Αιτίες και παθογένεια της συγγενούς δυσλειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων

Το συγγενές αδρενογενετικό σύνδρομο είναι γενετικά καθορισμένο και εκφράζεται στην ανεπάρκεια ενζυμικών συστημάτων που εξασφαλίζουν τη σύνθεση γλυκοκορτικοειδών · προκαλεί αυξημένη έκκριση ACTH από την αδενοϋπόφυση, η οποία διεγείρει τον φλοιό των επινεφριδίων, ο οποίος εκκρίνει κυρίως ανδρογόνα σε αυτή την ασθένεια.

Στο συγγενές αδρενογεννητικό σύνδρομο, ένα από τα ένζυμα επηρεάζεται ως αποτέλεσμα της δράσης ενός υπολειπόμενου γονιδίου. Λόγω της κληρονομικής φύσης της νόσου, η διαταραχή της διαδικασίας βιοσύνθεσης των κορτικοστεροειδών ξεκινά στην προγεννητική περίοδο και η κλινική εικόνα διαμορφώνεται ανάλογα με το γενετικό ελάττωμα του ενζυμικού συστήματος.

Με ένα ελάττωμα στο ένζυμο 20,22-δεσμολάση, η σύνθεση στεροειδών ορμονών από χοληστερόλη σε ενεργά στεροειδή διαταράσσεται ( δεν σχηματίζονται αλδοστερόνη, κορτιζόλη και ανδρογόνα ). Αυτό οδηγεί σε σύνδρομο απώλειας άλατος, ανεπάρκεια γλυκοκορτικοειδών και ανεπαρκή σεξουαλική αρρενοποιητική ανάπτυξη στα αρσενικά έμβρυα. Ενώ οι γυναίκες ασθενείς έχουν φυσιολογικά εσωτερικά και εξωτερικά γεννητικά όργανα, τα αγόρια γεννιούνται με θηλυκά εξωτερικά γεννητικά όργανα και παρατηρείται ψευδοερμαφροδιτισμός. Αναπτύσσεται η λεγόμενη συγγενής λιποειδής υπερπλασία του φλοιού των επινεφριδίων. Οι ασθενείς πεθαίνουν στην πρώιμη παιδική ηλικία.

Αυτή η μορφή της νόσου είναι πανομοιότυπη με το σύνδρομο Prader-Gartner ή «θηλυκοποιητική υπερπλασία του φλοιού των επινεφριδίων», η οποία περιγράφηκε από τους E. Hartemann και IB Gotton ως μια ειδική μορφή συγγενούς υπερπλασίας του φλοιού των επινεφριδίων, στην κλινική εικόνα της οποίας στους άνδρες επικρατούσαν τα συμπτώματα της ατελούς αρρενοποίησης.

Η ανεπάρκεια της 3β-ολ-δεϋδρογονάσης οδηγεί σε διαταραχή της σύνθεσης κορτιζόλης και αλδοστερόνης στα πρώιμα στάδια του σχηματισμού τους. Οι ασθενείς αναπτύσσουν κλινική εικόνα συνδρόμου απώλειας αλάτων. Λόγω του μερικού σχηματισμού DHEA, η αρρενοποίηση του σώματος στα κορίτσια εκφράζεται ασθενώς. Στα αγόρια, λόγω διαταραχής της σύνθεσης των ενεργών ανδρογόνων, παρατηρείται ατελής αρρενοποίηση των εξωτερικών γεννητικών οργάνων (χαρακτηριστικά εξωτερικού ερμαφροδιτισμού). Τις περισσότερες φορές, τα νεογέννητα αγόρια έχουν υποσπαδία και κρυψορχία, γεγονός που υποδηλώνει διαταραχή των ενζύμων όχι μόνο στα επινεφρίδια, αλλά και στους όρχεις. Το επίπεδο της 17-KS στα ούρα είναι αυξημένο κυρίως λόγω της DHEA. Η ασθένεια είναι σοβαρή. Ένα υψηλό ποσοστό ασθενών είναι θνητοί στην πρώιμη παιδική ηλικία.

Η ανεπάρκεια της 17α-υδροξυλάσης προκαλεί διαταραχή της σύνθεσης των ορμονών του φύλου (ανδρογόνα και οιστρογόνα) και της κορτιζόλης, η οποία οδηγεί σε σεξουαλική υποανάπτυξη, υπέρταση και υποκαλιαιμική αλκάλωση. Σε αυτή την παθολογία, εκκρίνεται μεγάλη ποσότητα κορτικοστερόνης και 11-δεοξυκορτικοστερόνης, η οποία προκαλεί υπέρταση και υποκαλιαιμική αλκάλωση.

Η μέτρια ανεπάρκεια του ενζύμου 21-υδροξυλάση εκδηλώνεται κλινικά με σύνδρομο αρρενοποίησης, τη λεγόμενη μορφή αρρενοποίησης (ή μη επιπλεγμένη) της νόσου. Δεδομένου ότι ο υπερπλαστικός φλοιός των επινεφριδίων είναι ικανός να συνθέτει επαρκείς ποσότητες αλδοστερόνης και κορτιζόλης, αποτρέπεται η απώλεια αλατιού και δεν αναπτύσσονται επινεφριδιακές κρίσεις. Η αυξημένη παραγωγή ανδρογόνων από τη δικτυωτή υπερπλαστική ζώνη του φλοιού των επινεφριδίων οδηγεί στην ανάπτυξη αρρενοποίησης στις γυναίκες και μακρογεννητοσωμίας στους άνδρες, ανεξάρτητα από την παρουσία ή απουσία της μορφής της νόσου που προκαλεί απώλεια αλατιού. Η αρρενοποίηση στις γυναίκες ασθενείς μπορεί να είναι πολύ έντονη.

Με πλήρη αποκλεισμό του ενζύμου 21-υδροξυλάσης, μαζί με αρρενοποίηση του σώματος του ασθενούς, αναπτύσσεται σύνδρομο απώλειας αλατιού: απότομη απώλεια νατρίου και χλωριδίων με τα ούρα. Τα επίπεδα καλίου συνήθως αυξάνονται στον ορό του αίματος. Το σύνδρομο απώλειας αλατιού εκδηλώνεται συχνότερα τους πρώτους μήνες της ζωής ενός παιδιού και αποκτά πρωταγωνιστικό ρόλο στην κλινική εικόνα της νόσου. Σε σοβαρές περιπτώσεις, αναπτύσσεται οξεία επινεφριδιακή ανεπάρκεια. Ο έμετος και η διάρροια οδηγούν σε εξίκκωση. Χωρίς θεραπεία, τέτοια παιδιά συνήθως πεθαίνουν στην πρώιμη παιδική ηλικία.

Το ελάττωμα του ενζύμου 11β-υδροξυλάση οδηγεί σε αύξηση της ποσότητας της 11-δεοξυκορτιζόλης, η οποία έχει υψηλή αλατοκορτικοειδή δράση, η οποία προκαλεί κατακράτηση νατρίου και χλωρίου. Έτσι, μαζί με την αρρενοποίηση, παρατηρείται υψηλή αρτηριακή πίεση. Σε αυτή τη μορφή της νόσου, η απέκκριση της 11-δεοξυκορτιζόλης (ένωση "S" του Reichstein) στα ούρα αυξάνεται σημαντικά. Η κατακράτηση αλάτων είναι η ίδια όπως και με τη διαταραχή της 17α-υδροξυλίωσης και προκαλείται από τη σύνθεση DOC.

Με ελάττωμα στο ένζυμο 18-οξειδάση, το οποίο είναι απαραίτητο μόνο για τη σύνθεση της αλδοστερόνης, αναπτύσσεται το σύνδρομο απώλειας αλατιού. Δεδομένου ότι η σύνθεση κορτιζόλης δεν επηρεάζεται, δεν υπάρχει ερέθισμα για αυξημένη παραγωγή προγεστερόνης και, κατά συνέπεια, σύνθεση DOC. Ταυτόχρονα, δεν υπάρχει υπερπλασία της δικτυωτής ζώνης του φλοιού των επινεφριδίων και, κατά συνέπεια, καμία αύξηση στην παραγωγή επινεφριδιακών ανδρογόνων. Έτσι, η απουσία του ενζύμου 18-οξειδάση μπορεί να οδηγήσει μόνο σε ανεπάρκεια αλδοστερόνης. Κλινικά, αυτό εκδηλώνεται με σοβαρό σύνδρομο απώλειας αλατιού, στο οποίο οι ασθενείς πεθαίνουν στην πρώιμη παιδική ηλικία.

Έχουν περιγραφεί αρκετές άλλες μορφές που είναι πολύ σπάνιες: μια μορφή με κρίσεις υπογλυκαιμίας και μια μορφή με περιοδικούς πυρετούς από ετιοχολανόλη.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Παθολογική ανατομία

Η πλειονότητα των ασθενών με συγγενές αδρενογεννητικό σύνδρομο έχουν υπερτροφία του φλοιού των επινεφριδίων, ο βαθμός της οποίας εξαρτάται από το φύλο του ασθενούς, τη σοβαρότητα της συγγενούς ενζυμικής ανεπάρκειας και την ηλικία στην οποία εκδηλώθηκε.

Η μέση μάζα των επινεφριδίων των παιδιών με την κλασική παραλλαγή του συγγενούς αδρενογεννητικού συνδρόμου από τη γέννηση έως την εφηβεία είναι 5-10 φορές μεγαλύτερη από τον κανόνα και φτάνει τα 60 g. Στην εμφάνιση, αυτά τα επινεφρίδια μοιάζουν με τον εγκεφαλικό φλοιό. όταν κοπούν, η ουσία τους είναι καφέ. Μικροσκοπικά, ολόκληρο το πάχος του φλοιού, μέχρι τη σπειραματική ζώνη, σχηματίζεται από συμπαγή κύτταρα με ηωσινοφιλικό κυτταρόπλασμα με λίγα σταγονίδια λιπιδίων. Μερικά κύτταρα περιέχουν λιποφουσκίνη. Μερικές φορές τα συμπαγή κύτταρα διαχωρίζονται από τη σπειραματική ζώνη από ένα λεπτό στρώμα πλούσιων σε λιπίδια σπογγοκυττάρων. Σχηματίζουν το εξωτερικό μέρος της δεσμιδιακής ζώνης. Ο βαθμός έκφρασής της εξαρτάται από το επίπεδο της κυκλοφορούσας ACTH: όσο υψηλότερη είναι η συγκέντρωσή της, τόσο λιγότερο εκφράζεται το εξωτερικό μέρος της δεσμιδιακής ζώνης. Η σπειραματική ζώνη του φλοιού διατηρείται στην ανδρική μορφή του συγγενούς αδρενογεννητικού συνδρόμου (με ήπια ενζυμική ανεπάρκεια) και υπερπλαστική σε σοβαρά ελαττώματα, ιδιαίτερα έντονα (μαζί με τη δεσμιδωτή ζώνη) στη μορφή σπατάλης αλατιού του συγγενούς αδρενογεννητικού συνδρόμου. Έτσι, σε συγγενή δυσλειτουργία του φλοιού των επινεφριδίων που προκαλείται από ανεπάρκεια 21-υδροξυλάσης, παρατηρείται υπερπλασία των δικτυωτών και σπειραματικών ζωνών του φλοιού των επινεφριδίων, ενώ η ζώνη fasciculata είναι ως επί το πλείστον υποπλαστική. Σε ορισμένες περιπτώσεις, σχηματίζονται αδενώματα και λεμφαδένες στα επινεφρίδια.

Παρόμοιες αλλαγές σε αυτά παρατηρούνται σε ασθενείς με την υπερτασική μορφή του συγγενούς αδρενογεννητικού συνδρόμου που προκαλείται από ανεπάρκεια της 11β-υδροξυλάσης. Το ελάττωμα του ενζυμικού συστήματος 3β-οξυστεροειδούς αφυδρογονάσης είναι αρκετά σπάνιο, αλλά συχνά θανατηφόρο. Επηρεάζει τόσο τα επινεφρίδια όσο και τις γονάδες. Είναι επίσης δυνατή η μεμονωμένη ανεπάρκεια της As-ισομεράσης στα επινεφρίδια. Τα επινεφρίδια αυτών των ασθενών χαρακτηρίζονται επίσης από έντονη υπερπλασία των στοιχείων τους με απώλεια σπογγοκυττάρων.

Οι αλλαγές στα επινεφρίδια με ελάττωμα της 20,22-δεσμολάσης ανάγονται σε υπερπλασία και υπερπλήρωση των κυττάρων όλων των ζωνών με λιπίδια, κυρίως χοληστερόλη και τους εστέρες της. Αυτή είναι η λεγόμενη συγγενής «λιποειδής» υπερπλασία του φλοιού των επινεφριδίων ή σύνδρομο Prader. Οι όρχεις εμπλέκονται επίσης στην παθολογική διαδικασία. Ακόμα και από την ενδομήτρια περίοδο ανάπτυξης, η σύνθεση τεστοστερόνης διαταράσσεται, με αποτέλεσμα να διαταράσσεται η αρρενοποίηση των εξωτερικών γεννητικών οργάνων.

Επί του παρόντος, υπάρχει η άποψη ότι οι αρρενοποιητικοί και θηλυκοποιητικοί όγκοι του φλοιού των επινεφριδίων αποτελούν εκδήλωση συγγενούς αδρενογενετικού συνδρόμου.

Στην υπερτασική μορφή της νόσου, παρατηρούνται αλλαγές χαρακτηριστικές της υπέρτασης στα εσωτερικά όργανα: υπερτροφία της αριστερής κοιλίας της καρδιάς, αλλαγές στα αρτηρίδια του αμφιβληστροειδούς, των νεφρών και του εγκεφάλου. Υπάρχει μια γνωστή περίπτωση ανάπτυξης όγκου υπόφυσης που εκκρίνει ACTH σε ασθενή με συγγενές αδρενογεννητικό σύνδρομο λόγω ανεπάρκειας 21-υδροξυλάσης. Στη μορφή σπατάλης αλατιού της συγγενούς δυσλειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων, εμφανίζονται συγκεκριμένες αλλαγές στα νεφρά: η παρασπειραματική συσκευή υπερτροφεί λόγω υπερπλασίας και υπερτροφίας των κυττάρων που την σχηματίζουν, στα οποία αυξάνεται ο αριθμός των κοκκίων ρενίνης. Παράλληλα με αυτό, υπάρχει διαστολή του μεσαγγείου λόγω αύξησης του αριθμού των κυττάρων και συσσώρευσης κοκκώδους υλικού στο κυτταρόπλασμα. Επιπλέον, αυξάνεται η κοκκίωση των ενδιάμεσων κυττάρων, τα οποία είναι η θέση σύνθεσης προσταγλανδίνης. Σε αγόρια με τη μορφή σπατάλης αλατιού του συγγενούς αδρενογεννητικού συνδρόμου, σχηματίζονται όγκοι στους όρχεις βάρους από μερικά γραμμάρια έως αρκετές εκατοντάδες γραμμάρια (σε ενήλικες άνδρες).

Στην περίπτωση της νόσου, οι ωοθήκες εμπλέκονται επίσης στην παθολογική διαδικασία. Συνήθως υφίστανται τον ίδιο τύπο δομικών αλλαγών, ανεξάρτητα από το αν οι ασθενείς είχαν αυθόρμητη έμμηνο ρύση ή όχι. Χαρακτηριστική είναι η πάχυνση και η σκλήρυνση της πρωτεϊνικής μεμβράνης και η λέπτυνση του φλοιού τους. Οι αλλαγές στις ωοθήκες είναι δευτερογενείς, σχετίζονται με την περίσσεια ανδρογόνων στο σώμα και με παραβίαση της γοναδοτροπικής λειτουργίας της υπόφυσης.