Ιρινοτεκάνη

Το Irinotecan έχει κυτταροστατική και αντικαρκινική δράση φαρμάκων. Το φάρμακο επιβραδύνει ειδικά τη δραστηριότητα της τοποϊσομεράσης Ι, ασκώντας ένα αποτέλεσμα κυρίως κατά τη διάρκεια του σταδίου S του κυτταρικού κύκλου.

Το φάρμακο είναι πρόδρομος του λιπόφιλου προϊόντος αποικοδόμησης SN-38 (υδατοδιαλυτός τύπος). Το στοιχείο SN-38 είναι περίπου 1000 φορές πιο ισχυρό από την ιρινοτεκάνη · αναστέλλει τη δραστηριότητα της τοποϊσομεράσης Ι που εκκρίνεται από νεοπλαστικές κυτταρικές σειρές σε τρωκτικά ή ανθρώπους. [1]

Ενδείξεις Ιρινοτεκάνη

Χρησιμοποιείται στη θεραπεία μεταστατικών ή τοπικά προχωρημένων μορφών καρκίνου του ορθού και του παχέος εντέρου: σε συνδυασμό με φολινικό Ca και φθοροουρακίλη σε άτομα που δεν έχουν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία.

Συνιστάται σε μονοθεραπεία για άτομα με εξέλιξη της παθολογίας μετά από τυπικές διαδικασίες αντικαρκινικής θεραπείας.

Τύπος απελευθέρωσης

Η απελευθέρωση της φαρμακευτικής ουσίας πραγματοποιείται με τη μορφή συμπυκνώματος για υγρό έγχυσης (0,04, 0,1 και 0,3 g) - μέσα σε μια φιάλη των 2 ml. Μέσα στη συσκευασία - 1 τέτοια φιάλη.

Φαρμακοδυναμική

Το φάρμακο συμμετέχει στις μεταβολικές διαδικασίες με το σχηματισμό ενός ενεργού μεταβολικού προϊόντος SN-38, το οποίο είναι πιο ισχυρό από την ιρινοτεκάνη. Αυτά τα συστατικά ομαλοποιούν τη σύνδεση του DNA και της τοποϊσομεράσης Ι, αποτρέποντας έτσι την αντιγραφή. Η ιρινοτεκάνη έχει αντιχολινεστεράση.

Οι δοκιμές κυτταροτοξικότητας in vitro αποκάλυψαν ότι το SN-38 είναι πιο ενεργό από την ιρινοτεκάνη (2-2000 φορές). Σε αυτή την περίπτωση, η τιμή AUC για τον μεταβολίτη SN-38 είναι εντός 2-8% του ίδιου επιπέδου ιρινοτεκάνης. Η πρωτεϊνική σύνθεση (κυρίως με λευκωματίνη) είναι 95% για τον SN-38 έναντι 30-68% για την ιρινοτεκάνη. Εξαιτίας αυτού, είναι αδύνατο να προσδιοριστεί η ακριβής συμβολή του στοιχείου SN-38 στη συστηματική έκθεση σε φάρμακα. [2]

Και τα δύο συστατικά έχουν ενεργή μορφή γαλουχίας και επίσης υπάρχουν στην ανενεργή μορφή ανιόντος υδροξυοξέος. Και οι δύο αυτές μορφές βρίσκονται σε μια ισορροπία που εξαρτάται από την οξύτητα (η αύξηση του pH προάγει το σχηματισμό λακτόνης, ενώ ένα αλκαλικό μέσο γίνεται παράγοντας στο σχηματισμό ενός ανιόντος υδροξυοξέος). [3]

Φαρμακοκινητική

Με ενδοφλέβια έγχυση, η τιμή της αποβολής της ιρινοτεκάνης από το πλάσμα είναι πολυεκθετική. ο χρόνος ημίσειας ζωής στο τελικό στάδιο είναι εντός 6-12 ωρών. Ο τελικός χρόνος ημιζωής του SN-38 είναι 10-20 ώρες.

Όταν χρησιμοποιούνται τμήματα 0,05-0,35 g / m2, η τιμή AUC της ιρινοτεκάνης αυξάνεται γραμμικά. Το AUC SN - 38 με αυξανόμενη δοσολογία δεν αυξάνεται τόσο αναλογικά. Το επίπεδο πλάσματος Cmax του συστατικού SN-38 παρατηρείται συχνά εντός 1 ώρας μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης φαρμάκου 1,5 ώρας.

Οι διαδικασίες μεταβολισμού του φαρμάκου λαμβάνουν χώρα κυρίως μέσα στο ήπαρ υπό την επίδραση του ενζύμου καρβοξυλοστεράσης με το σχηματισμό του SN-38. Αυτός ο μεταβολίτης εμπλέκεται περαιτέρω στη σύζευξη για να σχηματίσει γλυκουρονίδη, η οποία δεν είναι τόσο δραστική. Το επίπεδο δραστηριότητας γλυκουρονιδίου του στοιχείου SN-38 ήταν 1 / 50-1 / 100 των τιμών SN-38 κατά τη διάρκεια κυτταροτοξικών δοκιμών in vitro χρησιμοποιώντας 2 κυτταρικές σειρές.

Η απέκκριση μέσω των νεφρών είναι 11-20% για αμετάβλητη ιρινοτεκάνη, λιγότερο από 1% για SN-38 και 3% για γλυκουρονίδιο SN-38. Η συστηματική χοληφόρος και νεφρική απέκκριση του φαρμάκου σε διάστημα 48 ωρών μετά τη χρήση σε 2 ασθενείς ήταν περίπου 25% (0,1 g / m2) και 50% (0,3 g / m2).

Ο δείκτης Vd στο τελικό στάδιο της απέκκρισης της ιρινοτεκάνης είναι 110 l / m2. Οι γενικές τιμές της κάθαρσης της ιρινοτεκάνης είναι 13,3 l / h / m2.

Δοσολογία και χορήγηση

Το φάρμακο πρέπει να χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης, η οποία διαρκεί εντός 0,5-1,5 ωρών. Για την επιλογή ενός προσωπικού σχήματος χρήσης και μεγέθους δοσολογίας, είναι απαραίτητο να χρησιμοποιήσετε ειδική βιβλιογραφία.

Στη μονοθεραπεία, το μέγεθος της μερίδας του Irinotecan είναι 0,125 g / m2, κάθε εβδομάδα για διάστημα 1 μήνα με τη μορφή ενδοφλέβιας έγχυσης 1,5 ωρών σε διαστήματα 2 εβδομάδων. Δοσολογία 0,35 g / m2 μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί σε διαστήματα 3 εβδομάδων, με τη μορφή ενδοφλέβιας έγχυσης 60 λεπτών.

Σε περίπτωση σύνθετης χημειοθεραπείας, μαζί με φολινικό Ca και φθοροουρακίλη, η δοσολογία του φαρμάκου για κάθε εβδομάδα είναι 0,125 g / m2. Για συνεχή έγχυση, 1 φορά σε διαστήματα 2 εβδομάδων, το μέγεθος σερβιρίσματος είναι 0,18 g / m2.

• Αίτηση για παιδιά

Δεν χρησιμοποιείται στην παιδιατρική (δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του φαρμάκου σε αυτήν την κατηγορία).

Χρήση Ιρινοτεκάνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

Απαγορεύεται η συνταγογράφηση Irinotecan κατά τη διάρκεια του θηλασμού και της εγκυμοσύνης.

Αντενδείξεις

Μεταξύ των αντενδείξεων:

• σοβαρή δυσανεξία στην ιρινοτεκάνη.
• φλεγμονή στην εντερική περιοχή, η οποία είναι χρόνιας φύσης, ή εντερική απόφραξη.
• ισχυρή καταστολή των αιματοποιητικών διεργασιών στο μυελό των οστών.
• χολερυθρίνη ορού, η οποία είναι πάνω από τρεις φορές υψηλότερη από την ULN.
• η κατάσταση της υγείας του ασθενούς, σύμφωνα με την βαθμολογία ECOG είναι> 2 ·
• χρήση μαζί με εμβόλιο αμαρίλωσης.

Παρενέργειες Ιρινοτεκάνη

Τα κύρια παρενέργεια:

• προβλήματα με την αιμοποιητική λειτουργία: συχνά υπάρχει λευκο-, ουδετερο- ή θρομβοπενία και αναιμία. Επιπλέον, υπάρχουν αναφορές για ανάπτυξη θρομβοεμβολικών επιπλοκών στις φλέβες και τις αρτηρίες (μεταξύ αυτών έμφραγμα του μυοκαρδίου, θρόμβωση (επίσης αρτηριακή), στηθάγχη, ισχαιμία του καρδιακού μυός, θρομβοφλεβίτιδα (επίσης DVT των ποδιών) και εγκεφαλικό επεισόδιο. διαταραχές στο εσωτερικό του εγκεφάλου ή των περιφερικών αγγείων είναι επίσης πιθανές, PE ή θρομβοεμβολή των αγγείων των ποδιών, αιφνίδιος θάνατος, καρδιακή ανακοπή και αγγειακές διαταραχές).
• διαταραχές στο γαστρεντερικό σωλήνα: διάρροια, ανορεξία, ναυτία, λόξυγκας, κοιλιακό άλγος, βλεννογονίτιδα, έμετος, δυσκοιλιότητα και καντιντίαση στο γαστρεντερικό σωλήνα. Περιστασιακά, παρατηρήθηκε απόφραξη του εντέρου, διάτρηση του εντέρου, κολίτιδα ψευδομεμβρανικού τύπου, αιμορραγία στο εσωτερικό του γαστρεντερικού σωλήνα, αύξηση της δραστηριότητας της λιπάσης ή της αμυλάσης. Η διάρροια που αναπτύσσεται περισσότερο από 24 ώρες μετά τη χρήση του φαρμάκου (καθυστερημένη) είναι το τοξικό σύμπτωμα που περιορίζει τη δόση.
• διαταραχές της δραστηριότητας ΝΑ: σπασμοί ή συσπάσεις μυών ακούσιας φύσης, ασθένεια, κεφαλαλγία, παραισθησία, σύγχυση και διαταραχή βάδισης.
• βλάβες στα αναπνευστικά όργανα: διηθούνται μέσα στους πνεύμονες, δύσπνοια και καταρροή.
• σημάδια αλλεργίας: εμφανίζονται περιστασιακά επιδερμικά συμπτώματα, εξανθήματα, αναφυλακτοειδείς εκδηλώσεις και αναφυλαξία.
• άλλα: πυρετός, τοπικά συμπτώματα, αλωπεκία, παροδική διαταραχή ομιλίας και αφυδάτωση. Επιπλέον, αναπτύσσεται προσωρινή αύξηση της δραστηριότητας της αλκαλικής φωσφατάσης, των τρανσαμινασών και της GGT, της κρεατινίνης, της χολερυθρίνης και του αζώτου της ουρίας στον ορό, πόνος, σηψαιμία, υπονατριαιμία, -ολιαιμία, -καλιαιμία ή -μαγνησιαιμία, διαταραχές στο έργο του CVS, βάρος απώλεια και λιποθυμία. Μπορεί επίσης να εμφανιστεί πόνος στο στέρνο, μόλυνση του ουρογεννητικού συστήματος και σύνδρομο διάσπασης του όγκου. Σπάνια, οξεία νεφρική ανεπάρκεια και νεφρική δυσλειτουργία, ανεπαρκής ροή αίματος ή υπόταση εμφανίζονται σε άτομα που έχουν υποστεί αφυδάτωση που προκαλείται από έμετο ή διάρροια ή σε άτομα με σηψαιμία.

Υπερβολική δόση

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, μπορεί να εμφανιστεί διάρροια και ουδετεροπενία.

Απαιτείται νοσηλεία, συμπτωματικά μέτρα και προσεκτική παρακολούθηση του έργου των ζωτικών συστημάτων του σώματος. Το φάρμακο δεν έχει αντίδοτο.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Δεδομένου ότι το φάρμακο έχει αντιχολινεστεράση, όταν χρησιμοποιείται μαζί με άλατα σουξαμεθωνίου, ο νευρομυϊκός αποκλεισμός μπορεί να παραταθεί. σε περίπτωση χρήσης σε συνδυασμό με μη αποπολωτικά μυοχαλαρωτικά, μπορεί να αναπτυχθεί ανταγωνιστικό αποτέλεσμα σχετικά με τον νευρομυϊκό αποκλεισμό.

Η χρήση σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία και μυελοκατασταλτικά αυξάνει την τοξική επίδραση στον μυελό των οστών (θρομβοκυττάρωση, λευκοπενία).

Ο συνδυασμός φαρμάκων με κορτικοστεροειδή (για παράδειγμα, δεξαμεθαζόνη) αυξάνει την πιθανότητα υπεργλυκαιμίας (ειδικά σε διαβητικούς ή άτομα με χαμηλή ανοχή στη γλυκόζη) και λεμφοκυτταροπενία.

Η εισαγωγή μαζί με διουρητικά αυξάνει την αφυδάτωση, η οποία αναπτύσσεται λόγω εμέτου και διάρροιας. Η χρήση καθαρτικών σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη μπορεί να αυξήσει τη σοβαρότητα και τη συχνότητα της διάρροιας.

Η χρήση σε συνδυασμό με προχλωρπεραζίνη αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης συμπτωμάτων ακαθισίας.

Ο συνδυασμός του φαρμάκου με φυτικές ουσίες που περιέχουν Hypericum perforatum, και επιπλέον με αντισπασμωδικά που προκαλούν το ισοένζυμο CYP3A (όπως φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη ή φαινυτοΐνη), προκαλεί μείωση του επιπέδου πλάσματος του ενεργού προϊόντος αποικοδόμησης SN-38.

Το φάρμακο και ο ενεργός μεταβολίτης του SN-38 εμπλέκονται σε μεταβολικές διεργασίες χρησιμοποιώντας το ισοένζυμο CYP3A4 και UDP-GT1A1. Η εισαγωγή φαρμάκων με ουσίες που επιβραδύνουν τη δράση του ισοενζύμου CYP3A4 ή UDP-HT1A1 μπορεί να προκαλέσει αύξηση της συνολικής έκθεσης της δραστικής ουσίας και του προϊόντος αποσύνθεσης του SN-38. Αυτό το σημείο πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν χρησιμοποιείτε συνδυασμό τέτοιων φαρμάκων.

Η ταυτόχρονη χορήγηση με αταζαναβίρη, κετοκοναζόλη και επιπλέον με φάρμακα που αναστέλλουν τα ισοένζυμα CYP3A και UGT1A1, μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του δείκτη πλάσματος του προϊόντος αποικοδόμησης SN-38.

Το φάρμακο δεν μπορεί να αναμιχθεί με άλλα φάρμακα μέσα στην ίδια φιάλη.

Η χρήση εξασθενημένου ή ζωντανού εμβολίου σε άτομα που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντικαρκινικά φάρμακα (μεταξύ αυτών η ιρινοτεκάνη) μπορεί να προκαλέσει σοβαρές ή θανατηφόρες λοιμώξεις. Είναι απαραίτητο να αρνηθείτε τη χορήγηση ζωντανού εμβολίου σε άτομα που χρησιμοποιούν ιρινοτεκάνη. Μπορεί να χορηγηθεί ένα αδρανοποιημένο ή σκοτωμένο εμβόλιο, αλλά η ανταπόκριση σε αυτό μπορεί να είναι εξασθενημένη.

Ο συνδυασμός ενός φαρμάκου με μπεβασιζουμάμπη μπορεί να οδηγήσει σε αμοιβαία αύξηση των τοξικών επιδράσεων.

Συνθήκες αποθήκευσης

Το Irinotecan πρέπει να φυλάσσεται σε θερμοκρασίες που δεν υπερβαίνουν τους 25 ° C. Σε θερμοκρασία εντός των 15-25 ° C, το φάρμακο μπορεί να περιέχεται όχι περισσότερο από 24 ώρες, και σε περίπτωση αραίωσης με 5% δεξτρόζη-σε θερμοκρασία εντός 2-8 ° C, εντός 48 ωρών.

Διάρκεια ζωής

Το Irinotecan μπορεί να χρησιμοποιηθεί για 24 μήνες από τη στιγμή που η θεραπευτική ουσία κυκλοφορεί στην αγορά.