Αιτίες και παθογένεια του συνδρόμου επίμονης γαλακτόρροιας-αμηνόρροιας

Η γένεση της παθολογικής υπερπρολακτιναιμίας είναι ετερογενής. Υποτίθεται ότι το σύνδρομο της επίμονης γαλακτόρροιας-αμηνόρροιας, που προκαλείται από πρωτοπαθή βλάβη στο υποθαλαμο-υπόφυσιο σύστημα, βασίζεται σε παραβίαση του τονικού ντοπαμινεργικού ανασταλτικού ελέγχου της έκκρισης προλακτίνης.

Η έννοια της πρωτοπαθούς υποθαλαμικής γένεσης υποδηλώνει ότι η μείωση ή η απουσία της ανασταλτικής δράσης του υποθαλάμου στην έκκριση προλακτίνης οδηγεί πρώτα σε υπερπλασία των προλακτοτρόφων και στη συνέχεια στον σχηματισμό προλακτινωμάτων της υπόφυσης. Επιτρέπεται η πιθανότητα επιμονής της υπερπλασίας ή του μικροπρολακτινώματος που δεν μετατρέπεται σε επόμενο στάδιο της νόσου (δηλαδή, σε μακροπρολακτίνωμα - έναν όγκο που εκτείνεται πέρα από το τουρκικό εφίππιο). Επί του παρόντος, η κυρίαρχη υπόθεση είναι μια πρωτοπαθής οργανική βλάβη της υπόφυσης (αδένωμα), που δεν ανιχνεύεται σε πρώιμα στάδια με συμβατικές μεθόδους. Αυτό το αδένωμα είναι μονοκλωνικό και είναι αποτέλεσμα αυθόρμητης ή επαγόμενης μετάλλαξης. οι απελευθερωτικές ορμόνες, πολυάριθμοι αυξητικοί παράγοντες (μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας-άλφα, αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών, κ.λπ.) και η ανισορροπία μεταξύ ρυθμιστικών επιδράσεων μπορούν να λειτουργήσουν ως προαγωγείς της ανάπτυξης του όγκου. Σε αυτή την περίπτωση, η περίσσεια προλακτίνης οδηγεί στην παραγωγή περίσσειας ντοπαμίνης από νευρώνες του ογκο-ινωδογενούς συστήματος.

Δεδομένου ότι το επίμονο σύνδρομο γαλακτόρροιας-αμηνόρροιας συχνά αναπτύσσεται στο πλαίσιο χρόνιας ενδοκρανιακής υπέρτασης και πολλοί ασθενείς έχουν σημάδια ενδοκρανίωσης, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο ρόλος της νευροϊνφλεξίας ή του κρανιακού τραύματος, συμπεριλαμβανομένης της περιγεννητικής περιόδου, ως αιτίας της κατωτερότητας των υποθαλαμικών δομών.

Ο ρόλος των συναισθηματικών παραγόντων στη δημιουργία του συνδρόμου επίμονης γαλακτόρροιας-αμηνόρροιας μελετάται. Είναι πιθανό τα αρνητικά συναισθήματα, ειδικά κατά την εφηβεία, να προκαλούν υπερπρολακτιναιμία λόγω στρες και ανωορρηξία.

Παρόλο που έχουν περιγραφεί μεμονωμένες περιπτώσεις γαλακτόρροιας που αναπτύσσονται σε αδελφές, δεν υπάρχουν πειστικά στοιχεία που να υποστηρίζουν την ύπαρξη κληρονομικής προδιάθεσης.

Εκτός από το επίμονο σύνδρομο γαλακτόρροιας-αμηνόρροιας ως ανεξάρτητη ασθένεια, η υπερπρολακτιναιμία μπορεί να αναπτυχθεί δευτερογενώς σε διάφορες ενδοκρινικές και μη ενδοκρινικές ασθένειες, και ο υπογοναδισμός σε αυτή την περίπτωση είναι μικτής φύσης και προκαλείται όχι μόνο από υπερπρολακτιναιμία, αλλά και από μια συνυπάρχουσα ασθένεια. Οργανικές αλλοιώσεις του υποθαλάμου (ξανθωμάτωση, σαρκοείδωση, ιστιοκυττάρωση Χ, ορμονικά ανενεργοί όγκοι κ.λπ.) μπορεί να είναι η αιτία διαταραχής της σύνθεσης ή απελευθέρωσης ντοπαμίνης από νευρώνες του φυματοειδούς-κοίλου. Οποιαδήποτε διαδικασία που διαταράσσει τη μεταφορά ντοπαμίνης κατά μήκος των αξόνων στα πυλαία αγγεία ή διακόπτει τη μεταφορά της κατά μήκος των τριχοειδών αγγείων οδηγεί σε υπερπρολακτιναιμία. Η συμπίεση του μίσχου της υπόφυσης από έναν όγκο, μια φλεγμονώδης διαδικασία σε αυτήν την περιοχή, η διατομή του κ.λπ. είναι αιτιολογικοί παράγοντες στην ανάπτυξη της υπερπρολακτιναιμίας.

Μερικοί ασθενείς έχουν σύνδρομο κενού εφιππίου ή κύστη στην περιοχή του. Είναι πιθανή η συνύπαρξη του συνδρόμου κενού εφιππίου και μικροαδενώματος της υπόφυσης.

Δευτερογενείς συμπτωματικές μορφές υπερπρολακτιναιμίας παρατηρούνται σε καταστάσεις που συνοδεύονται από υπερβολική παραγωγή στεροειδών του φύλου (σύνδρομο Stein-Leventhal, συγγενής δυσλειτουργία του φλοιού των επινεφριδίων), πρωτοπαθή υποθυρεοειδισμό, λήψη διαφόρων φαρμάκων, αντανακλαστικές επιδράσεις (παρουσία ενδομήτριου αντισυλληπτικού, εγκαύματα και τραυματισμοί στο στήθος), χρόνια νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια. Μέχρι πρόσφατα, υποτίθεται ότι η προλακτίνη συντίθεται αποκλειστικά στην υπόφυση. Ωστόσο, οι ανοσοϊστοχημικές ερευνητικές μέθοδοι έχουν αποκαλύψει την παρουσία προλακτίνης στους ιστούς κακοήθων όγκων, στον εντερικό βλεννογόνο, στο ενδομήτριο, στον φθαρτό πόρο, στα κοκκιώδη κύτταρα, στα εγγύς νεφρικά σωληνάρια, στον προστάτη και στα επινεφρίδια. Πιθανώς, η εξωϋποφυσιακή προλακτίνη μπορεί να δράσει ως κυτοκίνη και οι παρακρινείς και αυτοκρινείς δράσεις της δεν είναι λιγότερο σημαντικές για τη διασφάλιση των ζωτικών λειτουργιών του οργανισμού από τις καλά μελετημένες ενδοκρινικές επιδράσεις.

Έχει διαπιστωθεί ότι τα κύτταρα του φθαρτού αδένα του ενδομητρίου παράγουν προλακτίνη, η οποία είναι πανομοιότυπη με την υπόφυση ως προς τις χημικές, ανοσολογικές και βιολογικές της ιδιότητες. Αυτή η τοπική σύνθεση προλακτίνης καθορίζεται από την έναρξη της διαδικασίας φθαρτοποίησης, αυξάνεται μετά την εμφύτευση του γονιμοποιημένου ωαρίου, φτάνει στο μέγιστο στις 20-25 εβδομάδες κύησης και μειώνεται αμέσως πριν από τον τοκετό. Ο κύριος διεγερτικός παράγοντας της έκκρισης του φθαρτού αδένα είναι η προγεστερόνη, οι κλασικοί ρυθμιστές της προλακτίνης της υπόφυσης - ντοπαμίνη, VIP, θυρολιβερίνη - δεν έχουν πραγματική επίδραση σε αυτή την περίπτωση.

Σχεδόν όλες οι μοριακές μορφές προλακτίνης βρίσκονται στο αμνιακό υγρό, η πηγή της σύνθεσής της είναι ο ιστός του φθαρτού. Υποθετικά, η προλακτίνη του φθαρτού αποτρέπει την απόρριψη της βλαστοκύστης κατά την εμφύτευση, καταστέλλει τη συσταλτικότητα της μήτρας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, προάγει την ανάπτυξη του ανοσοποιητικού συστήματος και τον σχηματισμό επιφανειοδραστικής ουσίας στο έμβρυο και συμμετέχει στην ωσμορύθμιση.

Η σημασία της παραγωγής προλακτίνης από τα κύτταρα του μυομητρίου παραμένει ασαφής. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι η προγεστερόνη έχει ανασταλτική δράση στην εκκριτική δραστηριότητα προλακτίνης των κυττάρων της μυϊκής στιβάδας.

Η προλακτίνη βρίσκεται στο μητρικό γάλα των ανθρώπων και σε ορισμένα θηλαστικά. Η συσσώρευση της ορμόνης στην έκκριση των μαστικών αδένων οφείλεται τόσο στη μεταφορά της από τα τριχοειδή αγγεία που περιβάλλουν τα κυψελιδικά κύτταρα όσο και στην τοπική σύνθεση. Προς το παρόν, δεν έχει βρεθεί πειστική συσχέτιση μεταξύ του επιπέδου της κυκλοφορούσας προλακτίνης και της συχνότητας εμφάνισης καρκίνου του μαστού, αλλά η παρουσία τοπικής παραγωγής της ορμόνης δεν μας επιτρέπει να αποκλείσουμε εντελώς τον ρόλο της στην ανάπτυξη ή, αντίθετα, στην αναστολή της ανάπτυξης αυτών των όγκων.

Η παρουσία προλακτίνης προσδιορίζεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ακόμη και μετά από υποφυσεκτομή, γεγονός που υποδηλώνει την πιθανότητα παραγωγής προλακτίνης από νευρώνες του εγκεφάλου. Υποτίθεται ότι στον εγκέφαλο η ορμόνη μπορεί να εκτελέσει πολλές λειτουργίες, όπως η διασφάλιση της σταθερότητας της σύνθεσης του εγκεφαλονωτιαίου υγρού, η μιτογόνος επίδραση στα αστροκύτταρα, ο έλεγχος της παραγωγής διαφόρων απελευθερωτικών και ανασταλτικών παραγόντων, η ρύθμιση της αλλαγής στους κύκλους ύπνου και αφύπνισης, η τροποποίηση της διατροφικής συμπεριφοράς.

Η προλακτίνη παράγεται από το δέρμα και τους συναφείς εξωκρινείς αδένες. Οι ινοβλάστες του συνδετικού ιστού αποτελούν πιθανή πηγή τοπικής σύνθεσης. Σε αυτή την περίπτωση, οι ερευνητές πιστεύουν ότι η προλακτίνη μπορεί να ρυθμίσει τη συγκέντρωση αλάτων στον ιδρώτα και τα δάκρυα, να διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των επιθηλιακών κυττάρων και να ενισχύσει την ανάπτυξη των τριχών.

Έχει διαπιστωθεί ότι τα ανθρώπινα θυμοκύτταρα και λεμφοκύτταρα συνθέτουν και εκκρίνουν προλακτίνη. Σχεδόν όλα τα ανοσοεπαρκή κύτταρα εκφράζουν υποδοχείς προλακτίνης. Η υπερπρολακτιναιμία συχνά συνοδεύει αυτοάνοσες ασθένειες όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, η διάχυτη τοξική βρογχοκήλη, η σκλήρυνση κατά πλάκας. Το επίπεδο της ορμόνης υπερβαίνει επίσης το φυσιολογικό στους περισσότερους ασθενείς με οξεία μυελολευχαιμία. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η προλακτίνη παίζει ρόλο ανοσοτροποποιητή.

Η υπερπρολακτιναιμία, πιθανώς εξωϋποφυσιακής προέλευσης, υπάρχει συχνά σε μια σειρά από ογκολογικές παθήσεις, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του ορθού, της γλώσσας, του τραχήλου της μήτρας και των πνευμόνων.

Η χρόνια υπερπρολακτιναιμία διαταράσσει την κυκλική απελευθέρωση των γοναδοτροπινών, μειώνει τη συχνότητα και το πλάτος των "κορυφών" έκκρισης LH, αναστέλλει τη δράση των γοναδοτροπινών στους σεξουαλικούς αδένες, γεγονός που οδηγεί στο σχηματισμό συνδρόμου υπογοναδισμού. Η γαλακτόρροια είναι ένα συχνό, αλλά όχι υποχρεωτικό σύμπτωμα.

Παθολογική ανατομία. Παρά τα πολυάριθμα δεδομένα που υποδεικνύουν την εκτεταμένη εμφάνιση μικροαδενωμάτων στις ακτινολογικά άθικτες ή ελάχιστες, αμφίβολα ερμηνεύσιμες, αλλαγές στο τουρκικό εφίππιο, ορισμένοι ερευνητές παραδέχονται την πιθανότητα ύπαρξης των λεγόμενων ιδιοπαθών, λειτουργικών μορφών υπερπρολακτιναιμίας που προκαλούνται από υπερπλασία προλακτοτρόφων λόγω υποθαλαμικής διέγερσης. Η υπερπλασία προλακτοτρόφων χωρίς σχηματισμό μικροαδενωμάτων παρατηρήθηκε συχνά στην αφαιρεμένη αδενοϋπόφυση ασθενών με σύνδρομο επίμονης γαλακτόρροιας-αμηνόρροιας. Υπάρχουν γνωστές περιπτώσεις λεμφοκυτταρικής διήθησης της αδενοϋπόφυσης μετά τον τοκετό, που οδήγησε στην ανάπτυξη του συνδρόμου επίμονης γαλακτόρροιας-αμηνόρροιας. Πιθανώς, διάφορες παραλλαγές της ανάπτυξης αυτού του συνδρόμου είναι πιθανές όσον αφορά τον μηχανισμό.

Σύμφωνα με τη μικροσκοπία φωτός, τα περισσότερα προλακτινώματα αποτελούνται από ομοιόμορφα οβάλ ή πολυγωνικά κύτταρα με μεγάλο οβάλ πυρήνα και κυρτό πυρηνίσκο. Με τις συμβατικές μεθόδους χρώσης, συμπεριλαμβανομένης της αιματοξυλίνης και της ηωσίνης, τα προλακτινώματα συχνά εμφανίζονται χρωμοφοβικά. Η ανοσοϊστοχημική εξέταση αποκαλύπτει θετική αντίδραση για την παρουσία προλακτίνης. Σε ορισμένες περιπτώσεις, τα καρκινικά κύτταρα είναι θετικά για αντιορούς STH, ACTH και LH (με φυσιολογικά επίπεδα αυτών των ορμονών στον ορό του αίματος). Με βάση τις μελέτες ηλεκτρονικής μικροσκοπίας, διακρίνονται δύο υποτύποι προλακτινωμάτων: οι πιο χαρακτηριστικοί είναι σπάνια κοκκιώδεις με διάμετρο κοκκίων 100 έως 300 nm και πυκνά κοκκιώδεις, που περιέχουν κοκκία μεγέθους έως 600 nm. Το ενδοπλασματικό δίκτυο και το σύμπλεγμα Golgi είναι καλά ανεπτυγμένα. Η παρουσία εγκλεισμάτων ασβεστίου - μικροασβεστιφεριτών - συχνά βοηθά στη διευκρίνιση της διάγνωσης, καθώς αυτά τα συστατικά είναι εξαιρετικά σπάνια σε άλλους τύπους αδενωμάτων.

Τα πραγματικά χρωμοφοβικά αδενώματα (ορμονικά ανενεργοί όγκοι υπόφυσης) μπορεί να συνοδεύονται από επίμονο σύνδρομο γαλακτόρροιας-αμηνόρροιας λόγω υπερέκκρισης προλακτίνης από προλακτοτρόφους που περιβάλλουν το αδένωμα. Μερικές φορές παρατηρείται υπερπρολακτιναιμία σε υποθαλαμικές και υποφυσιακές παθήσεις, ιδιαίτερα στην ακρομεγαλία, νόσο Itsenko-Cushing. Σε αυτή την περίπτωση, ανιχνεύονται είτε αδενώματα που αποτελούνται από δύο τύπους κυττάρων είτε πολυδύναμα αδενώματα ικανά να εκκρίνουν αρκετές ορμόνες. Λιγότερο συχνά, ανιχνεύεται η συνύπαρξη δύο ή περισσότερων αδενωμάτων από διαφορετικούς τύπους κυττάρων ή η πηγή υπερβολικής έκκρισης προλακτίνης είναι ο ιστός που περιβάλλει την αδενοϋπόφυση.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]