Χρόνια μυελολευχαιμία

Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία (χρόνια κοκκιοκυτταρική λευχαιμία, χρόνια μυελογενής λευχαιμία, χρόνια μυελογενής λευχαιμία) αναπτύσσεται όταν, ως αποτέλεσμα κακοήθους μετασχηματισμού και κλωνικού μυελοπολλαπλασιασμού πολυδύναμων βλαστικών κυττάρων, ξεκινά σημαντική υπερπαραγωγή ανώριμων κοκκιοκυττάρων.

Η νόσος είναι αρχικά ασυμπτωματική. Η εξέλιξη της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας είναι λανθάνουσα με ένα μη ειδικό, «καλοήθη» στάδιο της νόσου (κακουχία, απώλεια όρεξης, απώλεια βάρους), σταδιακά μεταβαίνοντας στη φάση επιτάχυνσης και σε μια κρίση με πιο έντονα συμπτώματα της νόσου, όπως σπληνομεγαλία, ωχρότητα, αιμορραγία, τάση για υποδόριες αιμορραγίες, πυρετό, λεμφαδενοπάθεια και δερματικές αλλοιώσεις. Για να τεθεί η διάγνωση, είναι απαραίτητο να εξεταστεί ένα επίχρισμα περιφερικού αίματος, αναρρόφηση μυελού των οστών και να προσδιοριστεί το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας. Η χρήση της ιματινίμπης έχει βελτιώσει σημαντικά την ανταπόκριση στη θεραπεία και την επιβίωση των ασθενών. Η ικανότητα της ιματινίμπης να προκαλεί ίαση μελετάται επί του παρόντος. Μυελοκατασταλτικά φάρμακα (π.χ. υδροξυουρία), μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων, ιντερφερόνη α χρησιμοποιούνται επίσης για θεραπεία.

Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία ευθύνεται για περίπου το 15% όλων των λευχαιμιών στους ενήλικες. Εμφανίζεται σε οποιαδήποτε ηλικία, αλλά σπάνια αναπτύσσεται πριν από την ηλικία των 10 ετών, με τη μέση ηλικία διάγνωσης να είναι τα 45-55 έτη. Είναι εξίσου συχνή σε άνδρες και γυναίκες.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Παθοφυσιολογία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας

Οι περισσότερες περιπτώσεις χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας προφανώς προκαλούνται από μια μετατόπιση γνωστή ως χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας, η οποία βρίσκεται στο 95% των ασθενών. Πρόκειται για μια αμοιβαία μετατόπιση t(9;22), στην οποία ένα τμήμα του χρωμοσώματος 9 που περιέχει το ογκογονίδιο c-abl μετατοπίζεται στο χρωμόσωμα 22 και συντήκεται με το γονίδιο BCR. Το συντηγμένο γονίδιο ABL-BCR παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας και έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή μιας συγκεκριμένης τυροσινικής κινάσης. Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία προκύπτει από την υπερπαραγωγή κοκκιοκυττάρων από ένα ανώμαλο πολυδύναμο αιμοποιητικό κύτταρο, αρχικά στον μυελό των οστών και στη συνέχεια εξωμυελικά (π.χ., ήπαρ, σπλήνα). Αν και η παραγωγή κοκκιοκυττάρων κυριαρχεί, ο νεοπλασματικός κλώνος περιλαμβάνει επίσης ερυθροκύτταρα, μεγακαρυοκύτταρα, μονοκύτταρα, ακόμη και ορισμένα Τ- και Β-λεμφοκύτταρα. Τα φυσιολογικά βλαστοκύτταρα διατηρούνται και μπορεί να είναι ενεργά μετά από φαρμακευτική αναστολή του κλώνου της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας.

Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία αρχικά εκδηλώνεται ως μια ανενεργή, χρόνια φάση που μπορεί να διαρκέσει από μερικούς μήνες έως αρκετά χρόνια. Σε ορισμένες περιπτώσεις, αναπτύσσεται στη συνέχεια μια φάση επιτάχυνσης, η οποία εκδηλώνεται με την έλλειψη αποτελέσματος της θεραπείας, την αυξανόμενη αναιμία και την προοδευτική θρομβοπενία, ακολουθούμενη από μια τελική φάση, την βλαστική κρίση, όταν τα βλαστικά καρκινικά κύτταρα αναπτύσσονται σε εξωμυελικές περιοχές (π.χ. οστά, κεντρικό νευρικό σύστημα, λεμφαδένες, δέρμα). Η εξέλιξη της νόσου, όπως στην οξεία λευχαιμία, οδηγεί στην ταχεία ανάπτυξη επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένης της σήψης και της αιμορραγίας. Σε ορισμένους ασθενείς, η χρόνια φάση περνάει απευθείας στη φάση της βλαστικής κρίσης.

Συμπτώματα της Χρόνιας Μυελογενούς Λευχαιμίας

Η νόσος είναι συχνά ύπουλη στην αρχή, με σταδιακή ανάπτυξη μη ειδικών συμπτωμάτων (π.χ. κόπωση, αδυναμία, ανορεξία, απώλεια βάρους, πυρετός, νυχτερινές εφιδρώσεις, κοιλιακή πληρότητα), τα οποία μπορεί να οδηγήσουν σε διερεύνηση. Η ωχρότητα, η αιμορραγία, οι εύκολες υποδόριες αιμορραγίες και η λεμφαδενοπάθεια δεν είναι τυπικά συμπτώματα κατά την έναρξη της νόσου, αλλά η μέτρια έως σοβαρή σπληνομεγαλία είναι συχνή (εμφανίζεται στο 60-70% των ασθενών). Καθώς η νόσος εξελίσσεται, η σπληνομεγαλία μπορεί να αυξηθεί, η ωχρότητα και η αιμορραγία μπορεί να εμφανιστούν. Ο πυρετός, η αισθητή λεμφαδενοπάθεια και το δερματικό εξάνθημα είναι δυσοίωνες πρόδρομες ενδείξεις.

Διάγνωση χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας

Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία συχνά διαγιγνώσκεται με βάση μια γενική εξέταση αίματος που λαμβάνεται τυχαία ή κατά τη διάρκεια διερεύνησης της σπληνομεγαλίας. Ο αριθμός των κοκκιοκυττάρων είναι αυξημένος, συνήθως λιγότερο από 50.000/μL σε ασυμπτωματικούς ασθενείς και 200.000-1.000.000/μL σε συμπτωματικούς ασθενείς. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι φυσιολογικός ή ελαφρώς αυξημένος. Το επίπεδο αιμοσφαιρίνης είναι συνήθως μεγαλύτερο από 100 g/L.

Ένα επίχρισμα περιφερικού αίματος μπορεί να βοηθήσει στη διαφοροποίηση της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας από λευκοκυττάρωση άλλων αιτιολογιών. Στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία, το επίχρισμα δείχνει κυρίως ανώριμα κοκκιοκύτταρα, απόλυτη ηωσινοφιλία και βασεοφιλία, αν και σε ασθενείς με αριθμό λευκοκυττάρων μικρότερο από 50.000/μl, ο αριθμός των ανώριμων κοκκιοκυττάρων μπορεί να είναι μικρός. Η λευκοκυττάρωση σε ασθενείς με μυελοΐνωση συνήθως συνοδεύεται από την παρουσία πυρήνων ερυθρών αιμοσφαιρίων, ερυθρών αιμοσφαιρίων σε σχήμα δακρύου, αναιμία και θρομβοπενία. Οι λευχαιμοειδείς μυελοειδείς αντιδράσεις που προκαλούνται από καρκίνο ή λοιμώξεις σπάνια συνοδεύονται από απόλυτη ηωσινοφιλία και βασεοφιλία.

Τα επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης είναι συνήθως χαμηλά στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία και αυξημένα στις λευχαιμικές αντιδράσεις. Θα πρέπει να πραγματοποιείται εξέταση μυελού των οστών για την αξιολόγηση του καρυότυπου, της κυτταροβρίθειας (συνήθως αυξημένης) και της έκτασης της μυελοϊνώσεως.

Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με την ανίχνευση του χρωμοσώματος Ph με κυτταρογενετική ή μοριακή ανάλυση, αν και απουσιάζει στο 5% των ασθενών.

Κατά τη φάση επιτάχυνσης, συνήθως αναπτύσσονται αναιμία και θρομβοπενία. Τα επίπεδα των βασεόφιλων μπορεί να αυξηθούν και η ωρίμανση των κοκκιοκυττάρων μπορεί να διαταραχθεί. Η αναλογία των ανώριμων κυττάρων και το επίπεδο της αλκαλικής φωσφατάσης των λευκοκυττάρων αυξάνονται. Η μυελοΐνωση μπορεί να αναπτυχθεί στον μυελό των οστών και οι σιδηροβλάστες μπορεί να παρατηρηθούν στη μικροσκοπία. Η εξέλιξη του νεοπλασματικού κλώνου μπορεί να συνοδεύεται από την ανάπτυξη νέων ανώμαλων καρυότυπων, συχνά εντοπίζεται ένα επιπλέον χρωμόσωμα 8 ή ισοχρωμόσωμα 17.

Η περαιτέρω εξέλιξη μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη βλαστικής κρίσης με την εμφάνιση μυελοβλαστών (στο 60% των ασθενών), λεμφοβλαστών (30%) και μεγακαρυοβλαστών (10%). Επιπρόσθετες χρωμοσωμικές ανωμαλίες ανιχνεύονται στο 80% των ασθενών.

[ 6 ], [ 7 ]

Θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας

Εκτός από ορισμένες περιπτώσεις όπου η μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων είναι επιτυχής, η θεραπεία δεν είναι θεραπευτική, αλλά η επιβίωση μπορεί να παραταθεί με ιματινίμπη.

Η ιματινίμπη αναστέλλει μια συγκεκριμένη τυροσινική κινάση που συντίθεται από το γονίδιο BCR-ABL. Το φάρμακο είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικό στην επίτευξη πλήρους κλινικής και κυτταρογενετικής ύφεσης στην Ph-θετική χρόνια μυελογενή λευχαιμία και είναι ανώτερο σε αποτελεσματικότητα από άλλα σχήματα (π.χ., ιντερφερόνη ± κυτοσίνη αραβινοσίδη). Η ιματινίμπη είναι επίσης ανώτερη από άλλους τύπους θεραπείας στη φάση επιτάχυνσης και στην βλαστική κρίση. Οι συνδυασμοί χημειοθεραπείας με ιματινίμπη σε βλαστική κρίση χαρακτηρίζονται από υψηλότερη ανταπόκριση από κάθε θεραπευτική προσέγγιση μόνη της. Η θεραπεία είναι άριστα ανεκτή. Το υψηλό επίπεδο διάρκειας πλήρους ύφεσης με τη θεραπεία με ιματινίμπη μας επιτρέπει να ελπίζουμε για την πιθανότητα ίασης αυτής της νόσου.

Παλαιότερα χημειοθεραπευτικά σχήματα χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ασθενών με BCR-ABL-αρνητικούς που υποτροπίασαν μετά τη θεραπεία με ιματινίμπη και ασθενών με κρίση ισχύος. Οι βασικοί παράγοντες της θεραπείας είναι η βουσουλφάνη, η υδροξυουρία και η ιντερφερόνη. Η θεραπεία με υδροξυουρία είναι η πιο εύκολη στην παρακολούθηση και έχει λίγες παρενέργειες. Η αρχική δόση είναι συνήθως 500 έως 1000 mg από το στόμα δύο φορές την ημέρα. Οι πλήρεις αιματολογικές εξετάσεις παρακολουθούνται κάθε 1 ή 2 εβδομάδες και η δόση προσαρμόζεται ανάλογα. Η βουσουλφάνη συχνά προκαλεί απρόβλεπτη συστηματική μυελοκαταστολή και η ιντερφερόνη προκαλεί ένα σύνδρομο που μοιάζει με γρίπη και συχνά δεν γίνεται καλά ανεκτό από τους ασθενείς. Τα κύρια πλεονεκτήματα αυτών των φαρμάκων είναι η μείωση της σπληνομεγαλίας και της αδενοπάθειας και ο έλεγχος του φορτίου του όγκου, οδηγώντας σε μείωση της πιθανότητας μαζικής λύσης του όγκου και ουρικής αρθρίτιδας. Κανένα από αυτά τα φάρμακα δεν αυξάνει τη μέση επιβίωση πέραν του 1 έτους σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν λαμβάνουν θεραπεία. Έτσι, η ανακούφιση των συμπτωμάτων είναι ο πρωταρχικός στόχος της θεραπείας και η θεραπεία δεν συνεχίζεται παρουσία σημαντικής τοξικότητας.

Αν και η ακτινοβόληση του σπλήνα σπάνια χρησιμοποιείται, μπορεί να είναι χρήσιμη σε περιπτώσεις ανθεκτικής χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας ή σε τελικά στάδια της νόσου σε ασθενείς με σοβαρή σπληνομεγαλία. Η συνολική δόση κυμαίνεται συνήθως από 6 έως 10 Gy, διαιρούμενη σε κλάσματα των 0,25 έως 2 Gy/ημέρα. Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά με πολύ χαμηλές δόσεις και να παρακολουθείται προσεκτικά με βάση τον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων. Η αποτελεσματικότητα είναι συνήθως χαμηλή.

Η σπληνεκτομή μπορεί να ανακουφίσει την κοιλιακή δυσφορία, να μειώσει τη θρομβοπενία και την ανάγκη για μεταγγίσεις αίματος όταν η σπληνομεγαλία δεν μπορεί να ελεγχθεί με χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία. Η σπληνεκτομή παίζει σημαντικό ρόλο στη χρόνια φάση της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας.

Πρόγνωση για χρόνια μυελογενή λευχαιμία

Πριν από την ιματινίμπη, το 5 έως 10% των ασθενών πέθαιναν εντός 2 ετών από τη διάγνωση. Το 10 έως 15% των ασθενών πέθαιναν κάθε επόμενο έτος. Η διάμεση επιβίωση ήταν 4 έως 7 έτη. Οι περισσότεροι ασθενείς πεθαίνουν κατά τη διάρκεια της βλαστικής κρίσης ή της φάσης επιτάχυνσης. Η διάμεση επιβίωση μετά από βλαστική κρίση είναι 3 έως 6 μήνες, αλλά μπορεί να αυξηθεί σε 12 μήνες όταν επιτευχθεί ύφεση.

Η Ph-αρνητική χρόνια μυελογενής λευχαιμία και η χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία έχουν λιγότερο ευνοϊκή πρόγνωση από την Ph-θετική χρόνια μυελογενή λευχαιμία. Τα κλινικά τους χαρακτηριστικά είναι παρόμοια με το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο.