα τόσο άμεσα όσο και μέσω αλλαγών στο αιμοποιητικό μικροπεριβάλλον, όπως αποδεικνύεται από την ανίχνευση πολλαπλών παθολογικών εγκλεισμάτων στους πυρήνες σχεδόν όλων των στρωματικών κυττάρων σύμφωνα με την ηλεκτρονική μικροσκοπία. Τα επίμονα ιικά σωματίδια είναι ικανά να επηρεάσουν τη γενετική συσκευή των κυττάρων, παραμορφώνοντας έτσι την επάρκεια της μεταφοράς γενετικών πληροφοριών σε άλλα κύτταρα και διαταράσσοντας τις διακυτταρικές αλληλεπιδράσεις, οι οποίες μπορούν να κληρονομηθούν.

Οι ανοσολογικοί μηχανισμοί ανάπτυξης απλαστικής αναιμίας είναι σημαντικοί. Έχουν περιγραφεί διάφορα ανοσολογικά φαινόμενα που μπορεί να στοχεύουν τον αιμοποιητικό ιστό: αυξημένη δραστηριότητα των Τ λεμφοκυττάρων (κυρίως με τον φαινότυπο CD 8) με αυξημένη παραγωγή ιντερλευκίνης-2 και καταστολή της ιντερλευκίνης-1, καταστολή της φυσικής δράσης των φονικών κυττάρων, μειωμένη ωρίμανση των μονοκυττάρων σε μακροφάγα, αυξημένη παραγωγή ιντερφερόνης και πιθανώς η παρουσία αντισωμάτων που αναστέλλουν τη δραστηριότητα των κυττάρων που σχηματίζουν αποικίες. Έχουν αναφερθεί αυξημένη έκφραση αντιγόνων ιστοσυμβατότητας DR 2 και αυξημένα επίπεδα παράγοντα νέκρωσης όγκων, ο οποίος είναι ένας πιθανός αναστολέας της αιμοποίησης. Αυτές οι ανοσολογικές αλλαγές οδηγούν σε αναστολή της αιμοποίησης και συμβάλλουν στην ανάπτυξη αιματοποιητικής απλασίας.

Έτσι, η ανάπτυξη της απλαστικής αναιμίας βασίζεται σε πολυπαραγοντικούς παθολογικούς μηχανισμούς.

Ως αποτέλεσμα της βλαβερής επίδρασης, ο μυελός των οστών ασθενών με απλαστική αναιμία υφίσταται μια σειρά από σημαντικές αλλαγές. Αναπόφευκτα, η περιεκτικότητα σε πολλαπλασιαζόμενα αιμοποιητικά κύτταρα μειώνεται, γεγονός που οδηγεί σε ποικίλο βαθμό μείωσης της κυτταρικότητας (πυρήνωση) του μυελού των οστών, καθώς και στην αντικατάσταση του μυελού των οστών με λιπώδη ιστό (λιπώδης διήθηση), αύξηση του αριθμού των λεμφοειδών στοιχείων και των στρωματικών κυττάρων. Σε σοβαρές περιπτώσεις, παρατηρείται σχεδόν πλήρης εξαφάνιση του αιμοποιητικού ιστού. Είναι γνωστό ότι η διάρκεια ζωής των ερυθροκυττάρων στην απλαστική αναιμία μειώνεται, η οποία συνήθως οφείλεται σε μείωση της δραστηριότητας μεμονωμένων ερυθροειδών ενζύμων, ενώ κατά την έξαρση της νόσου παρατηρείται αύξηση του επιπέδου της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης. Επιπλέον, έχει διαπιστωθεί ότι συμβαίνει ενδομυελική καταστροφή των ερυθροειδών κυττάρων.

Η παθολογία της λευκοπενίας εκδηλώνεται με μείωση του αριθμού των κοκκιοκυττάρων και παραβίαση της λειτουργίας τους, υπάρχουν δομικές αλλαγές στη λεμφική δεξαμενή σε συνδυασμό με παραβίαση της κινητικής των λεμφοκυττάρων. Μειωμένοι δείκτες χυμικής ανοσίας (συγκέντρωση ανοσοσφαιρινών G και A) και μη ειδικών αμυντικών παραγόντων (βήτα-λυσίνες, λυσοζύμη). Η διαταραχή της θρομβοποίησης εκφράζεται με θρομβοπενία, απότομη μείωση του αριθμού των μεγακαρυοκυττάρων στον μυελό των οστών, διάφορες μορφολογικές αλλαγές. Η διάρκεια ζωής των αιμοπεταλίων μειώνεται μέτρια.

Στην παθογένεση των κληρονομικών απλαστικών αναιμιών, αποδίδεται μεγάλη σημασία στα γενετικά ελαττώματα και στην επίδραση των δυσμενών επιδράσεων στα πρώιμα στάδια της εμβρυογένεσης. Προς το παρόν, έχει διαπιστωθεί ότι η εμφάνιση κληρονομικών απλαστικών αναιμιών σχετίζεται με αυξημένη συγγενή τάση του PSC για απόπτωση. Η αναιμία Fanconi μπορεί να κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο. περίπου το 10-20% των ασθενών γεννιούνται από συγγενείς γάμους εξ αίματος. Κυτταρογενετικές μελέτες που διεξήχθησαν σε παιδιά με αναιμία Fanconi αποκάλυψαν διακριτές αλλαγές στη δομή των χρωμοσωμάτων με τη μορφή διαφόρων χρωμοσωμικών ανωμαλιών (ρήξεις χρωματίδων, κενά, αναδιατάξεις, ανταλλαγές, ενδοαναδιπλασιασμούς) που προκαλούνται από αλλαγές στα χρωμοσώματα 1 και 7 (πλήρης ή μερική διαγραφή ή μετασχηματισμός). Προηγουμένως, πιστεύεται ότι η παθογένεση της αναιμίας Fanconi βασίζεται σε ένα ελάττωμα στην επιδιόρθωση του DNA, καθώς πολλοί παράγοντες που ονομάζονται κλαστογόνα χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση της αναιμίας Fanconi, υποδηλώνοντας τον προαναφερθέντα μηχανισμό. Αυτοί οι παράγοντες (μιτομυκίνη C, διεποξυβουτάνιο, μουστάρδα αζώτου) βλάπτουν το DNA προκαλώντας διακλωνικές διασυνδέσεις, ενδοκλωνικές διασυνδέσεις και ρήξεις. Επί του παρόντος, μια εναλλακτική υπόθεση είναι ότι η αυξημένη ευαισθησία των κυττάρων με αναιμία Fanconi στη μιτομυκίνη C οφείλεται σε βλάβη που προκαλείται από ρίζες οξυγόνου, παρά σε ανωμαλίες στις διασυνδέσεις του DNA. Οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου περιλαμβάνουν το ανιόν υπεροξειδίου, το υπεροξείδιο του υδρογόνου και την ρίζα υδροξυλίου. Είναι μεταλλαξιογόνες και τα ιόντα υδροξυλίου ειδικότερα μπορούν να προκαλέσουν χρωμοσωμικές ανωμαλίες και ρήξεις του DNA. Υπάρχουν διάφοροι μηχανισμοί αποτοξίνωσης για την απομάκρυνση των ελεύθερων ριζών οξυγόνου και την προστασία των κυττάρων από βλάβες. Αυτοί περιλαμβάνουν τα ενζυματικά συστήματα υπεροξειδικής δισμουτάσης (SOD) και καταλάσης. Η προσθήκη SOD ή καταλάσης στα λεμφοκύτταρα ασθενών με αναιμία Fanconi μειώνει τη χρωμοσωμική βλάβη. Κλινικές μελέτες που χρησιμοποιούν ανασυνδυασμένη SOD έχουν δείξει ότι η χορήγησή της σε ορισμένες περιπτώσεις μειώνει τον αριθμό των ρήξεων. Τα δεδομένα που ελήφθησαν χρησίμευσαν ως βάση για την επανεξέταση του ρόλου των ελεύθερων ριζών οξυγόνου στην ύπαρξη αυξημένης ευαισθησίας των κυττάρων ασθενών με αναιμία Fanconi στη μιτομυκίνη C και για τη μελέτη του ρόλου της απόπτωσης σε αυτή την περίπτωση. Η μιτομυκίνη C υπάρχει σε αδρανοποιημένη κατάσταση και ως οξείδιο. Πολλά ένζυμα στο κύτταρο μπορούν να καταλύσουν την απώλεια ενός ηλεκτρονίου στο μόριο της μιτομυκίνης C, το οποίο καθίσταται ιδιαίτερα δραστικό. Σε χαμηλές συγκεντρώσεις οξυγόνου, οι οποίες υπάρχουν σε κύτταρα υποξικών κυτταρικών σειρών, η μιτομυκίνη C αντιδρά με το DNA και οδηγεί στο σχηματισμό διασυνδέσεων. Ωστόσο, σε υψηλές συγκεντρώσεις οξυγόνου, οι οποίες είναι τυπικές για φυσιολογική κυτταροκαλλιέργεια, η μιτομυκίνη C υπεροξειδώνεται από το οξυγόνο για να σχηματίσει ελεύθερες ρίζες οξυγόνου και η ικανότητά της να διασυνδέει το DNA μειώνεται σημαντικά. Μελέτες απόπτωσης που χρησιμοποιούν ειδικά ερευνητικά συστήματα έχουν δείξει ότι σε χαμηλές (5%) συγκεντρώσεις οξυγόνου δεν υπάρχουν διαφορές στη σοβαρότητα της απόπτωσης σε φυσιολογικά κύτταρα και σε κύτταρα ασθενών με αναιμία Fanconi. Ωστόσο, σε υψηλές συγκεντρώσεις οξυγόνου (20%),οι οποίες προάγουν τον σχηματισμό ελεύθερων ριζών υπό την επίδραση της μιτομυκίνης C, η απόπτωση στα κύτταρα ασθενών με αναιμία Fanconi είναι πιο έντονη και ποιοτικά διαφορετική από ό,τι στα φυσιολογικά κύτταρα.

Στην αναιμία Blackfan-Diamond, έχει διαπιστωθεί ότι η νόσος δεν σχετίζεται ούτε με απώλεια της ικανότητας του μικροπεριβάλλοντος να υποστηρίζει την ερυθροποίηση ούτε με ανοσολογική απόκριση έναντι των προδρόμων ερυθροειδών (μελέτες που υποστηρίζουν αυτήν την υπόθεση έχουν δείξει αλλοανοσοποίηση εξαρτώμενη από μεταγγίσεις). Η πιο πιθανή υπόθεση για την ανάπτυξη της αναιμίας Blackfan-Diamond είναι ένα ενδοκυτταρικό ελάττωμα στους μηχανισμούς μεταγωγής σήματος ή στους παράγοντες μεταγραφής στο στάδιο της πρώιμης αιμοποίησης (ο πρώιμος πρόδρομος ερυθροειδούς ή πολυδύναμο βλαστοκύτταρο). Τέτοιες αλλαγές μπορούν να οδηγήσουν σε αυξημένη ευαισθησία των ερυθροειδών κυττάρων στην απόπτωση: όταν καλλιεργούνται in vitro χωρίς ερυθροποιητίνη, τέτοια κύτταρα εισέρχονται σε προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο ταχύτερα από τα φυσιολογικά κύτταρα από άτομα της ομάδας ελέγχου.

Γενετική της αναιμίας Blackfan-Diamond: περισσότερο από το 75% των περιπτώσεων είναι σποραδικές, το 25% των ασθενών έχουν μετάλλαξη στο γονίδιο που βρίσκεται στα χρωμοσώματα 19ql3, το οποίο κωδικοποιεί τη ριβοσωμική πρωτεΐνη S19. Η συνέπεια αυτής της μετάλλαξης είναι η ανάπτυξη αναιμίας Blackfan-Diamond. Η γονιδιακή μετάλλαξη βρέθηκε τόσο σε σποραδικές όσο και σε οικογενείς περιπτώσεις αναιμίας, όταν παρατηρούνται αρκετοί ασθενείς με αυτή την αναιμία σε μία οικογένεια. Οι οικογενείς περιπτώσεις περιλαμβάνουν σαφή κυρίαρχη κληρονομικότητα αναιμίας στον πιθανό ασθενή και σε έναν από τους γονείς ή εμφάνιση ανωμαλιών σε αδέλφια που γεννιούνται το ένα μετά το άλλο. Η πιθανότητα αυτοσωμικού υπολειπόμενου και φυλοσύνδετου τύπου κληρονομικότητας δεν μπορεί να αποκλειστεί. Τυχαίες ανωμαλίες βρέθηκαν στους περισσότερους ασθενείς με αναιμία Blackfan-Diamond, για παράδειγμα, ανωμαλίες των χρωμοσωμάτων 1 και 16.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]