Αναιμία Diamond-Blackfan: χαρακτηριστικά και θεραπεία

Η αναιμία Diamond-Blackfan είναι ένα σπάνιο συγγενές σύνδρομο ανεπάρκειας ερυθροποίησης, στο οποίο ο μυελός των οστών δεν καταφέρνει να ωριμάσει τους προδρόμους των ερυθροειδών, ενώ τα λευκά αιμοσφαίρια και τα αιμοπετάλια συχνά παραμένουν φυσιολογικά. Η έναρξη συμβαίνει συνήθως τους πρώτους μήνες της ζωής, με συμπτώματα που κυμαίνονται από ωχρότητα και κόπωση έως σοβαρή υποαναγεννητική αναιμία που απαιτεί τακτικές μεταγγίσεις. Η νόσος ταξινομείται ως ριβοσωμοπάθεια, που σημαίνει ότι σχετίζεται με ένα ελάττωμα στις πρωτεΐνες των ριβοσωμάτων. [1]

Ένα σημαντικό ποσοστό παιδιών εμφανίζει συγγενείς ανωμαλίες, συμπεριλαμβανομένων κρανιοπροσωπικών ανωμαλιών, δυσπλασιών του αντίχειρα και της κερκίδας, καρδιακών και ουρογεννητικών ελαττωμάτων και βραχέος αναστήματος. Αυτά τα σημάδια μπορούν να βοηθήσουν στην υποψία μιας διάγνωσης πριν από τη διαθεσιμότητα των γενετικών αποτελεσμάτων και στην άμεση εξέταση προς ένα σπάνιο κληρονομικό σύνδρομο. [2]

Όσον αφορά τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, η αναιμία Diamond-Blackfan θεωρείται σύνδρομο προδιάθεσης για όγκους: σε νεαρή ηλικία, οι κίνδυνοι μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου, οξείας μυελογενούς λευχαιμίας, οστεοσαρκώματος και καρκίνου του παχέος εντέρου αυξάνονται, γεγονός που καθορίζει τη μακροπρόθεσμη παρακολούθηση. [3]

Η τρέχουσα διαχείριση συνδυάζει τρεις κύριες στρατηγικές: θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή σε ευαίσθητες περιπτώσεις, ένα πρόγραμμα τακτικών μεταγγίσεων με έγκαιρη θεραπεία αποσιδήρωσης και μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων ως η μόνη οδός αιματολογικής θεραπείας. Πρόσφατες κατευθυντήριες γραμμές έχουν αναθεωρήσει τις δόσεις στεροειδών, τα επίπεδα-στόχους αιμοσφαιρίνης πριν από τη μετάγγιση και τις ενδείξεις για μεταμόσχευση, βελτιώνοντας τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα. [4]

Κώδικας σύμφωνα με το ICD-10 και το ICD-11

Στη Δέκατη Αναθεώρηση της Διεθνούς Ταξινόμησης Νοσημάτων, η αναιμία Diamond-Blackfan κωδικοποιείται ως D61.01 «Αναιμία Diamond-Blackfan, συγγενής υποπλαστική αναιμία». Αυτός ο κωδικός προσδιορίζει τη συγγενή απλασία του ερυθροειδούς συστήματος και διαφέρει από την κατηγορία D60.0 που χρησιμοποιείται για την επίκτητη καθαρή απλασία των ερυθρών αιμοσφαιρίων. [5]

Στην ενδέκατη αναθεώρηση της ταξινόμησης, η νόσος ταξινομείται στην ενότητα «Συγγενής καθαρή απλασία του ερυθρού μικροβίου» και έχει τον κωδικό 3A60.1, ο οποίος δίνει έμφαση στη συγγενή φύση της και τη διακρίνει από την απροσδιόριστη απλασία 3A6Z και τις επίκτητες μορφές 3A61. Η σωστή επιλογή του κωδικού είναι σημαντική για τις στατιστικές, τη δρομολόγηση και την αναφορά ασφαλίσεων. [6]

Πίνακας 1. Κωδικοί ασθενειών

Ταξινόμηση	Κεφάλαιο	Κώδικας	Ονομα
ICD-10	Απλαστικές και άλλες αναιμίες	Δ61.01	Αναιμία Diamond-Blackfan, συγγενής υποπλαστική αναιμία
ICD-10	Απλαστικές και άλλες αναιμίες	D60.0	Επίκτητη καθαρή απλασία του ερυθρού φύτρου, διακρίνεται από τη συγγενή
ICD-11	Αναιμία και άλλες διαταραχές των ερυθρών αιμοσφαιρίων	3Α60.1	Συγγενής καθαρή απλασία ερυθρών αιμοσφαιρίων, αναιμία Diamond-Blackfan
ICD-11	Αναιμία και άλλες διαταραχές των ερυθρών αιμοσφαιρίων	3Α6Ζ	Καθαρή απλασία του ερυθρού φύτρου, μη καθορισμένη

[7]

Επιδημιολογία

Η νόσος είναι σπάνια. Οι εκτιμήσεις του πληθυσμού δείχνουν συχνότητα εμφάνισης περίπου 5 έως 7 κρουσμάτων ανά εκατομμύριο ζωντανών γεννήσεων, με παρόμοια συχνότητα εμφάνισης σε αγόρια και κορίτσια και έναρξη σε ηλικία περίπου 2 έως 3 μηνών. Η πραγματική συχνότητα εμφάνισης μπορεί να διαφέρει λόγω διαφορών στην πρόσβαση σε γενετικές εξετάσεις. [8]

Στην Ευρώπη, η εκτιμώμενη ετήσια επίπτωση είναι περίπου 1 κρούσμα ανά 150.000 κατοίκους, σύμφωνα με στοιχεία για τις σπάνιες ασθένειες. Αυτά τα στοιχεία αντικατοπτρίζουν ένα μείγμα σποραδικών και οικογενών μορφών και υπογραμμίζουν την ανάγκη για μητρώα για την ακριβή αξιολόγηση του νοσολογικού φορτίου. [9]

Η συχνότητα εμφάνισης συγγενών ανωμαλιών στους ασθενείς φτάνει το 30%-50%, με τις κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες και τις ανωμαλίες του αντίχειρα να είναι πιο συχνές, ενώ οι καρδιακές και ουρογεννητικές δυσπλασίες είναι λιγότερο συχνές. Η αναγνώριση αυτού του φαινοτύπου επιταχύνει τη διάγνωση κατά τους πρώτους μήνες της ζωής. [10]

Παρά τη σπανιότητά τους, η συσσώρευση κλινικών δεδομένων μέσω εθνικών μητρώων έχει επιτρέψει μια καλύτερη περιγραφή των κινδύνων και των επιπλοκών του όγκου σε ενήλικες ασθενείς, γεγονός που έχει επιπτώσεις στα μακροπρόθεσμα προγράμματα επιτήρησης και προληπτικού ελέγχου. [11]

Πίνακας 2. Επιδημιολογικά ορόσημα

Δείκτης	Βαθμός
Συχνότητα κατά τη γέννηση	5-7 ανά 1.000.000 νεογνά
Μέση ηλικία κατά τη διάγνωση	2-3 μήνες
Το ποσοστό των συγγενών ανωμαλιών	30%-50%
Κίνδυνος νεοπλασίας έως την ηλικία των 45 ετών	≈ 14% για ορισμένες σειρές

[12]

Αιτιολογικό

Η βάση είναι η απλοανεπάρκεια των γονιδίων των ριβοσωμικών πρωτεϊνών: συνηθέστερα τα RPS19, RPL5, RPS26, RPL11, αλλά έχουν περιγραφεί δεκάδες γενετικοί τόποι, καθώς και σπάνιες παραλλαγές στο GATA1. Η κληρονομικότητα είναι συχνά αυτοσωμική επικρατής με ατελή διείσδυση. Ένα σημαντικό ποσοστό των περιπτώσεων είναι σποραδικό. [13]

Τα μοριακά ελαττώματα διαταράσσουν τη συναρμολόγηση της μικρής ή μεγάλης ριβοσωμικής υπομονάδας, η οποία είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη για την ερυθροειδή γενεαλογία, η οποία απαιτεί υψηλό ρυθμό πρωτεϊνοσύνθεσης. Αυτό εξηγεί τον φαινότυπο της «καθαρής» απλασίας της ερυθροειδούς στο πλαίσιο της διατήρησης άλλων αιμοποιητικών γενεαλογικών γραμμών. [14]

Ορισμένες παθογόνες παραλλαγές αντιπροσωπεύουν όχι μόνο μεταλλάξεις missense και nonsense, αλλά και εκτεταμένες ανωμαλίες στη θέση συρραφής, οι οποίες προηγουμένως υποτιμούνταν και τώρα ανιχνεύονται όλο και περισσότερο από πάνελ αλληλούχισης επόμενης γενιάς. Αυτό αυξάνει τη διαγνωστική ευαισθησία.

Η γενετική επιβεβαίωση είναι σημαντική όχι μόνο για τη διάγνωση αλλά και για την οικογενειακή συμβουλευτική και την επιλογή ενός σχετικού δότη για μεταμόσχευση. Τα πάνελ αλληλούχισης περιλαμβάνουν τόσο έλεγχο σημειακής παραλλαγής όσο και έλεγχο διαγραφής και διπλασιασμού. [16]

Παράγοντες κινδύνου

Ένα οικογενειακό ιστορικό αναιμίας Diamond-Blackfan ή ανεξήγητης πρώιμης σοβαρής αναιμίας σε στενούς συγγενείς αυξάνει την πιθανότητα ταυτοποίησης μιας παθογόνου παραλλαγής σε ένα παιδί, δεδομένης της ατελούς διεισδυτικότητας και της μεταβλητής έκφρασης.

Η παρουσία συγγενών ανωμαλιών του αντίχειρα, της κερκίδας, των κρανιοπροσωπικών χαρακτηριστικών και του βραχέος αναστήματος ενισχύει την υπόθεση αυτού του συνδρόμου σε ένα βρέφος με σοβαρή αναγεννητική ανεπάρκεια ερυθρών αιμοσφαιρίων. [18]

Τα φαινοτυπικά «διπλά» συμπτώματα όπως το σύνδρομο Shwachman-Diamond και η αναιμία Fanconi απαιτούν επαγρύπνηση και εκτεταμένο εργαστηριακό πάνελ για να αποφευχθεί η παράλειψη άλλων συγγενών μορφών μυελικής ανεπάρκειας.

Λαμβάνοντας υπόψη τους ογκολογικούς κινδύνους, η παρουσία περιπτώσεων οστεοσαρκώματος, μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου και καρκίνου του παχέος εντέρου σε νεαρή ηλικία σε συγγενείς μπορεί έμμεσα να υποστηρίζει την ιδέα ενός κληρονομικού συνδρόμου και έναν λόγο για γενετικό έλεγχο στην οικογένεια. [20]

Παθογένεση

Ο βασικός παράγοντας είναι το ριβοσωμικό στρες λόγω της απλοανεπάρκειας των πρωτεϊνών των ριβοσωμάτων, που οδηγεί σε ενεργοποίηση της p53, αναστολή του κυτταρικού κύκλου και απόπτωση των προδρόμων των ερυθροειδών. Αυτό το φαινόμενο είναι ιδιαίτερα έντονο στην ερυθροειδή γενεαλογία, οδηγώντας στην ανάπτυξη «καθαρής» απλασίας της κόκκινης γενεαλογίας. [21]

Μια πρόσθετη συμβολή έχει η ανισορροπία μεταξύ της σύνθεσης σφαιρίνης και αίμης, η οποία αυξάνει τη συσσώρευση ελεύθερης αίμης και επιδεινώνει την κυτταρική βλάβη. Αυτοί οι μηχανισμοί υποστηρίζονται από ζωικά μοντέλα και κυτταρικά συστήματα, καθώς και από γενετικές μελέτες σε ασθενείς. [22]

Οι συσχετίσεις γονότυπου-φαινοτύπου εξηγούν εν μέρει το φάσμα των ανωμαλιών: για παράδειγμα, οι παραλλαγές RPL5 συσχετίζονται συχνότερα με κρανιοπροσωπικά και σκελετικά χαρακτηριστικά. Αυτό βοηθά στην πρόβλεψη εξωαιματολογικών εκδηλώσεων και στον σχεδιασμό των εξετάσεων σε όργανα-στόχους. [23]

Πειραματικά μοντέλα με επεξεργασία του RPS19 και άλλων γονιδίων αναπαράγουν το ελάττωμα της ερυθροποίησης και την ενεργοποίηση του p53, ενισχύοντας την αιτιώδη σύνδεση και ανοίγοντας το δρόμο για στοχευμένες στρατηγικές, αλλά προς το παρόν η κλινική πρακτική βασίζεται σε στεροειδή, μεταγγίσεις και μεταμόσχευση. [24]

Συμπτώματα

Τυπικές εκδηλώσεις στη βρεφική ηλικία περιλαμβάνουν ωχρό δέρμα και βλεννογόνους, κόπωση, ταχυκαρδία, δύσπνοια κατά τη σίτιση και μειωμένη αύξηση βάρους. Τα εργαστηριακά ευρήματα περιλαμβάνουν μακροκυττάρωση, χαμηλά δικτυοερυθροκύτταρα και ελάχιστα ερυθροειδή κύτταρα στον μυελό των οστών. [25]

Σημάδια συγγενών ανωμαλιών περιλαμβάνουν τα χαρακτηριστικά του προσώπου, την υψηλή υπερώα, τις σχιστίες, τις ανωμαλίες του αντίχειρα και της κερκίδας, τα καρδιακά φυσήματα λόγω δυσπλασιών και τις νεφρικές και ουρογεννητικές δυσπλασίες. Το κοντό ανάστημα και το χαμηλό βάρος εμφανίζονται σε ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών.[26]

Σε ορισμένους ασθενείς, η νόσος μπορεί προσωρινά να ανταποκριθεί στα γλυκοκορτικοειδή, τα οποία μειώνουν τη σοβαρότητα της αναιμίας, αλλά η μακροχρόνια εξάρτηση από στεροειδή συνοδεύεται από παρενέργειες, οι οποίες είναι ιδιαίτερα σημαντικές για έναν αναπτυσσόμενο οργανισμό. [27]

Με την ηλικία, ο μακροπρόθεσμος κίνδυνος νεοπλασίας αυξάνεται, επομένως, ακόμη και με την αντιστάθμιση της αναιμίας, τα παιδιά και οι έφηβοι χρειάζονται τακτικούς ελέγχους για καρκίνο προσαρμοσμένους στους συγκεκριμένους κινδύνους αυτού του συνδρόμου. [28]

Ταξινόμηση, μορφές και στάδια

Οι κλινικοί γιατροί συμβατικά διακρίνουν τις ομάδες με βάση την ανταπόκρισή τους στη θεραπεία: ασθενείς ευαίσθητοι στα στεροειδή, ασθενείς που εξαρτώνται από μεταγγίσεις και ασθενείς μετά από μεταμόσχευση. Αυτή η προσέγγιση αντικατοπτρίζει τις τακτικές του πραγματικού κόσμου και βοηθά στον σχεδιασμό μακροπρόθεσμης παρακολούθησης και θεραπείας χηλίωσης. [29]

Γενετικά, έχουν περιγραφεί δεκάδες υποτύποι, οι οποίοι καθορίζονται από το εμπλεκόμενο γονίδιο της ριβοσωμικής πρωτεΐνης, για παράδειγμα, RPS19, RPL5, RPS26, RPL11. Ο γονότυπος συσχετίζεται εν μέρει με τον φαινότυπο και τις συγγενείς ανωμαλίες, αλλά παραμένει σημαντική διατομική μεταβλητότητα.

Η σοβαρότητα της νόσου αξιολογείται κλινικά και εργαστηριακά με βάση τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης, τη συχνότητα μεταγγίσεων, τις επιπλοκές της υπερφόρτωσης με σίδηρο και την παρουσία συναφών δυσπλασιών. Αυτή η αξιολόγηση καθορίζει την απόφαση για την έγκαιρη μεταμόσχευση σε κάθε παιδί. [31]

Πίνακας 3. Ταξινόμηση ανά τακτική

Ομάδα	Κριτήρια	Κύρια καθήκοντα
Ευαίσθητο στα στεροειδή	Κλινικά σημαντική ανταπόκριση σε χαμηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών	Ελαχιστοποιήστε τη δόση, παρακολουθήστε για παρενέργειες
Εξαρτώμενο από μετάγγιση	Τακτικές μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων	Διατηρήστε τα επίπεδα-στόχους, ξεκινήστε έγκαιρα τη χηλίωση
Μετά τη μεταμόσχευση	Ενσωμάτωση, αποκατάσταση της ερυθροποίησης	Έλεγχος επιπλοκών, εμβολιασμός, μακροχρόνια παρατήρηση

[32]

Επιπλοκές και συνέπειες

Ένα συνηθισμένο, αναπόφευκτο πρόβλημα σε ασθενείς που εξαρτώνται από μεταγγίσεις είναι η υπερφόρτωση σιδήρου, η οποία ενέχει τον κίνδυνο καρδιομυοπάθειας, ηπατικής βλάβης και ενδοκρινικής βλάβης. Η έγκαιρη αποσιδήρωση μειώνει τη θνησιμότητα και βελτιώνει την ποιότητα ζωής. [33]

Η μακροχρόνια θεραπεία με στεροειδή ενέχει κίνδυνο καθυστέρησης της ανάπτυξης, οστεοπόρωσης, υπέρτασης, διαβήτη, καταρράκτη και λοιμώξεων, επομένως οι τρέχουσες οδηγίες περιορίζουν αυστηρά τις δόσεις συντήρησης και επιδιώκουν το ελάχιστο αποτελεσματικό σχήμα. [34]

Οι κίνδυνοι για απομακρυσμένο καρκίνο περιλαμβάνουν το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, την οξεία μυελογενή λευχαιμία, το οστεοσάρκωμα και τον καρκίνο του παχέος εντέρου σε σχετικά νεαρή ηλικία, απαιτώντας εξατομικευμένα προγράμματα παρακολούθησης και έγκαιρη παραπομπή σε ογκολόγο για ανησυχητικά συμπτώματα. [35]

Οι συγγενείς καρδιακές και νεφρικές ανωμαλίες καθορίζουν το προφίλ της εξέτασης και της διόρθωσης. Η καρδιολογική και νεφρολογική υποστήριξη βελτιώνει τα λειτουργικά αποτελέσματα και την ανεκτικότητα της βασικής θεραπείας. [36]

Πότε να δείτε έναν γιατρό

Ένα βρέφος με ωχρότητα, κόπωση, ταχυκαρδία και χαμηλή αύξηση βάρους κατά τους πρώτους μήνες της ζωής του θα πρέπει να εξεταστεί από παιδίατρο και να υποβληθεί σε γενική εξέταση αίματος (CBC) με δικτυοερυθροκύτταρα. Η σοβαρή μακροκυτταρική αναιμία με χαμηλά δικτυοερυθροκύτταρα αποτελεί επιτακτικό λόγο για επείγουσα παραπομπή σε αιματολόγο. [37]

Εάν εμφανιστεί ίκτερος, δύσπνοια κατά τη διάρκεια της σίτισης, υπνηλία, επεισόδια συγκοπής ή επιδείνωση της ανοχής στην άσκηση, η θεραπεία πρέπει να είναι άμεση, ειδικά εάν το παιδί παρακολουθείται ήδη για συγγενή αναιμία. [38]

Οι έφηβοι και οι νεαροί ενήλικες με αναιμία άγνωστης αιτιολογίας, ειδικά εκείνοι με συγγενείς ανωμαλίες των χεριών, του προσώπου, της καρδιάς ή των νεφρών, συνιστάται να υποβάλλονται σε στοχευμένες γενετικές εξετάσεις για ριβοσωμοπάθεια. Η έγκαιρη επιβεβαίωση της διάγνωσης απλοποιεί τις θεραπευτικές αποφάσεις. [39]

Οι οικογένειες με επιβεβαιωμένη διάγνωση σε ένα παιδί θα πρέπει να συζητήσουν με έναν γενετιστή τους κινδύνους για μελλοντικές εγκυμοσύνες και τον αλγόριθμο για τον έγκαιρο έλεγχο του νεογνού. [40]

Διαγνωστικά

Το πρώτο βήμα είναι η κλινική εξέταση και οι βασικές εξετάσεις: γενική αίματος, δικτυοερυθροκύτταρα, μέσος όγκος αιμοσφαιρίων, βιοχημεία, φερριτίνη και αποκλεισμός αναιμιών ανεπάρκειας και αιμόλυσης. Η αναιμία Diamond-Blackfan χαρακτηρίζεται από μακροκυττάρωση, δικτυοερυθροκυτταροπενία και φυσιολογικά λευκοκύτταρα με αιμοπετάλια. [41]

Το δεύτερο βήμα είναι ένα μυελογράφημα, εφόσον δεν υπάρχουν αντενδείξεις: ο μυελός των οστών περιέχει λίγους προδρόμους ερυθροειδών, ενώ άλλες γενεαλογικές σειρές είναι άθικτες, επιβεβαιώνοντας την «καθαρή» απλασία της ερυθροειδούς. Πρόσθετοι δείκτες αποκλείουν άλλες αιτίες καταστολής της ερυθροποίησης. [42]

Το τρίτο βήμα είναι η γενετική επιβεβαίωση: πάνελ αλληλούχισης ριβοσωμικών πρωτεϊνών και ανάλυση GATA1 με θέση συρραφής και αριθμό αντιγράφων. Η γενετική βελτιώνει τη διάγνωση, βοηθά στην πρόβλεψη του φαινοτύπου και επηρεάζει την αναζήτηση συμβατού δότη για μεταμόσχευση. [43]

Το τέταρτο βήμα είναι η αξιολόγηση των οργάνων-στόχων: ηχοκαρδιογράφημα, υπερηχογράφημα νεφρών, οφθαλμολογική, οδοντιατρική και ορθοπεδική αξιολόγηση. Παράλληλα, αναπτύσσεται ένα σχέδιο για την υποστήριξη των μεταγγίσεων, τους εμβολιασμούς και τον έλεγχο για υπερφόρτωση σιδήρου. [44]

Πίνακας 4. Διαγνωστικός πίνακας

Στάδιο	Τι κάνουμε;	Τι να περιμένετε
Βασικές δοκιμές	Πλήρης εξέταση αίματος, δικτυοερυθροκύτταρα, βιοχημεία	Μακροκυτταρική αναιμία, χαμηλά δικτυοερυθροκύτταρα
Μυελός των οστών	Μυελογράφημα	Ανεπάρκεια προδρόμων ερυθροειδών
Γενεσιολογία	Πάνελ ριβοσωμικών πρωτεϊνών, GATA1	Επιβεβαίωση ριβοσωμοπάθειας
Όργανα-στόχοι	Καρδιά, νεφρά, σκελετός	Αναγνώριση σχετικών ανωμαλιών

[45]

Διαφορική διάγνωση

Το σύνδρομο Shwachman-Diamond συνοδεύεται από ουδετεροπενία και εξωκρινή παγκρεατική ανεπάρκεια, σε αντίθεση με την «καθαρή» ερυθροειδή απλασία στην αναιμία Diamond-Blackfan. Οι εξετάσεις παγκρεατικής λειτουργίας και οι εξετάσεις αίματος βοηθούν στη διαφοροποίηση των διαγνώσεων. [46]

Η αναιμία Fanconi προκαλεί πανκυτταροπενία και υψηλή ευθραυστότητα του DNA, που ανιχνεύεται με χρωμοσωμική εξέταση υπερευαισθησίας. Στην αναιμία Diamond-Blackfan, συνήθως διατηρούνται και άλλες αιμοποιητικές γενεαλογίες. [47]

Η επίκτητη καθαρή απλασία των ερυθρών αιμοσφαιρίων σχετίζεται με λοιμώξεις, θύμωμα, αυτοάνοση νόσο και φάρμακα και κωδικοποιείται διαφορετικά. Η ηλικία έναρξης, οι συνοδές παθήσεις και η ορολογία βοηθούν στη διαφοροποίησή της από τη συγγενή μορφή. [48]

Οι αναιμίες ανεπάρκειας, η χρόνια φλεγμονή και η αιμόλυση αποκλείονται με τη χρήση εργαστηριακών κριτηρίων. Σε αμφισβητήσιμες περιπτώσεις, η ανάλυση του μυελού των οστών και οι γενετικές εξετάσεις παραμένουν καθοριστικές. [49]

Πίνακας 5. Τι διαφέρει στην αναιμία Diamond-Blackfan;

Κατάσταση	Η βασική διαφορά	Επιβεβαίωση
Σβάχμαν-Ντάιαμοντ	Ουδετεροπενία, παγκρεατική ανεπάρκεια	Ελαστάση κοπράνων, γενετική SBDS
Αναιμία Φανκόνι	Πανκυτταροπενία, χρωμοσωμική ευθραυστότητα	Δοκιμές ευθραυστότητας DNA
Αποκτήθηκε από την PRCA	Συσχέτιση με λοίμωξη, θύμωμα, φάρμακα	Ορολογία, απεικόνιση, αναμνησία
Ανεπάρκειες αναιμίες	Χαμηλό σίδηρο, φυλλικό οξύ, βιταμίνη Β12	Βιοχημεία, απόκριση στη θεραπεία

[50]

Θεραπεία

Τα γλυκοκορτικοειδή παραμένουν η θεραπεία πρώτης γραμμής για παιδιά ευαίσθητα στα στεροειδή, αλλά η έμφαση έχει μετατοπιστεί στις χαμηλότερες δόσεις συντήρησης λόγω σημαντικών παρενεργειών σε παιδιά που βρίσκονται σε ανάπτυξη. Οι τρέχουσες οδηγίες προτείνουν τον περιορισμό της δόσης συντήρησης της πρεδνιζολόνης σε μέγιστο 0,3 mg/kg την ημέρα, εάν διατηρηθεί η ανταπόκριση. Αυτό το ήπιο σχήμα μειώνει τον κίνδυνο καθυστέρησης της ανάπτυξης, επιπλοκών στα οστά και μεταβολικών επιπλοκών. [51]

Πριν από τη μακροχρόνια χρήση στεροειδών, αξιολογούνται οι αρχικοί κίνδυνοι: ανάπτυξη και σεξουαλική ανάπτυξη, οστική πυκνότητα, αρτηριακή πίεση, γλυκαιμία και καταρράκτης. Μερικά παιδιά αναπτύσσουν γρήγορα μια αρχική απόκριση, μετά την οποία πραγματοποιείται προσεκτική μείωση στην ελάχιστη αποτελεσματική δόση, με τακτική επανεκτίμηση της ανάγκης για θεραπεία. [52]

Εάν δεν υπάρχει απόκριση στα στεροειδή ή η απόκριση στα στεροειδή είναι μη ανεκτή, ξεκινά ένα πρόγραμμα τακτικών μεταγγίσεων ερυθρών αιμοσφαιρίων με στόχο αιμοσφαιρίνη προ-μετάγγισης 9-10 g/dL, ανεξάρτητα από την ηλικία. Η διατήρηση αυτών των επιπέδων βελτιώνει την ανάπτυξη, τη γνωστική απόδοση και την ανοχή στην άσκηση. [53]

Η έγκαιρη θεραπεία αποσιδήρωσης αποτελεί βασικό στοιχείο του προγράμματος μετάγγισης. Η έναρξη της αποσιδήρωσης συνιστάται όταν τα επίπεδα φερριτίνης φτάσουν περίπου τα 1000 ng/mL ή όταν η μαγνητική τομογραφία ήπατος και καρδιάς επιβεβαιώσει την υπερφόρτωση σιδήρου. Η επιλογή του φαρμάκου και του σχήματος εξατομικεύεται με βάση την ηλικία και τις συννοσηρότητες. [54]

Η μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων είναι η μόνη μέθοδος αιματολογικής θεραπείας. Οι ενδείξεις έχουν διευρυνθεί: η μεταμόσχευση εξετάζεται σε περιπτώσεις εξάρτησης από μεταγγίσεις, ανθεκτικότητας στα στεροειδή και σοβαρών επιπλοκών που σχετίζονται με την υπερφόρτωση σιδήρου. Κατά προτίμηση, η μεταμόσχευση πραγματοποιείται πριν από την ηλικία των 10 ετών εάν υπάρχει διαθέσιμος συμβατός δότης, κάτι που σχετίζεται με βελτιωμένη επιβίωση. [55]

Η επιλογή της πηγής και της προετοιμασίας των βλαστοκυττάρων εξαρτάται από τις σχετικές δυσπλασίες και το φορτίο σιδήρου. Οι σύγχρονες σειρές δείχνουν βελτιωμένα αποτελέσματα στα παιδιά λόγω της βελτιστοποιημένης επιλογής δότη, της πρόληψης της νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή και του ελέγχου των λοιμώξεων. Ωστόσο, οι κίνδυνοι απόρριψης και οι όψιμες επιπλοκές απαιτούν συζήτηση σε ένα κέντρο αναφοράς. [56]

Τα υποστηρικτικά μέτρα περιλαμβάνουν προγραμματισμένους εμβολιασμούς που λαμβάνουν υπόψη τις μεταγγίσεις, την πρόληψη ενδοκρινικών επιπλοκών από υπερφόρτωση σιδήρου, την παρακολούθηση της οστικής πυκνότητας και τις οφθαλμολογικές εξετάσεις κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας χρήσης στεροειδών. Για τους εφήβους και τους νεαρούς ενήλικες, εισάγονται προληπτικοί έλεγχοι για καρκίνο που επικεντρώνονται στον κίνδυνο αυτού του συνδρόμου. [57]

Η γενετική συμβουλευτική είναι απαραίτητη για τις οικογένειες: συζητούν την πιθανότητα υποτροπής, τις επιλογές δωρεάς οργάνων από αδέλφια και τον προγραμματισμό της εγκυμοσύνης, συμπεριλαμβανομένου του προεμφυτευτικού διαγνωστικού ελέγχου. Τα γενετικά αποτελέσματα επηρεάζουν τη στρατηγική παρακολούθησης για συγγενείς ανωμαλίες και όργανα-στόχους. [58]

Οι πειραματικές και αναπτυσσόμενες προσεγγίσεις περιλαμβάνουν στοχευμένες στρατηγικές για την οδό p53 και μελέτες μικρών μορίων που τροποποιούν το ριβοσωμικό στρες, αλλά αυτές παραμένουν προσεγγίσεις που βασίζονται στην έρευνα πριν από την κλινική εφαρμογή στην παιδιατρική. Η πρακτική εστίαση σήμερα είναι η βελτιστοποίηση των τριών βασικών πυλώνων της θεραπείας και η έγκαιρη παραπομπή σε εξειδικευμένα κέντρα. [59]

Πίνακας 6. Βασικά στοιχεία των σύγχρονων τακτικών

Συστατικό	Τρέχον πρότυπο
Στεροειδή	Ελάχιστες αποτελεσματικές δόσεις, διατηρώντας όχι περισσότερο από 0,3 mg/kg πρεδνιζολόνης ανά ημέρα
Μετάγγιση	Αιμοσφαιρίνη προ μετάγγισης 9-10 g ανά δεκατόλιτρο
Χηλίωση	Πρώιμη έναρξη με βάση τα κριτήρια φερριτίνης και μαγνητικής τομογραφίας, ατομική επιλογή φαρμάκου
Μεταφύτευση	Κατά προτίμηση έως 10 έτη εάν ενδείκνυται και με συμβατό δότη
Παρατήρηση εξωτερικών ασθενών	Ενδοκρινολόγος, καρδιολόγος, νεφρολόγος, οφθαλμίατρος, προληπτικοί έλεγχοι για καρκίνο

[60]

Πρόληψη

Δεν υπάρχει συγκεκριμένη πρωτογενής πρόληψη για την ασθένεια, καθώς προκαλείται από κληρονομικές παραλλαγές. Η πρόληψη των επιπλοκών βασίζεται στην έγκαιρη διάγνωση, σε ένα σωστό πρόγραμμα μεταγγίσεων, στην έγκαιρη αποσιδήρωση και στην ελαχιστοποίηση της έκθεσης σε στεροειδή. [61]

Η οικογενειακή συμβουλευτική επιτρέπει την αξιολόγηση του κινδύνου υποτροπής σε μελλοντικά παιδιά και τη συζήτηση για τις αναπαραγωγικές επιλογές, συμπεριλαμβανομένης της προεμφυτευτικής γενετικής διάγνωσης. Εάν υπάρχουν αδέλφια, είναι δυνατός ο έγκαιρος έλεγχος για πιθανή δωρεά μυελού των οστών. [62]

Η δευτερογενής πρόληψη των επιπλοκών περιλαμβάνει ογκολογική παρακολούθηση, καρδιακή και ενδοκρινική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της υπερφόρτωσης με σίδηρο, πρόληψη της ανεπάρκειας βιταμίνης D και διατήρηση της υγείας των οστών, καθώς και εμβολιασμό και οδοντιατρική προφύλαξη. [63]

Οργανωτική πρόληψη - παρακολούθηση σε κέντρα σπάνιων παθήσεων και συμμετοχή σε μητρώα, η οποία βελτιώνει την πρόσβαση σε κλινικές οδηγίες, σύγχρονα σχήματα χηλίωσης και τη δυνατότητα έγκαιρης μεταμόσχευσης. [64]

Πρόβλεψη

Η πρόγνωση καθορίζεται από την ανταπόκριση στα στεροειδή, τη συχνότητα και την ποιότητα των μεταγγίσεων, την έγκαιρη αποσιδήρωση και την πιθανότητα μεταμόσχευσης. Τα βελτιωμένα πρότυπα φροντίδας τα τελευταία χρόνια έχουν αυξήσει την επιβίωση και την ποιότητα ζωής στα παιδιά. [65]

Οι μακροπρόθεσμοι κίνδυνοι για καρκίνο απαιτούν προγράμματα επαγρύπνησης και επιτήρησης μέχρι την ενήλικη ζωή. Τα συγκεντρωτικά δεδομένα μητρώου δείχνουν αυξημένη συχνότητα εμφάνισης κακοήθων νοσημάτων στη μέση ηλικία, επομένως είναι σημαντικό να μην χάνονται ασθενείς κατά τη μετάβαση στη φροντίδα ενηλίκων. [66]

Μετά από επιτυχή μεταμόσχευση, η αιματολογική ίαση είναι εφικτή, αλλά εξακολουθεί να υπάρχει ανάγκη ελέγχου των όψιμων επιπλοκών και των δευτερογενών όγκων που σχετίζονται τόσο με το υποκείμενο σύνδρομο όσο και με την ανοσοκαταστολή. [67]

Σε ασθενείς που εξαρτώνται από μεταγγίσεις, με σωστή αποσιδήρωση και διατήρηση των επιπέδων αιμοσφαιρίνης-στόχου, είναι δυνατό να προληφθεί η βλάβη στην καρδιά και το ήπαρ και να διασφαλιστεί η φυσιολογική ανάπτυξη του παιδιού, συμπεριλαμβανομένης της μάθησης και της σωματικής δραστηριότητας, όπως είναι ανεκτό. [68]

Συχνές ερωτήσεις

Είναι αυτό μόνιμο ή μπορεί να θεραπευτεί;
Η μόνη αιματολογική θεραπεία είναι η μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων. Τα στεροειδή και οι μεταγγίσεις χηλίωσης ελέγχουν την ασθένεια αλλά δεν αντιμετωπίζουν την υποκείμενη γενετική αιτία. Η απόφαση για μεταμόσχευση λαμβάνεται σε ατομική βάση. [69]

Γιατί δεν μπορούμε απλώς να διατηρήσουμε υψηλές δόσεις στεροειδών εάν βοηθούν;
Λόγω σοβαρών παρενεργειών σε αναπτυσσόμενους οργανισμούς, οι τρέχουσες συστάσεις περιορίζουν τη δόση συντήρησης της πρεδνιζολόνης σε μέγιστο 0,3 mg/kg την ημέρα και τη μειώνουν στην ελάχιστη αποτελεσματική δόση όποτε είναι δυνατόν. [70]

Πώς ξέρετε πότε είναι η κατάλληλη στιγμή για να ξεκινήσετε τη θεραπεία χηλίωσης σιδήρου;
Ως οδηγός χρησιμοποιούνται επίπεδα φερριτίνης περίπου 1000 ng/mL και μαγνητική τομογραφία ήπατος και καρδιάς για την αξιολόγηση της υπερφόρτωσης σιδήρου. Η έγκαιρη χηλίωση αποτρέπει καρδιακές και ενδοκρινικές επιπλοκές. [71]

Υπάρχουν κίνδυνοι καρκίνου και πώς πρέπει να παρακολουθούνται;
Ναι, ο κίνδυνος μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου, οξείας μυελογενούς λευχαιμίας, οστεοσαρκώματος και καρκίνου του παχέος εντέρου είναι υψηλότερος από ό,τι στον γενικό πληθυσμό και εμφανίζεται νωρίτερα. Απαιτείται ένα εξατομικευμένο σχέδιο ελέγχου και ένα χαμηλό όριο για παραπομπή σε ογκολόγο για ανησυχητικά συμπτώματα. [72]