Αιτίες και παθογένεια του πρωτοπαθούς υπεραλδοστερονισμού

Διακρίνονται τα ακόλουθα αιτιοπαθογενετικά και κλινικομορφολογικά σημάδια πρωτοπαθούς υπεραλδοστερονισμού (EG Biglieri, JD Baxter, τροποποίηση).

1. Αδένωμα του φλοιού των επινεφριδίων που παράγει αλδοστερόνη - αλδοστέρωμα (σύνδρομο Conn).
2. Αμφοτερόπλευρη υπερπλασία ή αδενωμάτωση του φλοιού των επινεφριδίων.
   • Ιδιοπαθής υπεραλδοστερονισμός (μη κατασταλμένη υπερπαραγωγή αλδοστερόνης).
   • Μη καθορισμένος υπεραλδοστερονισμός (επιλεκτική καταστολή της παραγωγής αλδοστερόνης).
   • Υπεραλδοστερονισμός κατασταλμένος από γλυκοκορτικοειδή.
3. Αδένωμα που παράγει αλδοστερόνη και καταστέλλεται από γλυκοκορτικοειδή.
4. Καρκίνωμα φλοιού επινεφριδίων.
5. Εξωεπινεφριδιακός υπεραλδοστερονισμός (ωοθήκες, έντερα, θυρεοειδής αδένας).

Κοινό σε όλες τις μορφές πρωτοπαθούς υπεραλδοστερονισμού είναι η χαμηλή δραστικότητα ρενίνης πλάσματος (PRA), και διαφέρουν ως προς την έκταση και τη φύση της ανεξαρτησίας της, δηλαδή την ικανότητα να διεγείρεται ως αποτέλεσμα διαφόρων ρυθμιστικών επιδράσεων. Η παραγωγή αλδοστερόνης σε απόκριση σε διέγερση ή καταστολή διαφοροποιείται επίσης. Η «αυτονομία» της υπερέκκρισης αλδοστερόνης είναι πιο τέλεια στα αλδοστεροώματα (σύνδρομο Conn). Ο πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός στην αμφοτερόπλευρη υπερπλασία του φλοιού των επινεφριδίων είναι μια σύνθετη, ετερογενής ομάδα. Η παθογένεση των μεμονωμένων παραλλαγών της δεν έχει διευκρινιστεί από πολλές απόψεις.

Ο ιδιοπαθής υπεραλδοστερονισμός (ΙΥ) χαρακτηρίζεται από σχετική ανεξαρτησία της έκκρισης αλδοστερόνης. Έτσι, μια σημαντική αύξηση του ενδοαγγειακού όγκου (χορήγηση 2 λίτρων ισοτονικού διαλύματος νατρίου για 2 ώρες) δεν μειώνει το επίπεδο αλδοστερόνης και μια δίαιτα χαμηλή σε νάτριο (10 mmol/24 ώρες) και η χρήση δραστικών αλουρητικών δεν διεγείρουν την ARP. Παράλληλα, η αλλαγή στη θέση του σώματος και το ορθοστατικό φορτίο (4ωρο περπάτημα), καθώς και οι άμεσες επιδράσεις στα επινεφρίδια με ACTH, κάλιο και, ιδιαίτερα, αγγειοτασίνη II αυξάνουν την έκκριση αλδοστερόνης και, σε ορισμένες περιπτώσεις, της ARP. Οι περισσότεροι ασθενείς με ιδιοπαθή υπεραλδοστερονισμό δεν ανταποκρίνονται στη χορήγηση DOXA μειώνοντας την έκκριση αλδοστερόνης (μη κατασταλμένος υπεραλδοστερονισμός), αλλά ένα μικρό ποσοστό αυτών διατηρεί μια φυσιολογική απόκριση σε μια έμμεση αύξηση του ενδοαγγειακού όγκου και η χορήγηση του φαρμάκου μειώνει το επίπεδο αλδοστερόνης («αόριστος» αλδοστερονισμός). Είναι πιθανό η σχετική αυτονομία της αμφοτερόπλευρης υπερπλασίας, ιδιαίτερα της αδενωματώδωσης του φλοιού των επινεφριδίων, να είναι αποτέλεσμα προηγούμενης παρατεταμένης διέγερσης. Εξ ου και η εγκυρότητα μιας τέτοιας έννοιας όπως ο «δευτερογενής-πρωτοπαθής» υπεραλδοστερονισμός. Υπάρχουν ορισμένες υποθέσεις σχετικά με την πηγή της διέγερσης. Η επίδραση που προέρχεται από τα ίδια τα επινεφρίδια, ιδιαίτερα από τον μυελό, δεν αποκλείεται. Αναφέρεται η απομόνωση από το αίμα ασθενών με ιδιοπαθή αλδοστερονισμό του παράγοντα διέγερσης αλδοστερόνης, ο οποίος υποτίθεται ότι συντίθεται στον ενδιάμεσο λοβό της υπόφυσης, ο οποίος παράγει σημαντική ποσότητα παραγώγων πεπτιδίων και προοπιομελανοκορτίνης - POMC. Η αλδοστερονοδιεγερτική τους δράση έχει αποδειχθεί πειραματικά. Η POMC είναι επίσης πρόδρομος της ACTH που συντίθεται στον πρόσθιο λοβό. Ωστόσο, εάν το επίπεδο της POMC και στους δύο λοβούς διεγείρεται εξίσου από τον παράγοντα απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης, τότε η ευαισθησία του μηχανισμού αρνητικής ανάδρασης κατά τη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών είναι σημαντικά χαμηλότερη από την πλευρά της ορμονικής παραγωγής του μεσαίου λοβού. Αν και αυτά τα δεδομένα αρχικά φέρνουν πιο κοντά την ACTH και τον υποθετικό παράγοντα διέγερσης αλδοστερόνης του μέσου λοβού της υπόφυσης, υποδεικνύουν διαφορετικές οδούς ρύθμισής τους. Είναι επίσης γνωστό ότι η ντοπαμίνη και οι αγωνιστές της, οι οποίοι αναστέλλουν τη σύνθεση αλδοστερόνης, καταστέλλουν την ορμονική παραγωγή του ενδιάμεσου λοβού πολύ πιο ενεργά από εκείνη του πρόσθιου λοβού. Παράλληλα με τα πειραματικά δεδομένα σχετικά με τη συμμετοχή του ενδιάμεσου λοβού της υπόφυσης στην παθογένεση του ιδιοπαθούς υπεραλδοστερονισμού, υπάρχουν και κλινικά στοιχεία.

Η ύπαρξη του εξαρτώμενου από γλυκοκορτικοειδή πρωτοπαθούς υπεραλδοστερονισμού αποδείχθηκε για πρώτη φορά από τους Suterland et al. το 1966. Αυτή η σπάνια μορφή αμφοτερόπλευρης υπερπλασίας του φλοιού των επινεφριδίων, η οποία έχει όλα τα κύρια κλινικά και βιοχημικά χαρακτηριστικά του πρωτοπαθούς υπεραλδοστερονισμού, συμπεριλαμβανομένης της χαμηλής ARP, εμφανίζεται κυρίως στους άνδρες, είναι συχνά κληρονομική, μερικές φορές ανιχνεύεται σε τρεις γενιές και μεταδίδεται ως αυτοσωμικό κυρίαρχο χαρακτηριστικό. Η απουσία απόλυτης σχέσης μεταξύ της ACTH και της έκκρισης αλδοστερόνης δημιουργεί πολλά ασαφή σημεία στην παθογένεση αυτής της μορφής, καθώς καταδεικνύει την πραγματικότητα του ελέγχου της έκκρισης αλδοστερόνης από την ACTH. Η εισαγωγή της τελευταίας προκαλεί αύξηση, και η χρήση γλυκοκορτικοειδών - μείωση του επιπέδου αλδοστερόνης σε ασθενείς με εξαρτώμενο από γλυκοκορτικοειδή αλδοστερονισμό. Είναι επίσης γνωστές ανεξάρτητες από γλυκοκορτικοειδή μορφές αδενωμάτων του φλοιού των επινεφριδίων που παράγουν αλδοστερόνη.

Η δράση της αλδοστερόνης στον πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό εκδηλώνεται με την ειδική της επίδραση στη μεταφορά ιόντων νατρίου και καλίου. Συνδέοντας την αλδοστερόνη με υποδοχείς που βρίσκονται σε πολλά εκκριτικά όργανα και ιστούς (νεφρικά σωληνάρια, ιδρωτοποιούς και σιελογόνους αδένες, εντερικό βλεννογόνο), ελέγχει και εφαρμόζει τον μηχανισμό ανταλλαγής κατιόντων. Σε αυτή την περίπτωση, το επίπεδο έκκρισης και απέκκρισης καλίου καθορίζεται και περιορίζεται από τον όγκο του επαναρροφούμενου νατρίου. Η υπερπαραγωγή αλδοστερόνης, αυξάνοντας την επαναρρόφηση νατρίου, προκαλεί απώλεια καλίου, η οποία στην παθοφυσιολογική της δράση επικαλύπτει την επίδραση του επαναρροφούμενου νατρίου και σχηματίζει ένα σύμπλεγμα μεταβολικών διαταραχών που αποτελούν τη βάση της κλινικής εικόνας του πρωτοπαθούς υπεραλδοστερονισμού.

Η γενική απώλεια καλίου με την εξάντληση των ενδοκυτταρικών αποθεμάτων του οδηγεί σε καθολική υποκαλιαιμία, και η απέκκριση χλωρίου και η αντικατάσταση του καλίου μέσα στα κύτταρα με νάτριο και υδρογόνο συμβάλλουν στην ανάπτυξη ενδοκυτταρικής οξέωσης και υποκαλιαιμικής, υποχλωριαιμικής εξωκυτταρικής αλκάλωσης.

Η ανεπάρκεια καλίου προκαλεί λειτουργικές και δομικές διαταραχές σε όργανα και ιστούς: τα άπω νεφρικά σωληνάρια, τους λείους και γραμμωτούς μύες, καθώς και το κεντρικό και περιφερικό νευρικό σύστημα. Η παθολογική επίδραση της υποκαλιαιμίας στη νευρομυϊκή διεγερσιμότητα επιδεινώνεται από την υπομαγνησιαιμία λόγω της αναστολής της επαναρρόφησης μαγνησίου. Καταστέλλοντας την έκκριση ινσουλίνης, η υποκαλιαιμία μειώνει την ανοχή στους υδατάνθρακες και επηρεάζοντας το επιθήλιο των νεφρικών σωληναρίων, τα καθιστά ανθεκτικά στις επιδράσεις της ADH. Σε αυτή την περίπτωση, διαταράσσεται μια σειρά από νεφρικές λειτουργίες, κυρίως η ικανότητα συγκέντρωσης τους μειώνεται. Η κατακράτηση νατρίου προκαλεί υπερογκαιμία, καταστέλλει την παραγωγή ρενίνης και αγγειοτενσίνης II, αυξάνει την ευαισθησία του αγγειακού τοιχώματος σε διάφορους ενδογενείς παράγοντες πίεσης και τελικά συμβάλλει στην ανάπτυξη αρτηριακής υπέρτασης. Στον πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό που προκαλείται τόσο από αδένωμα όσο και από υπερπλασία του φλοιού των επινεφριδίων, το επίπεδο των γλυκοκορτικοειδών, κατά κανόνα, δεν υπερβαίνει το φυσιολογικό ακόμη και σε περιπτώσεις όπου το μορφολογικό υπόστρωμα της υπερέκκρισης αλδοστερόνης περιλαμβάνει όχι μόνο στοιχεία της σπειραματικής ζώνης, αλλά και της ζώνης των δεσμίδων. Διαφορετική εικόνα παρατηρείται στα καρκινώματα, τα οποία χαρακτηρίζονται από μικτό έντονο υπερκορτιζισμό, και η μεταβλητότητα του κλινικού συνδρόμου καθορίζεται από την επικράτηση ορισμένων ορμονών (γλυκοκορτικοειδή ή μεταλλοκορτικοειδή, ανδρογόνα). Παράλληλα, ο αληθινός πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός μπορεί να προκληθεί από έντονα διαφοροποιημένο καρκίνο του φλοιού των επινεφριδίων με φυσιολογική παραγωγή γλυκοκορτικοειδών.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Παθολογική ανατομία

Μορφολογικά, διακρίνονται τουλάχιστον 6 μορφολογικές παραλλαγές υπεραλδοστερονισμού με χαμηλά επίπεδα ρενίνης:

1. με αδένωμα του φλοιού των επινεφριδίων σε συνδυασμό με ατροφία του περιβάλλοντος φλοιού.
2. με αδένωμα του φλοιού των επινεφριδίων σε συνδυασμό με υπερπλασία στοιχείων των σπειραματικών και/ή δεσμιδικών και δικτυωτών ζωνών.
3. λόγω πρωτοπαθούς καρκίνου του φλοιού των επινεφριδίων.
4. με πολλαπλή αδενωμάτωση του φλοιού.
5. με απομονωμένη διάχυτη ή εστιακή υπερπλασία της σπειραματικής ζώνης.
6. με οζώδη διάχυτη-οζώδη ή διάχυτη υπερπλασία όλων των ζωνών του φλοιού.

Τα αδενώματα, με τη σειρά τους, έχουν μια ποικιλία δομών, όπως και οι αλλαγές στον περιβάλλοντα επινεφριδιακό ιστό. Οι αλλαγές στα επινεφρίδια ασθενών με μη νεοπλασματικές μορφές υπεραλδοστερονισμού χαμηλής ρενίνης ανάγονται σε διάχυτη ή διάχυτη-οζιδιακή υπερπλασία μίας, δύο ή όλων των ζωνών του φλοιού ή/και σε έντονα φαινόμενα αδενωματώσης, στα οποία η εστιακή υπερπλασία συνοδεύεται από υπερτροφία των κυττάρων και των πυρήνων τους, αύξηση της αναλογίας πυρήνα-πλάσματος, αυξημένη οξυφιλία του κυτταροπλάσματος και μείωση της περιεκτικότητας σε λιπίδια σε αυτό. Ιστοχημικά, αυτά τα κύτταρα χαρακτηρίζονται από υψηλή δραστηριότητα των ενζύμων στεροειδογένεσης και μείωση της περιεκτικότητας σε κυτταροπλασματικά λιπίδια κυρίως λόγω εστέρων χοληστερόλης. Οι οζιδικοί σχηματισμοί σχηματίζονται συχνότερα στη ζώνη των δεσμίδων, κυρίως από στοιχεία των εξωτερικών τμημάτων της, τα οποία σχηματίζουν ψευδοακινικές ή κυψελιδικές δομές. Αλλά τα κύτταρα στους οζιδιακούς σχηματισμούς έχουν την ίδια λειτουργική δραστηριότητα με τα κύτταρα του περιβάλλοντος φλοιού. Οι υπερπλαστικές αλλαγές οδηγούν σε 2-3 φορές αύξηση της μάζας των επινεφριδίων και υπερέκκριση αλλιοστερόνης και από τα δύο επινεφρίδια. Αυτό παρατηρείται σε περισσότερο από το 30% των ασθενών με υπεραλδοστερονισμό και χαμηλή ARP. Η αιτία αυτής της παθολογίας μπορεί να είναι ο παράγοντας διέγερσης αλδοστερόνης υποφυσιακής προέλευσης που απομονώθηκε σε έναν αριθμό ασθενών με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό, αν και δεν υπάρχουν αδιάσειστα στοιχεία για αυτό.