Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκύτωση

Η αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκύτωση είναι μια ομάδα ασθενειών που αναπτύσσονται από συνηθισμένους μακροφάγους που χαρακτηρίζονται από ταχεία, θανατηφόρο πορεία. Τα κύρια κλινικά συμπτώματα της οποίας περιλαμβάνουν πυρετό, μαζική σπληνομεγαλία, δι- ή πανκυτοπενία, gipofibrinogenemia, υπερτριγλυκεριδαιμία, συμπτώματα του ΚΝΣ. Υπό την προϋπόθεση λεμφοϊστιοκύττωση δύο ομάδες - πρωτογενή (οικογενή και σποραδική) από το αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο κληρονομικότητας και δευτερεύοντα, που συνδέεται με μια ποικιλία από μολύνσεις, ανοσοανεπάρκειες, αυτοάνοσες ασθένειες και άλλοι .. Διεθνής Εταιρεία για τη Μελέτη της ιστιοκυτταρικό νόσου (ιστιοκύτταρα Society) περιλαμβάνουν πρωτοταγείς λεμφοϊστιοκύττωση hemophagocytic σε μία ομάδα του μακροφάγου κυττάρου ιστιοκυττάρωση.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Επιδημιολογία

Η πρωτογενής (οικογενής και σποραδική) αιμοφαγοκυτταρική λεμφογλυκολική όραση εμφανίζεται σε διάφορες εθνοτικές ομάδες και εξαπλώνεται σε ολόκληρο τον κόσμο. Η συχνότητα εμφάνισης πρωτοπαθούς αιμοφαγοκυτταρικής λεμφογλυφοειδοπάθειας, σύμφωνα με τον J.Henter, είναι περίπου 1,2 ανά 1.000.000 παιδιά κάτω των 15 ετών ή 1 ανά 50.000 νεογνά. Αυτοί οι δείκτες είναι συγκρίσιμοι με τον επιπολασμό της φαινυλοκετονουρίας ή γαλακτοσαιμίας στα νεογνά.

Η αναλογία νοσηρών αγοριών και κοριτσιών που πάσχουν από πρωτογενή αιμοφαγοκυτταρική λεμφογλυφοειδή αστάθεια είναι περίπου ίση. Σε 56-80% των παιδιών, η ασθένεια αναπτύσσεται κατά το πρώτο έτος της ζωής και σε μερικούς από αυτούς διαγιγνώσκεται κατά τη γέννηση, σε περίπου 20% των παιδιών εμφανίζονται τα πρώτα κλινικά σημεία της νόσου μετά από 3 χρόνια ζωής. Υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την εμφάνιση της νόσου σε μεταγενέστερη ηλικία: 6, 8, 12, 25 έτη. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η ηλικία των προσβεβλημένων αδελφών είναι πολύ συχνά η ίδια. Περίπου τα μισά από τα κρούσματα έχουν θετικό οικογενειακό ιστορικό - άρρωστα αδέλφια ή στενό συγγενικό γάμο.

[8], [9], [10], [11]

Αιτίες gemofagocitarnogo lymphogychiocytosis

Για πρώτη φορά το σύμπλεγμα συμπτωμάτων λυφο-ιστιοκυττάρωσης περιγράφηκε το 1952 από τους JWFarquhar και AEClaireaux. Οι συγγραφείς ανέφεραν μια ταχέως προοδευτική, θανατηφόρα ασθένεια σε δύο νεογέννητα αδέλφια. Η κλινική εικόνα και των δύο ασθενών, στην απουσία μόλυνσης, που κυριαρχείται από πυρετό, εμετό, διάρροια, ευερεθιστότητα και σοβαρή σπληνομεγαλία, εργαστηριακές αλλαγές παρουσιάστηκαν normochromic αναιμία, κοκκιοκυτταροπενία και θρομβοπενία. Και στις δύο περιπτώσεις, η ασθένεια τελείωσε θανατηφόρα. Αυτοψία αποκάλυψε σημαντικές ιστιοκυτταρικό πολλαπλασιασμό στην λεμφαδένες, το ήπαρ και τους νεφρούς (μυελός των οστών δεν ερευνήθηκε) με ενεργή φαγοκυττάρωση κυρίως ερυθροκύτταρα και λεμφοκύτταρα και κοκκιοκύτταρα. Αργότερα, μια παρόμοια ασθένεια διαγνώστηκε στο τέταρτο παιδί αυτής της οικογένειας. Οι συγγραφείς απέδωσαν την συνδρόμου σε μια ομάδα ιστιοκυττάρωση ονομάζεται «οικογένεια hemophagocytic δικτύωση, τονίζοντας διαφορά της από τη νόσο Letterer-Siwe σε αρκετές πτυχές: στις οικογένειες, η έλλειψη ελαττωμάτων των οστών και η hemophagocytosis παρουσία στους προσβεβλημένους ιστούς. Το επόμενο στάδιο στη μελέτη των κλινικών διαγνωστικών εκδηλώσεις παιδιά λεμφοϊστιοκύττωση ήταν επανεξέταση Γ Janka, που δημοσιεύθηκε στο 1983 (123 κρούσματα της νόσου) και τη δημιουργία το 1996 της Διεθνούς Μητρώου hemophagocytic παιδιά λεμφοϊστιοκύττωση όπου αρχικά είχαν συμπεριληφθεί 122 παιδιά. Λεπτομερής μελέτη της νόσου σε μεγάλη ομάδα ασθενών επέτρεψε τη διατύπωση διαγνωστικών κριτηρίων και πρότεινε ένα πρωτόκολλο για τη θεραπεία αυτού του συνδρόμου. Μέχρι σήμερα, αποκρυπτογραφηθεί εν μέρει το γενετικό χαρακτήρα της hemophagocytic λεμφοϊστιοκύττωση, αλλά ορισμένες πτυχές της παθογένεσης της ελάχιστα κατανοητή σήμερα.

[12], [13], [14], [15]

Παθογένεση

Η κληρονομική φύση της πρωτογενούς λεμφοϊστιοκύττωση hemophagocytic είχε προταθεί ήδη από τις πρώτες μελέτες. Υψηλή συχνότητα ενδογαμία σε οικογένειες με hemophagocytic λεμφοϊστιοκύττωση, πολλαπλές περιπτώσεις της γενιάς του νερού σε ένα υγιές γονείς διατάγματα άξονα και αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο κληρονομικότητας, αλλά μόνο με την ανάπτυξη σύγχρονων τεχνικών της γενετικής ανάλυσης μερικώς την αποκωδικοποίηση γένεση λεμφοϊστιοκύττωση οικογένεια hemophagocytic (SGLG).

Οι πρώτες προσπάθειες για να εντοπίσουν το γενετικό ελάττωμα έγινε στις αρχές της δεκαετίας του 90, με βάση την ανάλυση σύνδεσης των πολυμορφικών δεικτών που σχετίζονται με τα γονίδια που εμπλέκονται στη ρύθμιση της ενεργοποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων και μακροφάγων. Τα δεδομένα αυτής της εργασίας επιτρέπεται να αποκλείσει από τον κατάλογο των υποψηφίων τέτοιων γονιδίων όπως STLA-4, ιντερλευκίνη (IL) -10, CD80 / 86. Το 1999, ως αποτέλεσμα της ανάλυσης των εκατοντάδων των πολυμορφικών δεικτών στο συμπλέκτη περισσότερα από είκοσι οικογένειες με οικογενή hemophagocytic λεμφοϊστιοκύττωση, έχουν εντοπίσει δύο σημαντικές τόπου: 9q21.3-22 και 10qHl-22. 9q21.3-22 θέση έχει χαρτογραφηθεί στην ανάλυση των τεσσάρων πακιστανική οικογένειες, αλλά και στη μελέτη των ασθενών των άλλων εθνοτήτων, η συμμετοχή αυτού του τόπου δεν έχει καταχωρηθεί, υποδεικνύοντας μια πιθανή «φαινόμενο ιδρυτής»? υποψήφια γονίδια που βρίσκονται σε αυτή την περιοχή, μέχρι στιγμής δεν έχουν εντοπιστεί.

Παθογένεση της λεμφογλυφοειδοπάθειας

[16], [17], [18], [19], [20], [21],

Συμπτώματα gemofagocitarnogo lymphogychiocytosis

Μια αρχικά συμπτώματα λεμφοϊστιοκύττωση πολυάριθμες και μη-ειδική: πυρετός συνοδεύεται από συμπτώματα γαστρεντερικής νόσου ή ιογενή λοίμωξη, προοδευτική ηπατοσπληνομεγαλία, λεμφαδενοπάθεια, μη ειδική εξάνθημα, ίκτερο, οίδημα, συμπτώματα του ΚΝΣ, το σύνδρομο σπάνια αιμορραγικό.

Έτσι, συμπτώματα όπως: παρατεταμένο ταραχώδη πυρετό με αυθόρμητη παλινδρόμηση σε ορισμένους ασθενείς, ανθεκτικά στην αντιβακτηριακή θεραπεία, μεγεθύνει γρήγορα το μέγεθος της σπλήνας, συχνά σε συνδυασμό με αυξημένο μέγεθος ήπατος. Όλες οι άλλες εκδηλώσεις ανιχνεύονται σημαντικά λιγότερο, κατά μέσο όρο στο ένα τρίτο των ασθενών. Μεταξύ αυτών είναι: παροδικές makulo-βλατιδώδες εξάνθημα κοινή limfoatsinopatiya μέτριας σοβαρότητας, με την απουσία των ομίλων και των κόμβων της συνοχής μεταξύ αυτής και των περιβαλλόντων ιστών? νευρολογικά συμπτώματα με τη μορφή αυξημένης διεγερσιμότητας, εμέτου, επιληπτικών κρίσεων, σημείων ενδοκρανιακής υπέρτασης και καθυστερημένης ψυχοκινητικής ανάπτυξης.

Συμπτώματα της λεμφογλυφοειδοπάθειας

[22], [23], [24]

Διαγνωστικά gemofagocitarnogo lymphogychiocytosis

Από εργαστηριακά χαρακτηριστικά λεμφοϊστιοκύττωση είναι πιο σημαντικό: αλλαγές στη μορφή του περιφερικού αίματος, μερικές βιοχημικές παράμετροι και μέτρια πλειοκυττάρωση ΕΝΥ λεμφοκυτταρική-μονοκυτταρική φύση. Τα συνηθέστερα είναι η αναιμία και η θρομβοπενία. Συνήθως νορμοκυτταρική αναιμία, ανεπάρκεια δικτυοερυθροκυττάρωση λόγω ενδομυελική καταστροφή των ερυθρών κυττάρων και μία ανασταλτική δράση TNF. Η θρομβοπενία είναι ένα πιο σημαντικό διαγνωστικό στοιχείο, επιτρέποντας την εκτίμηση του βαθμού δραστηριότητας του συνδρόμου και της δραστηριότητας της θεραπείας. Ο αριθμός των λευκοκυττάρων μπορεί να είναι διαφορετική, αλλά συχνά ανιχνεύονται λευκοπενία με επίπεδα ουδετεροφίλων κάτω 1.000 ανά ml., Κατά τύπου λευκοκυττάρων που βρίσκονται συχνά με άτυπα λεμφοκύτταρα giperbazofilnoy κυτταρόπλασμα.

Η κυτταροπενία του περιφερικού αίματος συνήθως δεν συσχετίζεται με υποκυτταρικότητα ή δυσπλασία του μυελού των οστών. Αντίθετα, ο μυελός των οστών είναι πλούσιος σε κύτταρα, με εξαίρεση τα τελευταία στάδια της νόσου. Σύμφωνα με τον G.Janka, τα 2/3 των 65 ασθενών δεν έχουν μεταβολές στον μυελό των οστών ή υπάρχουν ειδικές μεταβολές χωρίς να διαταραχθεί η ωρίμανση και η υποκαλλιέργεια. Το φαινόμενο της αιμοφαγοκυττάρωσης δεν απαντάται σε όλους τους ασθενείς και συχνά μόνο επαναλαμβανόμενες μελέτες του μυελού των οστών και άλλων προσβεβλημένων οργάνων μπορούν να ανιχνεύσουν αιμοφαγοκύτταρα.

Διάγνωση της λεμφογλυκοκυττάρωσης

[25], [26]

Θεραπεία gemofagocitarnogo lymphogychiocytosis

Στις περισσότερες περιπτώσεις, η ασθένεια είναι μοιραία, σε μια από τις πρώτες έρευνες της hemophagocytic λεμφοϊστιοκύττωση, ανέφερε ότι το μέσο προσδόκιμο ζωής μετά την έναρξη των πρώτων συμπτωμάτων της νόσου είναι περίπου 6-8 εβδομάδες. Πριν από την εισαγωγή σύγχρονων πρωτοκόλλων χημειο- και ανοσοκατασταλτικής θεραπείας και TCM / TSCA, το μέσο προσδόκιμο ζωής ήταν 2-3 μήνες.

Σύμφωνα με τον Γ Janka, παρουσιάζεται σε μία κριτική λογοτεχνίας το 1983 έτους, 40 από τους 101 ασθενείς που έχασαν τη ζωή τους μέσα στον πρώτο μήνα της νόσου, ένα άλλο 20 στο δεύτερο μήνα της νόσου, μόνο το 12% των ασθενών που επέζησαν περισσότερο από έξι μήνες, 3 επέζησε μόνο ένα μωρό.

Η πρώτη πραγματική θεραπευτική επιτυχία με την εφαρμογή hemophagocytic λεμφοϊστιοκύττωση υποβλήθηκε επιποδοφυλλοτοξίνη VP16-213 (VP-16) σε 2 παιδιά, το οποίο επέτρεψε να ληφθεί πλήρης ύφεση (1980). Ωστόσο, στο μέλλον, και τα δύο παιδιά ανέπτυξαν μια υποτροπή της βλάβης του ΚΝΣ, η οποία κατέληξε σε θανατηφόρο έκβαση μετά από 6 μήνες και 2 χρόνια μετά τη διάγνωση. Προχωρώντας από το γεγονός ότι το VP-16 δεν διεισδύει στο αιματο-ζευκαιρικό φράγμα. Α. Fischeretal. το 1985, συνδυασμένη θεραπεία με τέσσερα παιδιά VP-16, στεροειδή σε συνδυασμό με ενδορραχιαία χορήγηση μεθοτρεξάτης ή κρανιακή ακτινοβολία. Και τα τέσσερα παιδιά κατά τη στιγμή της δημοσίευσης ήταν σε ύφεση με μια καταστροφή 13-27 μηνών.

Θεραπεία της λεμφογλυφοειδοπάθειας