Αναιμία Diamond-Blackfan.

Η αναιμία Diamond-Blackfan είναι η πιο γνωστή μορφή μερικής απλασίας των ερυθρών αιμοσφαιρίων στα παιδιά. Η ασθένεια πήρε το όνομά της από τους συγγραφείς που περιέγραψαν τέσσερα παιδιά με χαρακτηριστικά σημεία της νόσου το 1938.

Συνολικά, έχουν καταγραφεί περισσότερες από 500 περιπτώσεις αναιμίας Diamond-Blackfan, η συχνότητα του συνδρόμου εκτιμάται σε 4-10 περιπτώσεις ανά 1.000.000 γεννήσεις, η αναλογία αγοριών προς κορίτσια είναι περίπου 1:1. Οι οικογενείς περιπτώσεις αντιπροσωπεύουν το 10-20% όλων των περιπτώσεων αναιμίας Diamond-Blackfan, συμπεριλαμβανομένης της νόσου που έχει διαγνωστεί σε μονοζυγωτικά δίδυμα. Έχουν αποδειχθεί τόσο η αυτοσωμική κυρίαρχη όσο και η αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα. Το 80-90% των περιπτώσεων αναιμίας Diamond-Blackfan διαγιγνώσκονται κατά το πρώτο έτος ζωής και στο 25% των ασθενών, η αναιμία ανιχνεύεται κατά τη γέννηση. Η διάγνωση της αναιμίας Diamond-Blackfan σε μεγαλύτερα παιδιά πρέπει να γίνεται με προσοχή, αφού αποκλειστούν οι επίκτητες μορφές της PRCA. Περίπου το 25-30% των περιπτώσεων αναιμίας Diamond-Blackfan σχετίζονται με μια μετάλλαξη στο γονίδιο για την ριβοσωμική πρωτεΐνη S19, η σημασία της οποίας για την ερυθροποίηση είναι άγνωστη. Μια άλλη χρωμοσωμική θέση που σχετίζεται με την ανάπτυξη της νόσου είναι η 8p22-p23.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Αιτίες και παθογένεση

Η αναιμία Diamond-Blackfan είναι μια κληρονομική ασθένεια με πιθανώς αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο κληρονομικότητας, με ίση συχνότητα μεταξύ των ασθενών, αγόρια και κορίτσια. Μεταξύ των μηχανισμών ανάπτυξης της νόσου υποδεικνύεται μια ανωμαλία των προδρόμων ερυθροειδών κυττάρων, ένα ελάττωμα στο μικροπεριβάλλον τους στον μυελό των οστών, η κυτταρική καταστολή και η παρουσία χυμικών αναστολέων της ερυθροποίησης. Σταθερά σημάδια της νόσου περιλαμβάνουν μείωση του αριθμού των ερυθροειδών μονάδων στον μυελό των οστών, αύξηση του επιπέδου των ερυθροποιητινών στο αίμα, ελάττωμα σε επιπλέον κύτταρα μυελού των οστών.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Συμπτώματα της αναιμίας Diamond-Blackfan

Τα συμπτώματα περιορίζονται στην ωχρότητα και άλλα συμπτώματα σοβαρής αναιμίας. Η διόγκωση του ήπατος και του σπλήνα δεν είναι χαρακτηριστική της νόσου, αλλά αργότερα, ως αποτέλεσμα του σχηματισμού ίνωσης ή/και κίρρωσης του ήπατος λόγω υπερφόρτωσης με σίδηρο και της πορείας της ηπατίτιδας Β και C μετά από μετάγγιση, η ηπατοσπληνομεγαλία γίνεται ένα τυπικό σύμπτωμα.

Οι ασθενείς με αναιμία Diamond-Blackfan χαρακτηρίζονται από συγγενείς αναπτυξιακές ανωμαλίες, αλλά το φάσμα και η σοβαρότητά τους διαφέρουν σημαντικά από την αναιμία Fanconi. Η χρόνια πορεία της αναιμίας Diamond-Blackfan είναι επίσης χαρακτηριστική. παρατηρείται αυθόρμητη ύφεση σε ορισμένους ασθενείς, συχνότερα κατά την εφηβεία. Η αναιμία Diamond-Blackfan είναι ένα προλευχαιμικό σύνδρομο: Η ΟΜΛ αναπτύχθηκε σε τουλάχιστον 8 ασθενείς.

Διαγνωστικά

Διαγνωστικά κριτήρια για την αναιμία Diamond-Blackfan:

• νορμοχρωμική, συχνά μακροκυτταρική αναιμία.
• βαθιά δικτυοερυθροκυτταροπενία;
• νορμοκυτταρικός μυελός των οστών με μεμονωμένη μείωση της περιεκτικότητας σε ερυθροειδείς προδρόμους.
• φυσιολογικός ή ελαφρώς μειωμένος αριθμός κοκκιοκυττάρων.
• φυσιολογικός ή ελαφρώς αυξημένος αριθμός αιμοπεταλίων.

Το επίπεδο της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης, αν και μπορεί να είναι αυξημένο, δεν αποτελεί διαγνωστικό σημάδι. Σπάνια, σε ασθενείς με αναιμία Diamond-Blackfan, από τους πρώτους μήνες της ζωής, ο αριθμός των πρωτόγονων ερυθροβλαστών στον μυελό των οστών αυξάνεται, κάτι που μπορεί να εκληφθεί λανθασμένα ως λευχαιμικές βλάστες, γεγονός που οδηγεί σε εσφαλμένη διάγνωση λευχαιμίας. Με την ηλικία, η κυτταροβρίθεια του μυελού των οστών, που προσδιορίζεται με βιοψία τρεφίνης, μπορεί να μειωθεί σημαντικά και ορισμένοι ασθενείς αναπτύσσουν μέτρια θρομβοπενία. Εξειδικευμένες μελέτες μπορούν να αποκαλύψουν έναν απότομα μειωμένο αριθμό δεσμευμένων προδρόμων ερυθροποίησης - μονάδες ερυθροκυττάρων που σχηματίζουν εκρήξεις και μονάδες ερυθροκυττάρων που σχηματίζουν αποικίες. Το επίπεδο της ερυθροποιητίνης σε ασθενείς με αναιμία Diamond-Blackfan αυξάνεται απότομα.

Η αναιμία Diamond-Blackfan πρέπει να διαφοροποιείται από άλλες μορφές PKCA σε παιδιά, κυρίως από την TED. Η τεκμηρίωση φυσιολογικών επιπέδων αιμοσφαιρίνης πριν από την κλινική εκδήλωση της αναιμίας και η αυθόρμητη υποχώρηση του συνδρόμου αντιτίθενται στην αναιμία Diamond-Blackfan.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Θεραπεία της αναιμίας Diamond-Blackfan

Η μόνη αποτελεσματική ομάδα φαρμάκων στη θεραπεία της αναιμίας Diamond-Blackfan είναι τα γλυκοκορτικοστεροειδή. Η θεραπεία συνήθως ξεκινά με πρεδνιζολόνη από το στόμα σε δόση 2 mg/kg την ημέρα. Αναμένεται απόκριση των δικτυοερυθροκυττάρων σε 2 εβδομάδες, ακολουθούμενη από αύξηση των επιπέδων αιμοσφαιρίνης. Αφού οι τιμές της αιμοσφαιρίνης φτάσουν σε ένα οροπέδιο, η δόση της πρεδνιζολόνης θα πρέπει να μειώνεται σταδιακά στο ελάχιστο που επιτρέπει τη διατήρηση του επιπέδου αιμοσφαιρίνης πάνω από 90 g/l. Συχνά, για να διατηρηθεί μια αιματολογική απόκριση, αρκεί να χρησιμοποιηθούν δόσεις περίπου 2,5-5 mg την ημέρα ή κάθε δεύτερη μέρα. Εάν δεν υπάρχει απόκριση στις τυπικές δόσεις πρεδνιζολόνης, δικαιολογείται η χρήση αυξημένων δόσεων - 5 mg/kg την ημέρα. Αυξημένες δόσεις μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε παλμική θεραπεία για 7 ημέρες, ακολουθούμενη από διάλειμμα 2 εβδομάδων. Πραγματοποιούνται συνολικά 3-4 παλμικές θεραπείες. Μόλις επιτευχθεί απόκριση, τα διαστήματα μεταξύ των κύκλων μπορούν να αυξηθούν ή ο ασθενής μπορεί να μεταφερθεί σε ημερήσια γλυκοκορτικοστεροειδή σε τυπικές δόσεις με επακόλουθη μείωση στις ελάχιστες αποτελεσματικές δόσεις. Η χρήση εξαιρετικά υψηλών δόσεων μεθυλπρεδνιζολόνης - 30-100 mg/kg, παρά τη σχετική δημοτικότητά της, δεν έχει αποδείξει την υψηλή αποτελεσματικότητά της. Γενικά, περίπου το 70% των ασθενών είναι ευαίσθητοι στη χρήση γλυκοκορτικοστεροειδών, αλλά το 20% όσων ανταποκρίθηκαν στη συνέχεια γίνονται ανθεκτικοί σε αυτά. Είναι ενδιαφέρον ότι, από τους ασθενείς που αρχικά δεν ανταποκρίθηκαν στα γλυκοκορτικοστεροειδή, ορισμένοι ανταποκρίνονται σε επόμενες προσπάθειες, επομένως η δοκιμαστική θεραπεία με γλυκοκορτικοστεροειδή πρέπει να ανανεώνεται κατά καιρούς (μία φορά κάθε 1-2 χρόνια).

Η θεραπεία ασθενών με αναιμία Diamond-Blackfan με αυξητικούς παράγοντες - ιντερλευκίνη-3 και ερυθροποιητίνη, παρά τα εργαστηριακά στοιχεία, έχει αποδειχθεί εντελώς αναποτελεσματική. Η θέση της κυκλοσπορίνης, παρά τις αρκετές μεμονωμένες αναφορές επιτυχούς θεραπείας, στη θεραπεία ασθενών με αναιμία Diamond-Blackfan είναι αμφισβητήσιμη. Η αλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών μπορεί να προσφερθεί σε ασθενείς με HLA-γονιδιωματικό αδελφό εάν δεν είναι ευαίσθητοι στη θεραπεία με γλυκοκορτικοστεροειδή.

Οι ασθενείς στους οποίους τα γλυκοκορτικοστεροειδή είναι αναποτελεσματικά ή αποτελεσματικά σε δόσεις που προκαλούν μη αποδεκτές μακροπρόθεσμες παρενέργειες (οστεοπόρωση, διαταραχές ανάπτυξης, διαβήτης, καταρράκτης, σύνδρομο Cushing) απαιτούν επαρκή μετάγγιση αίματος και χρόνια χηλική θεραπεία με δεφεροξαμίνη ή/και δεφεριπρόνη.

Πρόβλεψη

Η βιβλιογραφία παρέχει δεδομένα για την παρακολούθηση 200 παιδιών με αναιμία Diamond-Blackfan: το 22,5% είχε αυθόρμητη ύφεση, το 41,8% είχε ύφεση εξαρτώμενη από κορτικοστεροειδή, το 35,7% είχε ύφεση εξαρτώμενη από μεταγγίσεις και το 27,6% των παιδιών απεβίωσαν.