Φαινυλκετονουρία

Η φαινυλκετονουρία είναι ένα κλινικό σύνδρομο νοητικής υστέρησης με γνωστική και συμπεριφορική έκπτωση που προκαλείται από αυξημένα επίπεδα φαινυλαλανίνης στο αίμα. Η κύρια αιτία είναι η ανεπαρκής δραστηριότητα της φαινυλαλανινικής υδροξυλάσης. Η διάγνωση βασίζεται στην εύρεση υψηλών επιπέδων φαινυλαλανίνης και φυσιολογικών ή χαμηλών επιπέδων τυροσίνης. Η θεραπεία συνίσταται στη δια βίου προσήλωση σε μια δίαιτα χαμηλή σε φαινυλαλανίνη. Η πρόγνωση είναι εξαιρετική με την έγκαιρη διάγνωση.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Τι προκαλεί φαινυλκετονουρία;

Η φαινυλκετονουρία είναι πιο συχνή στους λευκούς και σχετικά σπάνια στους Εβραίους Ασκενάζι, τους Κινέζους και τους μαύρους. Το πρότυπο κληρονομικότητας είναι αυτοσωμικό υπολειπόμενο· η συχνότητα εμφάνισης είναι περίπου 1/10.000 γεννήσεις μεταξύ των λευκών.

Η περίσσεια φαινυλαλανίνης από την τροφή (δηλαδή, αυτή που δεν χρησιμοποιείται για τη σύνθεση πρωτεϊνών) μετατρέπεται κανονικά σε τυροσίνη από την φαινυλαλανινική υδροξυλάση. Η τετραϋδροβιοπτερίνη (BH4) είναι ένας απαραίτητος συμπαράγοντας για αυτήν την αντίδραση. Εάν η φαινυλαλανινική υδροξυλάση είναι ανεπαρκής ή απουσιάζει ως αποτέλεσμα μίας ή περισσότερων μεταλλάξεων, συσσωρεύεται φαινυλαλανίνη από την τροφή. Το κύριο όργανο που επηρεάζεται από τα αυξημένα επίπεδα φαινυλαλανίνης είναι ο εγκέφαλος, λόγω διαταραχής της μυελίνωσης. Μέρος της περίσσειας φαινυλαλανίνης μετατρέπεται σε φαινυλκετόνες, οι οποίες απεκκρίνονται στα ούρα, γεγονός που οδηγεί στην ονομασία φαινυλκετονουρία. Ο βαθμός της ενζυμικής ανεπάρκειας, και ως εκ τούτου η σοβαρότητα της υπερφαινυλαλανιναιμίας, ποικίλλει μεταξύ των ασθενών ανάλογα με τη συγκεκριμένη μετάλλαξη.

Συμπτώματα φαινυλκετονουρίας

Τα περισσότερα παιδιά γεννιούνται φυσιολογικά, αλλά αναπτύσσουν αργά συμπτώματα φαινυλκετονουρίας σε διάστημα αρκετών μηνών λόγω της σταδιακής συσσώρευσης φαινυλαλανίνης. Το χαρακτηριστικό γνώρισμα της μη θεραπευμένης φαινυλκετονουρίας είναι η σοβαρή νοητική υστέρηση. Τα παιδιά έχουν επίσης σοβαρή υπερκινητικότητα, διαταραχές βάδισης και ψύχωση, καθώς και μια δυσάρεστη, μυρωδιά σώματος που θυμίζει ποντίκι λόγω της απέκκρισης φαινυλοξικού οξέος (προϊόν διάσπασης της φαινυλαλανίνης) στα ούρα και τον ιδρώτα. Οι ασθενείς τείνουν επίσης να έχουν πιο ανοιχτόχρωμο δέρμα, μαλλιά και μάτια από τα υγιή μέλη της οικογένειας, και ορισμένοι μπορεί να εμφανίσουν εξάνθημα παρόμοιο με το βρεφικό έκζεμα.

Μορφές φαινυλκετονουρίας

Παρόλο που σχεδόν όλες οι περιπτώσεις (98-99%) φαινυλκετονουρίας οφείλονται σε ανεπάρκεια φαινυλαλανινικής υδροξυλάσης, η φαινυλαλανίνη μπορεί επίσης να συσσωρευτεί εάν η BH4 δεν συντίθεται λόγω ανεπάρκειας συνθετάσης δεϋδροβεπτορίνης ή δεν αναγεννάται λόγω ανεπάρκειας αναγωγάσης διυδροπτεριδίνης. Επιπλέον, επειδή η BH4 είναι επίσης συμπαράγοντας για την τυροσινική υδροξυλάση, η οποία εμπλέκεται στη σύνθεση της ντοπαμίνης και της σεροτονίνης, η ανεπάρκεια BH4 επηρεάζει αρνητικά τη σύνθεση των νευροδιαβιβαστών, προκαλώντας νευρολογικά συμπτώματα ανεξάρτητα από τη συσσώρευση φαινυλαλανίνης.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Διάγνωση φαινυλκετονουρίας

Στις Ηνωμένες Πολιτείες και σε πολλές ανεπτυγμένες χώρες, όλα τα νεογνά ελέγχονται για φαινυλκετονουρία 24 έως 48 ώρες μετά τη γέννηση χρησιμοποιώντας μία από τις διάφορες μεθόδους ελέγχου αίματος. Εάν ληφθούν μη φυσιολογικά αποτελέσματα, η διάγνωση επιβεβαιώνεται με άμεση μέτρηση του επιπέδου φαινυλκετονουρίας. Στην κλασική φαινυλκετονουρία, οι ασθενείς συχνά έχουν επίπεδα φαινυλαλανίνης μεγαλύτερα από 20 mg/dL (1,2 μmol/L). Σε μερική ανεπάρκεια, τα επίπεδα φαινυλαλανίνης είναι συνήθως μικρότερα από 8 έως 10 mg/dL εάν το βρέφος ακολουθεί κανονική διατροφή (επίπεδα μεγαλύτερα από 6 mg/dL υποδεικνύουν την ανάγκη για θεραπεία). Η διαφορική διάγνωση με την κλασική φαινυλκετονουρία απαιτεί δοκιμασία ηπατικής δραστικότητας φαινυλαλανινικής υδροξυλάσης που δείχνει επίπεδα 5 έως 15% του φυσιολογικού ή ανάλυση μετάλλαξης που εντοπίζει ήπιες μεταλλάξεις στο γονίδιο. Η ανεπάρκεια BH4 διακρίνεται από άλλες μορφές φαινυλκετονουρίας από τα αυξημένα επίπεδα βιοπτερίνης ή νεοπτερίνης στα ούρα, το αίμα ή το εγκεφαλονωτιαίο υγρό ή όλα αυτά. Η ανίχνευση αυτής της μορφής είναι σημαντική επειδή η τυπική θεραπεία για την φαινυλκετονουρία δεν αποτρέπει την εγκεφαλική βλάβη σε αυτές τις περιπτώσεις.

Σε παιδιά από οικογένειες με θετικό οικογενειακό ιστορικό, η φαινυλκετονουρία μπορεί να ανιχνευθεί προγεννητικά χρησιμοποιώντας άμεσο έλεγχο μεταλλάξεων μετά από δειγματοληψία χοριακών λάχνων ή αμνιοπαρακέντηση.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Θεραπεία της φαινυλκετονουρίας

Η θεραπεία συνίσταται σε δια βίου περιορισμό της διαιτητικής φαινυλαλανίνης. Όλες οι φυσικές πρωτεΐνες περιέχουν περίπου 4% φαινυλαλανίνη, επομένως η διατροφή θα πρέπει να περιλαμβάνει τροφές χαμηλής περιεκτικότητας σε πρωτεΐνες (π.χ. φρούτα, λαχανικά, ορισμένα δημητριακά), υδρόλυμα πρωτεΐνης επεξεργασμένο για την απομάκρυνση της φαινυλαλανίνης και μείγματα αμινοξέων που δεν περιέχουν φαινυλαλανίνη. Παραδείγματα εμπορικών προϊόντων χωρίς φαινυλαλανίνη είναι τα προϊόντα XPhe (XP Analog για βρέφη, XP Maxamaid για παιδιά 1 έως 8 ετών, XP Maxamum για παιδιά άνω των 8 ετών), Phenex I και II, PhenilFree I και II, PKU1, 2, 3, PhenylAde (διάφορα), Loflex, PlexylO. Μια μικρή ποσότητα φαινυλαλανίνης είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη και τον μεταβολισμό. Συμπληρώνεται με μετρημένες ποσότητες φυσικής πρωτεΐνης με τη μορφή γάλακτος ή προϊόντων χαμηλής περιεκτικότητας σε πρωτεΐνες.

Η τακτική παρακολούθηση των επιπέδων φαινυλαλανίνης στο αίμα είναι απαραίτητη. Το συνιστώμενο επίπεδο είναι 2-4 mg/dL (120-240 μmol/L) για παιδιά κάτω των 12 ετών και 2-10 mg/dL (120-600 μmol/L) για παιδιά άνω των 12 ετών. Ο διατροφικός σχεδιασμός και η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινούν σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πριν από την εγκυμοσύνη, ώστε να διασφαλίζεται ένα καλό αποτέλεσμα για το παιδί.

Σε παιδιά με ανεπάρκεια BH4, η θεραπεία περιλαμβάνει επίσης τετραϋδροβιοπτερίνη 1-5 mg/kg από το στόμα 3 φορές την ημέρα, λεβοντόπα, καρβιντόπα και 5OH τρυπτοφάνη και φολικό οξύ 10-20 mg από το στόμα μία φορά την ημέρα σε περιπτώσεις ανεπάρκειας διυδροπτεριδίνης αναγωγάσης. Ωστόσο, οι στόχοι και οι προσεγγίσεις στη θεραπεία είναι οι ίδιοι με αυτούς της φαινυλκετονουρίας.

Ποια είναι η πρόγνωση για τη φαινυλκετονουρία;

Εάν ξεκινήσει επαρκής θεραπεία τις πρώτες ημέρες της ζωής, δεν αναπτύσσεται φαινυλκετονουρία. Η θεραπεία της φαινυλκετονουρίας που ξεκινά μετά από 2-3 χρόνια μπορεί να είναι αποτελεσματική μόνο για τον έλεγχο της σοβαρής υπερκινητικότητας και των δυσεπίλυτων κρίσεων. Τα παιδιά που γεννιούνται από μητέρες με ανεπαρκώς ελεγχόμενη φαινυλκετονουρία (δηλαδή, με υψηλά επίπεδα φαινυλαλανίνης) κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης μικροκεφαλίας και αναπτυξιακών καθυστερήσεων.