Βενζοδιαζεπίνες

Ο όρος «βενζοδιαζεπίνες» αντικατοπτρίζει τη χημική συγγένεια με φάρμακα με τη δομή 5-αρυλ-1,4-βενζοδιαζεπίνης, η οποία εμφανίστηκε ως αποτέλεσμα του συνδυασμού του βενζολικού δακτυλίου στον επταμελή δακτύλιο διαζεπίνης. Στην ιατρική, διάφορες βενζοδιαζεπίνες έχουν βρει ευρεία εφαρμογή. Καλά μελετημένοι και πιο ευρέως χρησιμοποιούμενοι για τις ανάγκες της αναισθησιολογίας σε όλες τις χώρες είναι τρία φάρμακα: μιδαζολάμη, διαζεπάμη και λοραζεπάμη.

[1], [2], [3], [4], [5],

Βενζοδιαζεπίνες: μια θέση στη θεραπεία

Σε κλινικές αναισθησία και βενζοδιαζεπίνες εντατικής θεραπείας χρησιμοποιούνται για καταστολή, την επαγωγή της αναισθησίας, η διατήρησή της για το σκοπό της καταστολής κατά την εκτέλεση παρεμβάσεων βάσει των περιφερειακών και τοπική αναισθησία, κατά τη διάρκεια διαφόρων διαγνωστικές διαδικασίες (π.χ., ενδοσκόπηση, ενδοαγγειακή χειρουργική επέμβαση), καταστολή στη ΜΕΘ.

Ως συστατικό της προ-αγωγής με βενζοδιαζεπίνη, τα βαρβιτουρικά και τα αντιψυχωτικά απομακρύνθηκαν ουσιαστικά λόγω των λιγότερων ανεπιθύμητων ενεργειών. Για το σκοπό αυτό, το φάρμακο χορηγείται από το στόμα. Το Midazolam διακρίνει τη δυνατότητα του στόχου ή του διορισμού του από το ορθό (πλεονέκτημα στα παιδιά). Επιπλέον, όχι μόνο η μορφή του δισκίου, αλλά και το διάλυμα ένεσης, μπορούν να χορηγηθούν εσωτερικά. Τα αγχολυτικά και ηρεμιστικά αποτελέσματα είναι πιο έντονα και συμβαίνουν ταχύτερα με τη χρήση της μιδαζολάμης. Στην λοραζεπάμη, η ανάπτυξη των επιδράσεων εμφανίζεται πιο αργά. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι 10 mg διαζεπάμης είναι ισοδύναμα με 1 έως 2 mg λοραζεπάμης ή 3-5 mg μιδαζολάμης.

Μία ευρεία χρήση βενζοδιαζεπινών βρέθηκε ότι παρέχει καταστολή με συντήρηση της συνείδησης κατά την περιφερειακή και τοπική αναισθησία. Ταυτόχρονα, οι επιθυμητές ιδιότητές τους είναι η αγχολία, η αμνησία και η αύξηση του σπασμένου κατωφλίου για τα τοπικά αναισθητικά. Οι βενζοδιαζεπίνες πρέπει να χορηγούνται με τιτλοποίηση μέχρι να επιτευχθεί επαρκής καταστολή ή δυσαρθρία. Αυτό επιτυγχάνεται με την εισαγωγή μιας δόσης φόρτισης που ακολουθείται από επαναλαμβανόμενες ενέσεις βλωμού ή συνεχή έγχυση. Δεν υπάρχει πάντα αντιστοιχία μεταξύ του επιπέδου καταστολής και της αμνησίας (ορατότητα της αφύπνισης και έλλειψη αναμνήσεων από αυτήν), που προκαλούνται από όλες τις βενζοδιαζεπίνες. Αλλά η διάρκεια της αμνησίας είναι ιδιαίτερα απρόβλεπτη όταν χρησιμοποιείται η λοραζεπάμη.

Γενικά, μεταξύ άλλων κατασταλτικών-υπνωτικών φαρμάκων, οι βενζοδιαζεπίνες παρέχουν τον καλύτερο βαθμό καταστολής και αμνησίας.

Στη ΜΕΘ, οι βενζοδιαζεπίνες χρησιμοποιούνται για να επιτύχουν καταστολή με συντηρημένη συνείδηση, καθώς και για βαθιά καταστολή, για να συγχρονίσουν την αναπνοή του ασθενούς με τον αναπνευστήρα σε μια ΜΕΘ. Επιπλέον, οι βενζοδιαζεπίνες χρησιμοποιούνται για την πρόληψη και την καταστολή των σπαστικών και παρασιτικών καταστάσεων.

Η ταχεία ανάπτυξη του αποτελέσματος, η απουσία φλεβικών επιπλοκών καθιστούν τη μιδαζολάμη προτιμότερη από άλλες βενζοδιαζεπίνες για την πρόκληση γενικής αναισθησίας. Ωστόσο, λόγω της ταχύτητας της έναρξης του ύπνου, η μιδαζολάμη είναι κατώτερη από τις υπνωτικές από άλλες ομάδες, για παράδειγμα το θειοπεντάλη και η προποφόλη. Η ταχύτητα δράσης των βενζοδιαζεπινών επηρεάζεται από τη χρησιμοποιούμενη δόση, το ρυθμό χορήγησης, την ποιότητα της προμεραπείας, την ηλικία και τη συνολική φυσική κατάσταση και τον συνδυασμό με άλλα φάρμακα. Συνήθως, η επαγωγική δόση μειώνεται κατά 20% ή περισσότερο σε ασθενείς ηλικίας άνω των 55 ετών και σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο επιπλοκών (βαθμός III ASA (American Association of Anesthesiologists) και παραπάνω). Ένας ορθολογικός συνδυασμός δύο ή περισσοτέρων αναισθητικών (συν-επαγωγή) επιτυγχάνει μείωση της ποσότητας κάθε χορηγούμενου φαρμάκου. Στην περίπτωση βραχυπρόθεσμων παρεμβάσεων, η χορήγηση επαγωγικών δόσεων βενζοδιαζεπινών δεν είναι απολύτως δικαιολογημένη. αυτό επιμηκύνει τον χρόνο αφύπνισης.

Οι βενζοδιαζεπίνες είναι ικανές σε πολλές περιπτώσεις να προστατεύσουν τον εγκέφαλο από την υποξία και να χρησιμοποιηθούν σε κρίσιμες συνθήκες. Η μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα στην περίπτωση αυτή αποδεικνύει τη μιδαζολάμη, αν και είναι κατώτερη από αυτή των βαρβιτουρικών.

Ο ανταγωνιστής των υποδοχέων βενζοδιαζενίνης flumazenil χρησιμοποιείται στην πρακτική της αναισθησιολογίας για θεραπευτικούς σκοπούς - για την εξάλειψη των επιδράσεων των αγωνιστών υποδοχέα βενζοδιαζεπίνης μετά από χειρουργικές επεμβάσεις και διαγνωστικές διαδικασίες. Ταυτόχρονα, απομακρύνει ενεργά τον ύπνο, την καταστολή και την αναπνευστική καταστολή, αντί της αμνησίας. Το φάρμακο πρέπει να χορηγείται iv στη μέθοδο τιτλοδότησης μέχρι να επιτευχθεί το επιθυμητό αποτέλεσμα. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι απαιτούνται υψηλότερες δόσεις για ισχυρότερες βενζοδιαζεπίνες. Επιπλέον, λόγω της πιθανότητας επανεμφάνισης βενζοδιαζεπινών μακράς δράσης, μπορεί να απαιτούνται επαναλαμβανόμενες δόσεις ή έγχυση φλουμαζενίλης. Η χρήση της φλουμαζενίλης για την εξουδετέρωση των επιδράσεων του ΠΒ δεν δίνει τη βάση για να επιτρέπεται στους ασθενείς να οδηγούν το όχημα.

Μια άλλη εφαρμογή της φλουμαζενίλης είναι διαγνωστική. Εισάγεται για διαφορική διάγνωση πιθανής δηλητηρίασης με βενζοδιαζεπίνη. Σε αυτή την περίπτωση, εάν η μείωση του βαθμού καταστολής δεν συμβεί, οι πιθανότερες άλλες αιτίες της κατάθλιψης του ΚΝΣ.

Με παρατεταμένη καταστολή με βενζοδιαζεπίνες, η φλουμαζενίλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη δημιουργία ενός "διαγνωστικού παραθύρου".

[6], [7], [8], [9]

Μηχανισμός δράσης και φαρμακολογικές επιδράσεις

Οι βενζοδιαζεπίνες έχουν πολλές ιδιότητες που είναι επιθυμητές για τους αναισθησιολόγους. επίπεδο CNS, έχουν διαφορετικά φαρμακολογικά αποτελέσματα των οποίων είναι θεμελιώδους σημασίας ηρεμιστικό, αγχολυτικό (μείωση του άγχους), υπνωτικές, αντισπασμωδικές, μυοχαλαρωτικές και αμνησίας (προχωρητική αμνησία).

Όλα τα φαρμακολογικά τους αποτελέσματα των βενζοδιαζεπινών έκθεμα διευκολύνοντας τη δράση του GABA - το κύριο ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής στο κεντρικό νευρικό σύστημα, την εξισορρόπηση του αποτελέσματος της ενεργοποίησης νευροδιαβιβαστών. Η ανακάλυψη στη δεκαετία του 1970 του υποδοχέα βενζοδιαζεπίνης εξηγείται σε μεγάλο βαθμό τον μηχανισμό της δράσης των βενζοδιαζεπινών στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Ένα του υποδοχέα GABA δύο - pentametrichesky συμπλόκου υποδοχέα GABAA είναι ένα μεγάλο μακρομόριο και περιέχει υπομονάδα πρωτεΐνης (άλφα, βήτα και γάμμα) που περιλαμβάνουν διαφορετικές θέσεις σύνδεσης συνδέτη για GABA, βενζοδιαζεπίνες, βαρβιτουρικά, αλκοόλ. Βρέθηκαν αρκετές διαφορετικές υπομονάδες του ίδιου τύπου (έξι διαφορετικά και, τέσσερις και τρεις βήτα γάμμα) με διαφορετική ικανότητα να σχηματίσει δίαυλο χλωριδίου. υποδοχείς Δομή σε διάφορες περιοχές του ΚΝΣ μπορεί να είναι διαφορετική (π.χ., άλφα 1, βήτα και γάμμα2 ή alfa3, beta1 και γάμμα2), η οποία καθορίζει τις διαφορετικές φαρμακολογικές ιδιότητες. Για συγγένεια με το DB, ο υποδοχέας θα πρέπει να έχει υπομονάδα y2. Υπάρχει σαφής δομική αντιστοιχία μεταξύ του υποδοχέα GABAA και του υποδοχέα νικοτινικής ακετυλοχολίνης.

Με πρόσδεση σε ειδικές θέσεις του συμπλόκου υποδοχέα GABAA που βρίσκεται στη μεμβράνη του subsynaptic τελεστή νευρώνα, βενζοδιαζεπίνες ενισχύουν την επικοινωνία με τον υποδοχέα GABA, πράγμα που αυξάνει το άνοιγμα των διαύλων ιόντων χλωρίου. Η αυξημένη διείσδυση ιόντων χλωρίου στο κύτταρο οδηγεί σε υπερπόλωση της μετασυναπτικής μεμβράνης και σταθερότητα των νευρώνων σε διέγερση. Σε αντίθεση με τα βαρβιτουρικά, τα οποία αυξάνουν τη διάρκεια του ανοίγματος των διαύλων ιόντων, οι βενζοδιαζεπίνες αυξάνουν τη συχνότητα του ανοίγματος τους.

Η επίδραση των βενζοδιαζεπινών εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη χρησιμοποιούμενη δόση του φαρμάκου. Η σειρά εμφάνισης των κεντρικών επιδράσεων εξής: σπασμολυτικό αποτέλεσμα, ένα αγχολυτικό, το φως καταστολή, μείωση της προσοχής, νοητική αναστολή, αμνησία, βαθιά καταστολή, χαλάρωση, ύπνο. Θεωρείται δεδομένο ότι η σύνδεση κατά 20% των υποδοχέων βενζοδιαζεπίνης παρέχει υποδοχέα σύλληψης αγχόλυση, 30-50% που συνοδεύεται από καταστολή και απώλεια συνείδησης για διέγερση απαιτεί> 60% του υποδοχέα. Ίσως η διαφορά στις επιδράσεις των βενζοδιαζεπινών στο ΚΝΣ σχετίζεται με την επίδραση επί διαφορετικών υποτύπων υποδοχέων και / ή διαφορετικών ποσοτήτων κατεχομένων υποδοχέων.

Δεν αποκλείεται ότι οι αγχολυτικές, αντισπασμωδικές και μυοχαλαρωτικό αποτελέσματα πραγματοποιούνται μέσω του υποδοχέα GABAA, και υπνωτική δράση διαμεσολαβείται από αλλαγές στην ροή ιόντων ασβεστίου μέσω εξαρτώμενες από την τάση κανάλια. Ο ύπνος είναι πολύ κοντά στις φυσιολογικές με τις χαρακτηριστικές φάσεις EEG.

Η υψηλότερη πυκνότητα των υποδοχέων βενζοδιαζεπίνης υπάρχει στον εγκεφαλικό φλοιό, τον υποθάλαμο, την παρεγκεφαλίδα, τον ιππόκαμπο, τον οσφρητικό βολβό, τη μαύρη ουσία και τον χαμηλότερο σωλήνα. παρατηρήθηκε χαμηλότερη πυκνότητα στο ραβδωτό σώμα, στο κάτω μέρος του εγκεφαλικού σώματος και στο νωτιαίο μυελό. Ο βαθμός διαμόρφωσης του υποδοχέα GABA περιορισμένη (τις λεγόμενες «περιοριστικό αποτέλεσμα» βενζοδιαζεπίνες κατά της κατάθλιψης CNS) που καθορίζει μια σχετικά υψηλή εφαρμογή βάσης δεδομένων ασφαλείας. Ο κυρίαρχος εντοπισμός των υποδοχέων GABA στο κεντρικό νευρικό σύστημα καθορίζει τις ελάχιστες επιδράσεις των φαρμάκων πέρα από τα όριά τους (ελάχιστες κυκλοφοριακές επιδράσεις).

Υπάρχουν 3 τύποι προσδεμάτων που δρουν στον υποδοχέα βενζοδιαζεπίνης: αγωνιστές, ανταγωνιστές και αντίστροφοι αγωνιστές. Η δράση των αγωνιστών (π.χ. διαζεπάμη) περιγράφεται παραπάνω. Αγωνιστές και ανταγωνιστές δεσμεύουν τις ίδιες (ή επικαλυπτόμενες) περιοχές του υποδοχέα, σχηματίζοντας διάφορους αναστρέψιμους δεσμούς με αυτό. Οι ανταγωνιστές (π.χ. φλουμαζενίλη) καταλαμβάνουν τον υποδοχέα, αλλά δεν έχουν ενδογενή δραστικότητα και επομένως εμποδίζουν τη δράση τόσο των αγωνιστών όσο και των αντίστροφων αγωνιστών. Οι αντίστροφοι αγωνιστές (π.χ. βήτα-καρβολίνες) μειώνουν την ανασταλτική δράση του GABA, γεγονός που οδηγεί σε άγχος και κρίσεις. Υπάρχουν επίσης ενδογενείς αγωνιστές με παρόμοιες με τη βενζοδιαζεπίνη ιδιότητες.

Οι βενζοδιαζεπίνες διαφέρουν ως προς την αποτελεσματικότητα για κάθε φαρμακολογική δράση, ανάλογα με τη συγγένεια, τη στερεοειδικότητα και την ένταση δέσμευσης στον υποδοχέα. Η αντοχή της ρίζας συνδέσεως προσδιορίζεται από την συγγένεια της προς τον υποδοχέα βενζοδιαζεπίνης και τη διάρκεια της επίδρασης - ένα ρυθμό απομάκρυνσης του φαρμάκου από τον υποδοχέα λόγω της υπνωτική βενζοδιαζεπινών του με την ακόλουθη σειρά, λοραζεπάμη> μιδαζολάμη> φλουνιτραζεπάμης> διαζεπάμη.

Οι περισσότερες βενζοδιαζεπίνες, σε αντίθεση με όλα τα άλλα κατασταλτικά-υπνωτικά φάρμακα, έχουν έναν ειδικό ανταγωνιστή υποδοχέα, φλουμαζενίλη. Ανήκει στην ομάδα των ιμιδοβενζοδιαζεπινών. Με δομική ομοιότητα με τις βασικές βενζοδιαζεπίνες, η φαινυλομάδα της φλουμαζενίλης αντικαθίσταται από μία ομάδα καρβονυλίου.

Ως ανταγωνιστής ανταγωνιστής, η φλουμαζενίλη δεν εκτοπίζει τον αγωνιστή από τον υποδοχέα, αλλά καταλαμβάνει τον υποδοχέα όταν ο αγωνιστής διαχωρίζεται από αυτόν. Επειδή η πρόσδεση του συνδέτη στον υποδοχέα διαρκεί για μερικά δευτερόλεπτα, ο υποδοχέας δεσμεύεται δυναμικά με έναν αγωνιστή ή ανταγωνιστή. Ο υποδοχέας καταλαμβάνει ότι ο συνδέτης, ο οποίος έχει μεγαλύτερη συγγένεια για τον υποδοχέα και η συγκέντρωση του οποίου είναι υψηλότερη. Η συγγένεια της φλουμαζενίλης με τον υποδοχέα βενζοδιαζεπίνης είναι εξαιρετικά υψηλή και υπερβαίνει αυτή των αγωνιστών, ιδιαίτερα της διαζεπάμης. Η συγκέντρωση του φαρμάκου στη ζώνη υποδοχέα προσδιορίζεται από τη χρησιμοποιούμενη δόση και τον ρυθμό με τον οποίο εξαλείφεται.

Επιδράσεις στην ροή αίματος του εγκεφάλου

Ο βαθμός μείωσης του MC, του μεταβολικού PMOa και η μείωση της ενδοκρανιακής πίεσης εξαρτώνται από τη δόση της βενζοδιαζεπίνης και είναι κατώτερος από εκείνον των βαρβιτουρικών. Παρά την ελαφρά αύξηση του PaCO2, οι βενζοδιαζεπίνες στις επαγωγικές δόσεις προκαλούν μείωση της MC, αλλά η αναλογία MC και PMO2 δεν αλλάζει.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Ηλεκτροεγκεφαλογραφική εικόνα

Μια ηλεκτροεγκεφαλογραφική εικόνα της αναισθησίας με βενζοδιαζεπίνη χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση της ρυθμικής βήτα δραστηριότητας. Η ανοχή στις επιδράσεις των βενζοδιαζεπινών στο EEG δεν σημειώνεται. Σε αντίθεση με τα βαρβιτουρικά και την προποφόλη, η μιδαζολάμη δεν προκαλεί ισοηλεκτρικό EEG.

Όταν εισάγεται το DB, το πλάτος του φλοιώδους SSVP μειώνεται, η συντομία του πρώιμου δυναμικού συντομεύεται και η λανθάνουσα κορυφή επιμηκύνεται. Η μιδαζολάμη μειώνει επίσης το εύρος κορυφής των μέσου λανθάνοντος SVPs στον εγκέφαλο. Άλλα κριτήρια για το βάθος της αναισθησίας με βενζοδιαζεπίνη περιλαμβάνουν την καταχώριση του BIS και του δείκτη AAI ™ ARX (μια βελτιωμένη έκδοση της θεραπείας με SVP).

Σε σπάνιες περιπτώσεις, οι βενζοδιαζεπίνες προκαλούν ναυτία και έμετο. Αντιστοίχως σε αυτούς από ορισμένους συγγραφείς, η αντιεμετική δράση είναι μικρή και πιθανότατα οφείλεται στο αποτέλεσμα της καταστολής.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστημα

Με την απομονωμένη χρήση των βενζοδιαζεπινών έχουν μέτρια επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστημα. Και σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με καρδιακή νόσο, οι κυριότερες αλλαγές στην αιμοδυναμική είναι μια ελαφρά μείωση της αρτηριακής πίεσης λόγω της μείωσης της OPSS. Ο καρδιακός ρυθμός, ο καρδιακός ρυθμός και η κοιλιακή πίεση πλήρωσης ποικίλλουν σε μικρότερο βαθμό.

Επιπλέον, μετά την επίτευξη της συγκέντρωσης ισορροπίας του φαρμάκου στο πλάσμα, δεν παρατηρείται περαιτέρω μείωση της αρτηριακής πίεσης. Θεωρείται ότι μια τέτοια σχετικά ήπια επίδραση στην αιμοδυναμική συσχετίζεται με τη διατήρηση των προστατευτικών αντανακλαστικών μηχανισμών, αν και η baroreflex αλλάζει. Η επίδραση στην πίεση του αίματος εξαρτάται από τη δόση του φαρμάκου και είναι πιο έντονη στη μιδαζολάμη. Αλλά ακόμη και σε υψηλές δόσεις και σε καρδιοχειρουργικούς ασθενείς, η υπόταση δεν είναι υπερβολική. Η μείωση της προ- και μετά την επιβάρυνση σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια βενζοδιαζεπίνη μπορεί ακόμη και να αυξήσει το CB.

Η κατάσταση αλλάζει με το συνδυασμό βενζοδιαζεπινών με οπιοειδή. Στην περίπτωση αυτή, η μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι πιο σημαντική από ό, τι για κάθε φάρμακο, λόγω της έντονης προσθετικής επίδρασης. Δεν αποκλείεται ότι αυτή η συνέργεια προκαλείται από τη μείωση του τόνου του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. Σημαντικότερη καταστολή της αιμοδυναμικής παρατηρείται σε ασθενείς με υποογκαιμία.

Οι βενζοδιαζεπίνες έχουν δευτερεύουσες αναλγητικές ιδιότητες και δεν εμποδίζουν αντιδράσεις σε τραυματικούς χειρισμούς, συγκεκριμένα, διασωλήνωση της τραχείας. Το πιο κατάλληλο σε αυτά τα στάδια είναι η πρόσθετη χρήση οπιοειδών.

Επιρροή στο αναπνευστικό σύστημα

Οι βενζοδιαζεπίνες έχουν κεντρική επίδραση στην αναπνοή και, όπως τα περισσότερα ενδοφλέβια αναισθητικά, αυξάνουν το κατώτατο όριο του διοξειδίου του άνθρακα για την τόνωση του αναπνευστικού κέντρου. Το αποτέλεσμα είναι η μείωση του αναπνευστικού όγκου (DO) και του μικρού όγκου αναπνοής (MOD). Ο ρυθμός ανάπτυξης της αναπνευστικής κατάθλιψης και ο βαθμός έκφρασής της είναι υψηλότεροι στη μιδαζολάμη. Επιπλέον, η ταχύτερη χορήγηση του φαρμάκου οδηγεί σε ταχύτερη ανάπτυξη αναπνευστικής κατάθλιψης. Η κατάθλιψη της αναπνοής είναι πιο έντονη και διαρκεί περισσότερο σε ασθενείς με ΧΑΠ. Lorazepam λιγότερο από μιδαζολάμης και διαζεπάμη, αναπνευστική καταστολή, αλλά σε συνδυασμό με οπιοειδή όλες οι βενζοδιαζεπίνες ασκούν μια συνεργιστική ανασταλτική επίδραση στο αναπνευστικό σύστημα. Οι βενζοδιαζεπίνες καταστέλλουν το αντανακλαστικό κατάποσης και τη αντανακλαστική δράση της ανώτερης αναπνευστικής οδού. Όπως και άλλες υπνωτικές ουσίες, οι βενζοδιαζεπίνες μπορούν να προκαλέσουν αναπνευστική ανακοπή. Η πιθανότητα άπνοιας εξαρτάται από τη δόση της βενζοδιαζεπίνης που χρησιμοποιείται και από το συνδυασμό με άλλα φάρμακα (οπιοειδή). Επιπλέον, η συχνότητα και η σοβαρότητα της αναπνευστικής κατάθλιψης αυξάνεται με ασθένειες εξουθένωσης και σε γεροντικούς ασθενείς. Υπάρχουν ενδείξεις ελαφράς συνεργιστικής επίδρασης στην αναπνοή της μιδαζολάμης και των τοπικών αναισθητικών που χορηγούνται υποαραχνοειδώς.

Επίδραση στο γαστρεντερικό σωλήνα

Οι βενζοδιαζεπίνες δεν επηρεάζουν δυσμενώς τη γαστρεντερική οδό, όταν χορηγείται από το στόμα και με χορήγηση από το ορθό (μιδαζολάμη). Δεν προκαλούν την επαγωγή ηπατικών ενζύμων.

Υπάρχουν ενδείξεις για μείωση της νυκτερινής έκκρισης του γαστρικού υγρού και μείωση της κινητικότητας του εντέρου σε σχέση με το υπόβαθρο της διαζεπάμης και της μιδαζολάμης, αλλά αυτές οι εκδηλώσεις είναι πιθανές με παρατεταμένη φαρμακευτική αγωγή. Σε σπάνιες περιπτώσεις, όταν παίρνετε βενζοδιαζεπίνη μέσα, ναυτία, έμετο, hiccough, μπορεί να παρατηρηθεί ξηροστομία.

[28], [29], [30], [31], [32]

Επίδραση στην ενδοκρινική απόκριση

Υπάρχουν στοιχεία ότι οι βενζοδιαζεπίνες μειώνουν το επίπεδο των κατεχολαμινών (κορτιζόλης). Αυτή η ιδιότητα δεν είναι η ίδια για όλες τις βενζοδιαζεπίνες. Πιστεύεται ότι η αυξημένη ικανότητα των αλπραζολάμη καταστέλλουν την έκκριση της φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορμόνης (ACTH) και κορτιζόλης συμβάλλει στην σημειώνονται αποτελεσματικότητά της στη θεραπεία των καταθλιπτικών συνδρόμων.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]

Επίδραση στη νευρομυϊκή μετάδοση

Οι βενζοδιαζεπίνες δεν έχουν άμεση επίδραση στη νευρομυϊκή μετάδοση. Η επίδρασή τους στη μυοεξάρτηση πραγματοποιείται στο επίπεδο των ενδιάμεσων νευρώνων του νωτιαίου μυελού και όχι στην περιφέρεια. Ωστόσο, η σοβαρότητα της επαγόμενης από βενζοδιαζεπίνη μυοελασμάτωσης δεν επαρκεί για τη διεξαγωγή χειρουργικών παρεμβάσεων. Οι βενζοδιαζεπίνες δεν καθορίζουν τον τρόπο χορήγησης των χαλαρωτικών, αν και μπορούν, σε κάποιο βαθμό, να ενισχύσουν τη δράση τους. Σε πειράματα με ζώα, υψηλές δόσεις βενζοδιαζεπίνης κατέστειλαν τις παρορμήσεις στη νευρομυϊκή σύνδεση.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]

Άλλες επιδράσεις

Οι βενζοδιαζεπίνες αυξάνουν το αρχικό σπασμικό κατώφλι (σημαντικό όταν χρησιμοποιούνται τοπικά αναισθητικά) και είναι σε θέση να προστατεύσουν τον εγκέφαλο από την υποξία σε κάποιο βαθμό.

Ανοχή

Η μακροχρόνια χορήγηση βενζοδιαζεπινών προκαλεί μείωση της αποτελεσματικότητάς τους. Ο μηχανισμός για την ανάπτυξη ανοχής δεν είναι πλήρως κατανοητός, αλλά θεωρείται ότι η παρατεταμένη έκθεση σε βενζοδιαζεπίνες είναι η αιτία μιας μείωσης της δέσμευσης στον υποδοχέα GABAA. Αυτό εξηγεί την ανάγκη για υψηλότερες δόσεις βενζοδιαζεπινών για αναισθητολόγους ασθενείς που τους πήραν για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Η εκφρασμένη ανοχή στις βενζοδιαζεπίνες είναι χαρακτηριστική για τους τοξικομανείς. Μπορεί να αναμένεται να εμφανιστεί σε ασθενείς με εγκαύματα, που συχνά υποβάλλονται σε αναισθησία. Γενικά, η ανοχή στις βενζοδιαζεπίνες είναι λιγότερο πιθανή από ό, τι στα βαρβιτουρικά.

Φαρμακοκινητική

Σύμφωνα με τη διάρκεια της αποβολής από το σώμα, οι βενζοδιαζεπίνες χωρίζονται σε 3 ομάδες. Για φάρμακα με μακρά Τ1 / 2 (> 24 ώρες) περιλαμβάνουν χλωροδιαζεποξείδιο, διαζεπάμη, μεδαζεπάμη, νιτραζεπάμη, phenazepam, φλουραζεπάμη, αλπραζολάμη. Μέση διάρκεια της αποβολής (Τ1 / 2 (3 από 5 έως 24 ώρες) είναι οξαζεπάμη, λοραζεπάμη, φλουνιτραζεπάμης. Οι συντομότερου Τ1 / 2 (<5 ώρες) έχουν μιδαζολάμη, τριαζολάμη και τεμαζεπάμη.

Οι βενζοδιαζεπίνες μπορούν να χορηγηθούν από του στόματος, από του ορθού, ΙΜ ή IV.

Όλες οι βενζοδιαζεπίνες είναι λιποδιαλυτές ενώσεις. Όταν χορηγείται η μορφή δισκίου, απορροφούνται καλά και πλήρως, κυρίως στο δωδεκαδάκτυλο. Η βιοδιαθεσιμότητά τους είναι 70-90%. Η μιδαζολάμη με τη μορφή ένεσης απορροφάται καλά από την πεπτική οδό κατά την κατάποση, η οποία είναι σημαντική στην πρακτική των παιδιών. Η μιδαζολάμη απορροφάται ταχέως και χορηγείται δια του ορθού και φθάνει σε μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα εντός 30 λεπτών. Η βιοδιαθεσιμότητα αυτού του τρόπου χορήγησης προσεγγίζει το 50%.

Εκτός όπως λοραζεπάμη, και μιδαζολάμη βενζοδιαζεπίνης απορροφησιμότητα του μυϊκού ιστού και άνιση και ατελής λόγω της ανάγκης να χρησιμοποιηθεί ένας διαλύτης που σχετίζεται με την ανάπτυξη των τοπικών αντιδράσεων στο / m.

Στην πρακτική της αναισθησιολογίας και της εντατικής θεραπείας προτιμάται η ενδοφλέβια χορήγηση βενζοδιαζεπίνης. Η διαζεπάμη και η λοραζεπάμη στο νερό είναι αδιάλυτες. Η προπυλενογλυκόλη χρησιμοποιείται ως ο διαλύτης, ο οποίος είναι υπεύθυνος για τοπικές αντιδράσεις όταν χορηγείται το φάρμακο. Ο δακτύλιος ιμιδαζόλης της μιδαζολάμης δίνει σταθερότητα σε διάλυμα, ταχεία μεταβολισμό, υψηλότερη διαλυτότητα στο λίπος και διαλυτότητα σε νερό σε χαμηλό pH. Η μιδαζολάμη παρασκευάζεται ειδικά σε όξινο ρυθμιστικό διάλυμα με ρΗ 3,5, Αποκάλυψη του δακτυλίου ιμιδαζολίου εξαρτάται από το ρΗ: σε ρΗ <4 PM και ανοιγμένου δακτυλίου υδατοδιαλυτά σε ρΗ> 4 (η φυσιολογική τιμή), ο δακτύλιος κλείνει και γίνεται λιποδιαλυτά φάρμακα. Η υδατοδιαλυτότητα της μιδαζολάμης δεν απαιτεί τη χρήση οργανικού διαλύτη, ο οποίος προκαλεί πόνο όταν ενίεται το IV και εμποδίζει την απορρόφηση κατά την ένεση του ΙΜ. Στη συστηματική κυκλοφορία, οι βενζοδιαζεπίνες, με την εξαίρεση της φλουμαζενίλης, συνδέονται έντονα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (80-99%). Τα μόρια βενζοδιαζεπίνης είναι σχετικά μικρά και έχουν υψηλή διαλυτότητα στο λίπος σε φυσιολογικό ρΗ. Αυτό εξηγεί τον σχετικά υψηλό όγκο κατανομής και την ταχεία επίδρασή τους στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η μέγιστη συγκέντρωση φαρμάκου (Cmax) που επιτεύχθηκε στην συστηματική κυκλοφορία μετά από 1-2 ώρες. Λόγω της μεγαλύτερης διαλυτότητας σε λίπη με / σε ένα μιδαζολάμης και διαζεπάμη έχουν μια πιο ταχεία έναρξη δράσης από ό, τι λοραζεπάμη. Ωστόσο, ο ρυθμός καθιέρωσης της συγκέντρωσης ισάλου της μιδαζολάμης στην περιοχή τελεστή του εγκεφάλου είναι σημαντικά κατώτερος από εκείνον του θειοπεντανικού νατρίου και της προποφόλης. Η έναρξη και η διάρκεια μίας μόνο δόσης βλωμού βενζοδιαζεπίνης εξαρτάται από τη διαλυτότητα τους σε λίπη.

Παρόμοια με την έναρξη της δράσης, η διάρκεια του αποτελέσματος σχετίζεται επίσης με τη διαλυτότητα στο λίπος και τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα. Η δέσμευση της βενζοδιαζεπίνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος παράλληλα με τη διαλυτότητά τους στα λίπη, δηλ. η υψηλή διαλυτότητα σε λιπαρά αυξάνει τη σύνδεση με τις πρωτεΐνες. Ένας υψηλός βαθμός σύνδεσης με τις πρωτεΐνες περιορίζει την αποτελεσματικότητα της αιμοκάθαρσης σε υπερβολική δόση της διαζεπάμης.

Το μακροχρόνιο Τ1 / 2 στη φάση της εξάλειψης της διαζεπάμης οφείλεται στον μεγάλο όγκο κατανομής και στην αργή εκχύλιση στο ήπαρ. Μία βραχύτερη σύγκριση με τη λαζαζεπάμη διαζεπάμης Τ1 / 2 βήτα λόγω της μικρότερης διαλυτότητάς του σε λιπαρά και ενός μικρότερου όγκου κατανομής. Παρά τη μεγάλη διαλυτότητα στο λίπος και τον μεγάλο όγκο κατανομής, η μιδαζολάμη έχει τη βραχύτερη Τ1 / 2 beta από τότε εξάγεται με ήπαρ περισσότερο από άλλες βενζοδιαζεπίνες.

Η βενζοδιαζεπίνη T1 / 2 στα παιδιά (εκτός από τα βρέφη) είναι κάπως μικρότερη. Σε ηλικιωμένους ασθενείς και ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της συμφόρησης), το Τ1 / 2 μπορεί να αυξηθεί σημαντικά. Ιδιαίτερα σημαντική αύξηση της Τ1 / 2 (μέχρι 6 φορές ακόμη και για τη μιδαζολάμη) σε υψηλές συγκεντρώσεις ισορροπίας βενζοδιαζεπίνης, που δημιουργήθηκαν με συνεχή έγχυση για καταστολή. Ο όγκος της κατανομής αυξάνεται σε ασθενείς με παχυσαρκία.

Στην αρχή του IR, η συγκέντρωση βενζοδιαζεπίνης στο πλάσμα μειώνεται, και μετά το τέλος - αυξάνει. Τέτοιες αλλαγές σχετίζονται με την ανακατανομή της σύνθεσης του υγρού από τη συσκευή στον ιστό, τη μεταβολή στο κλάσμα του κλάσματος του φαρμάκου που δεν είναι πρωτεΐνη. Ως αποτέλεσμα, η Τ1 / 2 βενζοδιαζεπίνη μετά τη διαδικασία, η IR επεκτείνεται.

Η εξάλειψη των βενζοδιαζεπινών εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την ταχύτητα της βιομετατροπής, η οποία συμβαίνει στο ήπαρ. Οι βενζοδιαζεπίνες μεταβολίζονται από δύο σημαντικές οδούς: η οξείδωση μικροσωμικό (Ν-αποαλκυλίωση, αλειφατικές υδροξυλίωση, ή) ή δέσμευσης (σύζευξη) για να σχηματίσει ένα υδατοδιαλυτό γλυκουρονίδια. Προτίμηση σε κάποιο από οδούς βιομετατροπής είναι κλινικά σημαντική επειδή οι οξειδωτικές διαδικασίες μπορεί να διαφέρουν λόγω εξωγενών παραγόντων (π.χ., ηλικία, ασθένειες του ήπατος, η επίδραση άλλων φαρμάκων), και η σύζευξη αυτών των παραγόντων είναι λιγότερο εξαρτώμενη.

Λόγω της παρουσίας δακτυλίου ιμιδαζόλης, η μιδαζολάμη οξειδώνεται ταχύτερα από άλλα και έχει μεγαλύτερη ηπατική κάθαρση σε σύγκριση με τη διαζεπάμη. Η ηλικία μειώνεται και το κάπνισμα αυξάνει την ηπατική κάθαρση της διαζεπάμης. Για τη μιδαζολάμη, αυτοί οι παράγοντες δεν είναι σημαντικοί, αλλά η εκκαθάρισή του αυξάνεται με την κατάχρηση οινοπνεύματος. Η καταστολή της λειτουργίας οξειδωτικών ενζύμων (π.χ. σιμετιδίνη) μειώνει την κάθαρση της διαζεπάμης, αλλά δεν επηρεάζει τη μετατροπή της λοραζεπάμης. Η ηπατική κάθαρση της μιδαζολάμης είναι 5 φορές υψηλότερη από αυτή της λοραζεπάμης και 10 φορές υψηλότερη από τη διαζεπάμη. Η ηπατική κάθαρση της μιδαζολάμης αναστέλλεται από την φαιντανύλη. ο μεταβολισμός του σχετίζεται επίσης με τη συμμετοχή των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι πολλοί παράγοντες επηρεάζουν τη δραστηριότητα των ενζύμων, συμπεριλαμβανομένων. υποξία, μεσολαβητές της φλεγμονής, έτσι ώστε η εξάλειψη της μιδαζολάμης σε ασθενείς στην ΜΕΘ να καθίσταται ελάχιστα προβλέψιμη. Υπάρχουν επίσης δεδομένα σχετικά με τα γενετικά χαρακτηριστικά του μεταβολισμού της βενζοδιαζεπίνης, ειδικότερα τη μείωση της ηπατικής κάθαρσης της διαζεπάμης στους Ασιάτες.

Οι μεταβολίτες των βενζοδιαζεπινών έχουν διαφορετική φαρμακολογική δραστικότητα και μπορεί να προκαλέσουν μακροχρόνια επίδραση με παρατεταμένη χρήση. Η λαραζεπάμη σχηματίζει πέντε μεταβολίτες, εκ των οποίων μόνο ο κύριος δεσμεύεται σε γλυκουρονίδιο, δεν είναι μεταβολικά ενεργός και αποβάλλεται ταχέως στα ούρα. Η διαζεπάμη έχει τρεις ενεργούς μεταβολίτες: δεσμεθυλοδιαζεπάμη, οξαζεπάμη και θεμαζεπάμη. Η δεσμεθυλδιαζεπάμη μεταβολίζεται σημαντικά περισσότερο από την οξαζεπάμη και τη θεμαζεπάμη και είναι ελαφρώς κατώτερη από τη δύναμη της διαζεπάμης. Το T1 / 2 του είναι 80-100 ώρες, έτσι καθορίζει τη συνολική διάρκεια της διαζεπάμης. Όταν χορηγείται σε 90% της διαζεπάμης απεκκρίνεται από τα νεφρά, όπως γλυκουρονίδιο μέχρι 10% - στα κόπρανα και μόνο περίπου 2% απεκκρίνεται στα ούρα αμετάβλητη. Η φλουνιτραζεπάμη οξειδώνεται σε τρεις ενεργούς μεταβολίτες, με κυριότερο να είναι η δεμεθυλοφλουτιτραζεπάμη. Ο κύριος μεταβολίτης του midazolam άλφα-υδροξυμεθυλ-ιμιδαζολάμη (άλφα-υδροξυμιδαζολάμη) έχει δραστικότητα 20-30% του προδρόμου. Συγχωνεύεται γρήγορα και το 60-80% απεκκρίνεται στα ούρα εντός 24 ωρών. Δύο άλλοι μεταβολίτες βρίσκονται σε μικρές ποσότητες. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική και ηπατική λειτουργία, η σημασία των μεταβολιτών μιδαζολάμης είναι μικρή.

Επειδή η μεταβολή της συγκέντρωσης βενζοδιαζεπίνης στο αίμα δεν αντιστοιχεί στην κινητική της πρώτης τάξης, η μέθοδος έγχυσης της χορήγησής τους θα πρέπει να καθοδηγείται από ευαίσθητο στο πλαίσιο T1 / 2. Από το σχήμα είναι σαφές ότι η συσσώρευση της διαζεπάμης είναι τέτοια που μετά από μια σύντομη έγχυση Τ1 / 2 πολλαπλασιάζεται. Ο χρόνος διακοπής του αποτελέσματος μπορεί να προβλεφθεί περίπου με την έγχυση μιδαζολάμης.

Πρόσφατα, μελετούμε το ενδεχόμενο της κλινικής εφαρμογής των δύο αγωνιστών βενζοδιαζεπίνης-υποδοχέα - RO 48 έως 6791 και RO 48000000000-8684000000000 δισεκατομμύρια, τα οποία έχουν μεγάλο όγκο κατανομής και η κάθαρση σε σύγκριση με μιδαζολάμη. Συνεπώς, η ανάρρωση μετά την αναισθησία γίνεται ταχύτερα (περίπου 2 φορές). Η εμφάνιση τέτοιων φαρμάκων θα φέρει τις βενζοδιαζεπίνες πιο κοντά στην προποφόλη από το ρυθμό ανάπτυξης και λήξης της δράσης. Στο πιο μακρινό μέλλον - η δημιουργία βενζοδιαζεπινών, που μεταβολίζονται ταχέως από εστεράσες αίματος.

Ο συγκεκριμένος ανταγωνιστής των υποδοχέων βενζοδιαζεπίνης flumazenil είναι ικανός να διαλυθεί και στα δύο λίπη και στο νερό, γεγονός που του επιτρέπει να απελευθερώνεται ως υδατικό διάλυμα. Ίσως μια σχετικά χαμηλή συσχέτιση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος προωθεί την ταχεία έναρξη της φλουμαζενίλης. Το flumazenil έχει το μικρότερο Τ1 / 2 και την υψηλότερη κάθαρση. Αυτό το χαρακτηριστικό εξηγεί την resedatsii δυνατότητα φαρμακοκινητική σε μια σχετικά υψηλή δόση αγωνιστή χορηγείται με μεγάλη Τ1 / / 2 ακόμη μεταβλητή 2- Τ1 σε παιδιά άνω του 1 έτους (20 έως 75 λεπτά), αλλά γενικά μικρότερη από εκείνη των ενηλίκων.

Η φλουμαζενίλη μεταβολίζεται σχεδόν πλήρως στο ήπαρ. Οι λεπτομέρειες του μεταβολισμού δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς. Πιστεύεται ότι οι μεταβολίτες της φλουμαζενίλης (Ν-desmetilflumazenil, Ν-desmetiflumazenilovaya flumazenilovaya οξύ και οξύ) προς σχηματισμό των αντίστοιχων γλυκουρονίδες που απεκκρίνονται στα ούρα. Υπάρχουν επίσης δεδομένα για τον τελικό μεταβολισμό της φλουμαζενίλης στο φαρμακολογικώς ουδέτερο ανθρακικό οξύ. Η συνολική κάθαρση της φλουμαζενίλης προσεγγίζει το ρυθμό της ηπατικής ροής αίματος. Ο μεταβολισμός και η εξάλειψή του επιβραδύνεται σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία. Οι αγωνιστές και οι ανταγωνιστές των υποδοχέων βενζοδιαζεπίνης δεν επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική μεταξύ τους.

Εξάρτηση από τις βενζοδιαζεπίνες και το σύνδρομο απόσυρσης

Οι βενζοδιαζεπίνες, ακόμη και σε θεραπευτικές δόσεις, μπορούν να προκαλέσουν εξάρτηση, όπως αποδεικνύεται από την εμφάνιση σωματικών και ψυχολογικών συμπτωμάτων μετά από μείωση της δόσης ή απόσυρση φαρμάκων. Τα συμπτώματα της εξάρτησης μπορούν να σχηματιστούν μετά από 6 μήνες ή περισσότερο των συνήθως συνταγογραφούμενων ασθενών βενζοδιαζεπινών. Η σοβαρότητα των συμπτωμάτων εξάρτησης και απόσυρσης είναι σημαντικά κατώτερη από αυτή των άλλων ψυχοτρόπων φαρμάκων (π.χ. οπιοειδή και βαρβιτουρικά).

Τα συμπτώματα της απόσυρσης συνήθως εκδηλώνονται με ευερεθιστότητα, αϋπνία, τρόμο, απώλεια όρεξης, εφίδρωση, σύγχυση. Η διάρκεια του συνδρόμου στέρησης αντιστοιχεί στη διάρκεια του Τ1 / 2 του φαρμάκου. Συνήθως τα συμπτώματα απόσυρσης εμφανίζονται εντός 1-2 ημερών για σύντομη δράση και για 2-5 ημέρες (μερικές φορές μέχρι και αρκετές εβδομάδες) για φάρμακα μακράς δράσης. Σε ασθενείς με επιληψία, η απότομη απομάκρυνση της βενζοδιαζεπίνης μπορεί να οδηγήσει σε επιληπτικές κρίσεις.

[56], [57], [58], [59]

Φαρμακολογικές επιδράσεις της φλουμαζενίλης

Η φλουμαζενίλη έχει ασθενείς φαρμακολογικές επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Δεν επηρεάζει το ΗΕΓ και το μεταβολισμό στον εγκέφαλο. Η διαδικασία εξάλειψης των αποτελεσμάτων της βενζοδιαζεπίνης αντιστρέφει τη σειρά της εμφάνισής τους. Η υπνωτική και ηρεμιστική δράση της βενζοδιαζεπίνης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση απομακρύνεται γρήγορα (εντός 1-2 λεπτών).

Το flumazenil δεν προκαλεί αναπνευστική καταστολή, δεν επηρεάζει την κυκλοφορία του αίματος, ακόμη και σε υψηλές δόσεις και σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιακή νόσο. Είναι εξαιρετικά σημαντικό να μην προκαλεί υπερδυναμικώς (όπως, για παράδειγμα, ναλοξόνη) και δεν αυξάνει το επίπεδο των κατεχολαμινών. επιπτώσεις της επί των υποδοχέων βενζοδιαζεπίνης επιλεκτικά, έτσι δεν εξαλείφει την αναλγησία και αναπνευστική καταστολή που προκαλείται από οπιοειδή, δεν αλλάζει τη MAC πτητικών αναισθητικών δεν επηρεάζει τις επιδράσεις των βαρβιτουρικών και αιθανόλης.

Αντενδείξεις για τη χρήση βενζοδιαζεπινών

Αντενδείξεις για τη χρήση βενζοδιαζεπινών είναι η ατομική δυσανεξία ή η υπερευαισθησία στα συστατικά της μορφής δοσολογίας, ιδιαίτερα, στην προπυλενογλυκόλη. Στην αναισθησιολογία, οι περισσότερες αντενδείξεις είναι σχετικές. Πρόκειται για βαρεία μυασθένεια, σοβαρή ηπατική νεφρική ανεπάρκεια, τρίμηνο εγκυμοσύνης, γαλουχία, γλαύκωμα κλεισίματος.

Αντενδείξεις στον προορισμό benzadiazeninovyh ανταγωνιστής υποδοχέα είναι φλουμαζενίλη σε υπερευαισθησία. Αν και δεν υπάρχουν πειστικές αποδείξεις της εμφάνισης συμπτωμάτων απόσυρσης όταν χορηγείται, φλουμαζενίλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις όπου οι βενζοδιαζεπίνες χρησιμοποιούνται σε δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση (π.χ., επιληψία, ενδοκρανιακή υπέρταση, κρανιοεγκεφαλική κάκωση). Προσοχή θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας μικτών φαρμάκου όταν βενζοδιαζεπίνες «κάλυμμα» οι τοξικές επιδράσεις άλλων παραγόντων (π.χ., κυκλική αντικαταθλιπτικά).

Ο παράγοντας που περιορίζει σημαντικά τη χρήση της φλουμαζενίλης είναι το υψηλό κόστος. Η διαθεσιμότητα ενός φαρμάκου μπορεί να αυξήσει τη συχνότητα χρήσης βενζοδιαζεπινών, αν και δεν επηρεάζει την ασφάλειά τους.

[50], [51], [52], [53], [54], [55]

Ανοχή και παρενέργειες

Γενικά, οι βενζοδιαζεπίνες είναι σχετικά ασφαλή φάρμακα, για παράδειγμα, σε σύγκριση με τα βαρβιτουρικά. Η μιδαζολάμη είναι η καλύτερη ανεκτή.

Το φάσμα και η σοβαρότητα των παρενεργειών των βενζοδιαζεπινών εξαρτάται από το σκοπό, τη διάρκεια της χρήσης και τους τρόπους χορήγησης. Με συνεχή λήψη, η νωθρότητα και η κόπωση είναι τυπικά. Όταν χρησιμοποιούνται βενζοδιαζεπίνες για καταστολή, επαγωγή ή διατήρηση της αναισθησίας, μπορούν να προκαλέσουν αναπνευστική καταστολή, έντονη και παρατεταμένη μετεγχειρητική αμνησία, καταστολή. Αυτά τα υπολειπόμενα αποτελέσματα μπορούν να εξαλειφθούν με την φλουμαζενίλη. Η κατάθλιψη της αναπνοής εξαλείφεται με αναπνευστική υποστήριξη και / ή χορήγηση φλουμαζενίλης. Η κατάθλιψη της κυκλοφορίας απαιτεί σπάνια συγκεκριμένα μέτρα.

Σημαντικές παρενέργειες της διαζεπάμης και της λοραζεπάμης είναι ο φλεβικός ερεθισμός και η καθυστερημένη θρομβοφλεβίτιδα, η οποία σχετίζεται με την κακή υδατοδιαλυτότητα του φαρμάκου και τη χρήση διαλυτών. Για τον ίδιο λόγο, βενζοδιαζεπίνες αδιάλυτες στο νερό δεν πρέπει να εισάγονται στην αρτηρία. Η σοβαρότητα του τοπικού ερεθιστικού αποτελέσματος των βενζοδιαζεπινών είναι διατεταγμένη με την ακόλουθη σειρά:

διαζεπάμη> λοραζεπάμη> φλουνιτραζεπάμη> μιδαζολάμη. Για να μειωθεί η σοβαρότητα αυτής της παρενέργειας μπορεί να είναι η επαρκής αραίωση του φαρμάκου, η εισαγωγή του φαρμάκου σε μεγάλες φλέβες ή η μείωση του ρυθμού χορήγησης του φαρμάκου. Η εισαγωγή της διαζεπάμης ως γαλακτώματος λίπους στο σκεύασμα μειώνει επίσης το ερεθιστικό της αποτέλεσμα. Η τυχαία ενδοαρτηριακή χορήγηση (ιδιαίτερα η φλουνιτραζεπάμη) μπορεί να οδηγήσει σε νέκρωση.

Ένα σημαντικό πλεονέκτημα της χρήσης βενζοδιαζεπινών (ιδιαίτερα της μιδαζολάμης) είναι η χαμηλή πιθανότητα αλλεργικών αντιδράσεων.

Σε σπάνιες περιπτώσεις, με τη χρήση βενζοδιαζεπινών, είναι πιθανές παράδοξες αντιδράσεις (διέγερση, υπερβολική δραστηριότητα, επιθετικότητα, σπασμωδική εγρήγορση, παραισθήσεις, αϋπνία).

Οι βενζοδιαζεπίνες δεν ασκούν εμβρυοτοξικές, τερατογόνες ή μεταλλαξιογόνες επιδράσεις. Όλες οι άλλες τοξικές επιδράσεις σχετίζονται με υπερδοσολογία.

Η ασφάλεια της φλουμαζενίλης υπερβαίνει την ασφάλεια των αγωνιστών φαρμάκων. Είναι καλά ανεκτό από όλες τις ηλικιακές ομάδες ασθενών, δεν έχει τοπικά ερεθιστική επίδραση. Σε δόσεις 10 φορές υψηλότερες από εκείνες που συνιστώνται για κλινική χρήση, δεν προκαλεί αγωνιστική επίδραση. Το flumazenil δεν προκαλεί τοξικές αντιδράσεις στα ζώα, αν και δεν έχει τεκμηριωθεί η επίδραση στο ανθρώπινο έμβρυο.

Αλληλεπίδραση

Οι βενζοδιαζεπίνες αλληλεπιδρούν με διαφορετικές ομάδες φαρμάκων, οι οποίες χρησιμοποιούνται τόσο για τη λειτουργία όσο και για τη θεραπεία υποκείμενων και συναφών ασθενειών.

Ευνοϊκούς συνδυασμούς

Η κοινή χρήση βενζοδιαζεπινών και άλλων φαρμάκων για αναισθησία είναι ευεργετική από πολλές απόψεις, η συνέργειά τους σας επιτρέπει να μειώσετε την ποσότητα κάθε φαρμάκου ξεχωριστά και, κατά συνέπεια, να μειώσετε τις παρενέργειες. Επιπλέον, είναι δυνατή η σημαντική εξοικονόμηση δαπανηρών φαρμάκων χωρίς επιδείνωση της ποιότητας της αναισθησίας.

Συχνά, η χρήση διαζεπάμης για προ-αγωγή δεν παρέχει το επιθυμητό αποτέλεσμα. Ως εκ τούτου, συνιστάται να το συνδυάσετε με άλλα φάρμακα. Η ποιότητα της προεπεξεργασίας με πολλούς τρόπους καθορίζει τον αριθμό των ενέσιμων παραγόντων επαγωγής και επομένως την πιθανότητα εμφάνισης παρενεργειών.

Οι βενζοδιαζεπίνες μειώνουν την ανάγκη για οπιοειδή, βαρβιτουρικά, προποφόλη. Εξουδετερώνουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες της κεταμίνης (ψυχομιμητικής), του γάμμα-υδροξυβουτυρικού οξέος (GHB) και του ετομιδικού (μυοκλονία). Όλα αυτά χρησιμεύουν ως βάση για τη χρήση ορθολογικών συνδυασμών αυτών των φαρμάκων για αγωγή. Στο στάδιο της διατήρησης της αναισθησίας, τέτοιοι συνδυασμοί παρέχουν μεγαλύτερη σταθερότητα της αναισθησίας και επίσης μειώνουν τους χρόνους αφύπνισης. Η μιδαζολάμη μειώνει τα πτητικά αναισθητικά του MAK (ιδιαίτερα το αλοθάνιο κατά 30%).

[60], [61]

Συνδυασμοί που απαιτούν ιδιαίτερη προσοχή

Κατευναστική υπνωτική δράση των βενζοδιαζεπινών ενισχύεται με συνδυασμένη χρήση των φαρμάκων που προκαλούν καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήματος (τα άλλα υπνωτικά, ηρεμιστικά, αντισπασμωδικά φάρμακα, αντιψυχωτικά, αντικαταθλιπτικά). Τα ναρκωτικά αναλγητικά και το αλκοόλ, επιπλέον, αυξάνουν την αναπνευστική καταστολή και την κυκλοφορία του αίματος (πιο έντονη μείωση της OPSS και της αρτηριακής πίεσης).

Εξάλειψη της πλειοψηφίας των βενζοδιαζεπινών και οι δραστικοί μεταβολίτες τους εκτείνονται μερικά αναστολείς των ηπατικών ενζύμων (ερυθρομυκίνη, σιμετιδίνη, ομεπραζόλη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη). Έτσι σιμετιδίνη δεν αλλάζει τον μεταβολισμό μιδαζολάμης και άλλων παρασκευασμάτων από τις ανωτέρω ομάδες (π.χ., ρανιτιδίνη, νιτρενδιπίνη) μια κυκλοσπορίνη ή δεν αναστέλλουν την δραστικότητα των ισοενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450. Το βαλπροϊκό νάτριο μετατοπίζει τη μιδαζολάμη από τη σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και έτσι μπορεί να ενισχύσει τα αποτελέσματά της. Τα αναισθητικά, τα ψυχοδιεγερτικά και η ριφαμπικίνη μπορούν να μειώσουν τη δραστηριότητα της διαζεπάμης, επιταχύνοντας το μεταβολισμό της. Η σκοπολαμίνη αυξάνει την καταστολή και προκαλεί ψευδαισθήσεις όταν συνδυάζεται με λοραζεπάμη.

[62], [63], [64], [65]

Ανεπιθύμητοι συνδυασμοί

Η διαζεπάμη δεν πρέπει να αναμειγνύεται σε σύριγγα με άλλα φάρμακα (σχηματίζει ένα ίζημα). Για τον ίδιο λόγο, η μιδαζολάμη είναι ασυμβίβαστη με αλκαλικά διαλύματα.

Προειδοποιήσεις

Παρά το ευρύ περιθώριο ασφαλείας των βενζοδιαζεπινών, πρέπει να ληφθούν ορισμένες προφυλάξεις σχετικά με τους ακόλουθους παράγοντες:

• ηλικία. Η ευαισθησία των ηλικιωμένων ασθενών στις βενζοδιαζεπίνες, καθώς και στα περισσότερα άλλα φάρμακα, είναι υψηλότερη από αυτή των νεαρών ασθενών. Αυτό οφείλεται στη μεγαλύτερη ευαισθησία των κεντρικών υποδοχέων νευρικού συστήματος, οι αλλαγές σχετίζονται με την ηλικία στη φαρμακοκινητική των βενζοδιαζεπινών (αλλαγή στην πρωτεΐνη δέσμευσης, μειωμένη ροή ηπατικού αίματος, μεταβολισμό και απέκκριση). Επομένως, οι δόσεις των βενζοδιαζεπινών για προμεραπεία και αναισθησία πρέπει να μειωθούν σημαντικά. Οι αλλαγές της ηλικίας έχουν μικρότερη επίδραση στη γλυκουρονίωση απ 'ό, τι στην οξειδωτική οδό του μεταβολισμού της βενζοδιαζεπίνης. Επομένως, στους ηλικιωμένους, είναι προτιμότερο να χρησιμοποιηθούν μιδαζολάμη και η λοραζεπάμη που εκτίθενται στο ήπαρ για γλυκουρονίωση, αντί για διαζεπάμη, που μεταβολίζεται με οξείδωση. Κατά τον ορισμό της προμεραπείας, είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη ότι η μιδαζολάμη στους ηλικιωμένους μπορεί να προκαλέσει γρήγορα αναπνευστική καταστολή.
• διάρκεια της παρέμβασης. Η μεταβολή της διάρκειας της δράσης των βενζοδιαζεπινών συνεπάγεται διαφοροποιημένη προσέγγιση για την επιλογή τους σε σύντομο χρονικό παρεμβάσεις (επιλέξουν μιδαζολάμη, ειδικά όταν διαγνωστικές διαδικασίες), και σίγουρα μεγάλων λειτουργιών (τυχόν βενζοδιαζεπίνες), συμπεριλαμβανομένων των: με τον προτεινόμενο εκτεταμένο τεχνητό εξαερισμό (IVL).
• συνυπάρχουσες ασθένειες του αναπνευστικού συστήματος. Η αναπνευστική καταστολή κατά τη συνταγογράφηση βενζοδιαζεπινών σε ασθενείς με ΧΑΠ είναι πιο έντονη ως προς το βαθμό και τη διάρκεια, ειδικά όταν συνδυάζεται με οπιοειδή. Προσοχή δίνεται στο διορισμό βενζοδιαζεπινών ως μέρος της προμεραπείας σε ασθενείς με σύνδρομο άπνοιας κατά τη διάρκεια της νύχτας.
• ταυτόχρονη ηπατική νόσο. Λόγω του γεγονότος ότι οι βενζοδιαζεπίνες σχεδόν εντελώς βιομετασχηματίζεται στο ήπαρ, που εκφράζεται ενζυμικά συστήματα δυσλειτουργία μικροσωμάτων και μείωση της ροής ηπατική αίματος (π.χ., κίρρωση) καθυστερεί μεταβολισμό των φαρμάκων (οξείδωση, αλλά όχι γλυκουρονιδίωση). Επιπλέον, η αναλογία του ελεύθερου κλάσματος των βενζοδιαζεπινών στο πλάσμα αυξάνει τον όγκο της κατανομής του φαρμάκου. Η διαζεπάμη T1 / 2 μπορεί να αυξηθεί 5 φορές. Το ηρεμιστικό αποτέλεσμα των βενζοδιαζεπινών αυξάνεται και παρατείνεται. Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι εάν μία μόνο χορήγηση bolus των βενζοδιαζεπινών δεν συνοδεύεται από σημαντικές αλλαγές στην φαρμακοκινητική, όταν επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις ή με συνεχή έγχυση φαρμακοκινητικές αυτές οι αλλαγές μπορεί να εκδηλώνονται κλινικά. Σε ασθενείς που κάνουν κατάχρηση αλκοόλ και φαρμάκων, είναι δυνατό να αναπτυχθεί ανοχή στις βενζοδιαζεπίνες και η εμφάνιση παράδοξων αντιδράσεων διέγερσης. Αντίθετα, σε άτομα που είναι μεθυσμένα, η επίδραση του φαρμάκου είναι πιθανότατα να αυξηθεί.
• οι νεφροπάθειες που συνοδεύονται από υπερπαραϊουρία αυξάνουν το ελεύθερο κλάσμα των βενζοδιαζεπινών και έτσι μπορούν να ενισχύσουν την επίδρασή τους. Αυτή είναι η βάση για την τιτλοποίηση της δόσης του φαρμάκου στο επιθυμητό αποτέλεσμα. Σε νεφρική ανεπάρκεια, η παρατεταμένη χρήση βενζοδιαζεπινών γενικά οδηγεί σε συσσώρευση του φαρμάκου και των ενεργών μεταβολιτών του. Συνεπώς, με αύξηση της διάρκειας της καταστολής, η συνολική χορηγούμενη δόση θα πρέπει να μειωθεί και η δοσολογία θα πρέπει να αλλάξει. Στο T1 / 2, ο όγκος κατανομής και η νεφρική κάθαρση της μιδαζολάμης, η νεφρική ανεπάρκεια δεν επηρεάζεται.
• αναισθησία κατά τον τοκετό, επιρροή στο έμβρυο. Η μιδαζολάμη και η φλουνιτραζεπάμη διεισδύουν στον πλακούντα και σε μικρές ποσότητες βρίσκονται στο μητρικό γάλα. Συνεπώς, δεν συνιστάται η χρήση τους στο πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης και η χρήση τους σε υψηλές δόσεις κατά τη διάρκεια της εργασίας και κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
• ενδοκρανιακή παθολογία. Η παρεμπόδιση της αναπνοής υπό τη δράση των βενζοδιαζεπινών με την ανάπτυξη υπερκαπνίας οδηγεί σε επέκταση των εγκεφαλικών αγγείων και αύξηση της ICP, η οποία δεν συνιστάται σε ασθενείς με ενδοκράνια όγκους.
• αναισθησία σε εξωτερικούς ασθενείς.

Όταν χρησιμοποιούνται βενζοδιαζεπίνες για αναισθησία σε κλινική, τα κριτήρια για ασφαλή απόρριψη θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά και οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι δεν οδηγούν το όχημα.

[66], [67], [68],