Μη βαρβιτουρικά ενδοφλέβια υπνωτικά

Στην ομάδα των λεγόμενων συνδυασμένο nebarbiturovyh αναισθητικά ανόμοιες σε χημική δομή και τις διαφορετικές σε αριθμό ιδιοτήτων του φαρμάκου (προποφόλη, ετομιδάτη, το sodium oxybate, κεταμίνη). Κοινή σε όλα αυτά τα φάρμακα είναι η ικανότητά τους να προκαλούν ύπνωση και τη δυνατότητα ενδοφλέβιας χορήγησης.

[1], [2], [3], [4], [5]

Τοποθετήστε στη θεραπεία

Τα μη βαρβιτουρικά ενδοφλέβια υπνωτικά χρησιμοποιούνται κυρίως για την επαγωγή, τη συντήρηση της αναισθησίας και για την καταστολή, μερικά και για την προμεραπεία.

Στη σύγχρονη αναισθησιολογία, μόνο τα barbiturates αποτελούν ανταγωνισμό ως επαγωγή της αναισθησίας σε αυτή την ομάδα φαρμάκων. Λόγω της μεγάλης διαλυτότητας στα λίπη και του μικρού μεγέθους των μορίων IV, τα υπνωτικά διεισδύουν γρήγορα στο BBB και προκαλούν την έναρξη του ύπνου σε έναν κύκλο αντιβράχιο-εγκέφαλο. Η εξαίρεση είναι το sodium oxybate, η δράση του οποίου αναπτύσσεται αργά. Η επιτάχυνση της επαγωγής μπορεί να είναι ο διορισμός της προ-αγωγής με βενζοδιαζεπίνη, η προσθήκη υποναρκτικών δόσεων βαρβιτουρικών, καθώς και το γλουταμινικό οξύ. Στην παιδιατρική, είναι δυνατόν να συνταγογραφηθεί οξυ-βάτα νατρίου ή ορθικώς ως προμεραπεία. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για καισαρική τομή.

Όλα τα ενδοφλέβια υπνωτικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν με επιτυχία για τη συν-επαγωγή αναισθησίας.

Τα τελευταία χρόνια χαρακτηρίζονται από προσπάθειες περαιτέρω μείωσης της πιθανότητας εμφάνισης δυσμενών επιδράσεων σε υπνωτικά φάρμακα. Ένας τρόπος είναι να αντικατασταθεί ο διαλύτης με LS. Ένα σημαντικό βήμα στην πρόληψη μόλυνσης με προποφόλη ήταν η προσθήκη αντισηπτικού, αιθυλενοδιαμινοτετραοξικού (ΕϋΤΑ) σε συγκέντρωση 0,005%. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών λοιμωδών επιπλοκών όταν χρησιμοποιείτε αυτό το συντηρητικό έχει μειωθεί σημαντικά, η οποία αποτέλεσε τη βάση για τη δημιουργία ενός νέου σκευάσματος προποφόλης (δεν έχει ακόμα εγγραφεί στη Ρωσία). Το βακτηριοστατικό αποτέλεσμα του συντηρητικού συσχετίζεται με το σχηματισμό χηλικών ενώσεων με δισθενή ιόντα ασβεστίου και μαγνησίου που ευθύνονται για τη σταθερότητα και την αντιγραφή του μικροβιακού κυττάρου. Το φαρμακοκινητικό προφίλ της προποφόλης δεν αλλάζει. Επιπλέον, αποδείχθηκε ότι το EDTA δεσμεύει ιόντα ψευδαργύρου, σιδήρου και χαλκού και αυξάνει την απέκκριση τους, η οποία περιορίζει τη δυνατότητα πραγματοποίησης των ελευθέρων ριζών μηχανισμούς, και συστηματική φλεγμονώδη αντίδραση.

Η χρήση του λίπους γαλακτωμάτων ως διαλύτη για διαζεπάμη, προποφόλη και etomidate αφέθηκε να ελαχιστοποιείται η πιθανότητα ερεθιστική επίδραση αυτών των φαρμάκων στους τοίχους φλέβα χωρίς να αλλοιώνεται η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική. Αυτό συνεπάγεται η χρήση στο γαλάκτωμα δεν είναι μόνο μακράς αλυσίδας τριγλυκερίδια, αλλά επίσης και τριγλυκερίδια μέσης αλύσου, τα οποία είναι το δραστικό συστατικό διαλύεται καλύτερα, να μειώσει το «ελεύθερο κλάσμα», υπεύθυνη για την ερεθισμό των φλεβών.

Όταν χρησιμοποιείται λιπαρό γαλάκτωμα για τη διάλυση του αιμοϊδικού άλατος, οι αντιδράσεις διέγερσης και η πιθανότητα αιμόλυσης προπυλενογλυκόλης επίσης σημειώνονται λιγότερο συχνά. Επιπλέον, μειώνεται η πιθανότητα αλλαγής του φάσματος λιπιδίων του αίματος που προκαλείται από τη χορήγηση τριγλυκεριδίων. Ωστόσο, όταν χρησιμοποιείτε όλα τα φάρμακα που περιέχουν λιπίδια, πρέπει να ακολουθείτε αυστηρά τους κανόνες της ασηψίας. Καταβάλλονται προσπάθειες για τη δημιουργία αδύναμων διαλυτών για την προποφόλη (π.χ. κυκλοδεξτρίνες).

Ένας άλλος τρόπος να μειωθεί η συχνότητα ανεπιθύμητων αντιδράσεων είναι η απομόνωση του δραστικού ισομερούς από το ρακεμικό μίγμα. Ομοίως βαρβιτουρικά και μόριο ετομιδάτης κεταμίνη έχει ένα ασύμμετρο χειρόμορφο κέντρο, μέσω του οποίου μπορούν να υπάρχουν δύο οπτικά ισομερή ή εναντιομερή - S - (+) και R - (-). Διαφέρουν σημαντικά στις φαρμακολογικές τους ιδιότητες, πράγμα που επιβεβαιώνει την αλληλεπίδρασή τους με συγκεκριμένους υποδοχείς. Αναδεικνύεται η συγγένεια του 5 - (+) - εναντιομερούς σε σχέση με τους υποδοχείς ΝΜϋΑ και οπιοειδών.

Το ρακεμικό μίγμα δύο ισομερών χρησιμοποιείται πιο συχνά σε ισοδύναμες ποσότητες. Πρόσφατα, ένας αριθμός χωρών έγινε διαθέσιμο καθαρό S-εναντιομερές της κεταμίνης, η οποία χαρακτηρίζεται από το γεγονός ότι σε ισοδύναμες ποσότητες είναι πιο έντονη αναλγησία είναι πιο ταχύ μεταβολισμό και απέκκριση και ελαφρώς μικρότερη πιθανότητα ανεπιθύμητων αντιδράσεων αναγωγής ψυχική. Η κάθαρση της καθαρής S - (+) κεταμίνης είναι υψηλότερη από την ρακεμική κάθαρση.

Παρά τη χορήγηση δύο φορές χαμηλότερης δόσης (ισοεστιακή δύναμη), το ισομερές S - (+) έχει παρόμοιες παρενέργειες στην κυκλοφορία. Η ευρεία εφαρμογή του εμποδίζεται σε μεγάλο βαθμό από το υψηλό κόστος.

Για λόγους καταστολής, η προποφόλη, η οποία διατίθεται ως διάλυμα 2%, είναι κατάλληλη. Η χρήση του συνοδεύεται από ένα λιγότερο μεταβολικό (λόγω μικρότερης ποσότητας λιπιδίων) και ένα φορτίο νερού από το παραδοσιακό διάλυμα 1%.

Μηχανισμός δράσης και φαρμακολογικές επιδράσεις

Ο ακριβής μηχανισμός της δράσης των IV υπνωτικών δεν είναι απολύτως σαφής. Αλλά τα περισσότερα από τα δεδομένα δείχνουν ότι επηρεάζουν διάφορα μέρη του κεντρικού νευρικού συστήματος. Βασική υπόθεση που σχετίζεται με την ενεργοποίηση ή ανασταλτικό (υποδοχείς GABAA) ή αποκλεισμό της ενεργοποίησης (κατιόντος-επιλεκτική Ν-μεθυλ-β-ασπαρτικό (NMDA) υπότυπο του υποδοχέα του γλουταμικού) παράγοντες του ΚΝΣ.

Όλα τα αναισθητικά (εισπνοή και μη εισπνοή) αξιολογούνται επίσης από την ικανότητα προστασίας του εγκεφάλου από την υποξία. Στο υπόβαθρο ενός οξείας ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, η προποφόλη παρουσιάζει εγκεφαλοπροστατευτική επίδραση συγκρίσιμη με εκείνη του αλοθάνης ή του νατρίου θειοπεντάλης. Ίσως η προστασία των νευρώνων οφείλεται στη σταθεροποίηση των συγκεντρώσεων ΑΤΡ και ηλεκτρολυτών. Ωστόσο, οι καλές νευροπροστατευτικές ιδιότητες της propofol και του etomidate δεν επιβεβαιώνονται από όλους τους ερευνητές. Υπάρχουν ενδείξεις για την ασθενή αντι-ισχαιμική προστασία των δομών του εγκεφαλικού στελέχους. Είναι αναμφισβήτητο ότι η προποφόλη και το αιμομιδικό, όπως τα βαρβιτουρικά, μειώνουν το MC και το PMO2. Αλλά οι νευροπροστατευτικές ιδιότητες του ανταγωνιστή αυτών των υποδοχέων κεταμίνης στην κλινική δεν έχουν αποδειχθεί. Επιπροσθέτως, αυτός (καθώς και άλλοι ανταγωνιστές υποδοχέων ΝΜϋΑ) μπορεί να εμφανίζουν νευροτοξικές επιδράσεις.

Φαρμακοκινητική

Το κύριο χαρακτηριστικό της φαρμακοκινητικής των ενδοφλέβιων υπνωτικών είναι η απουσία σχέσης μεταξύ της ποσότητας του ενέσιμου φαρμάκου, της συγκέντρωσής του στο αίμα και της σοβαρότητας του θεραπευτικού αποτελέσματος. Στην πράξη, αυτό εκδηλώνεται σε μια σημαντική μεταβλητότητα (μέχρι 2-5 φορές) της ατομικής ανάγκης για φάρμακα και στην αδύναμη προβλεψιμότητα του αποτελέσματος, γεγονός που δημιουργεί δυσκολίες στην επιλογή των δόσεων.

Η φαρμακοκινητική των ενδοφλέβιων υπνωτικών επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες.

• ρΗ. Τα περισσότερα ενδοφλέβια υπνωτικά είναι είτε ασθενείς βάσεις είτε ασθενή οξέα. Στον ιστό του πλάσματος του αίματος και του σώματος υπάρχουν σε ιονισμένες και μη ιονισμένες μορφές σε αναλογία που εξαρτάται από το ρΚα και το ρΗ του μέσου. Σε μη ιονισμένη μορφή, τα φάρμακα συνδέονται ευκολότερα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και διεισδύουν μέσα από τους ιστούς, ιδιαίτερα στον εγκέφαλο, γεγονός που μειώνει τη διαθεσιμότητα τους για μεταγενέστερο μεταβολισμό. Η αλλαγή στο ρΗ του πλάσματος έχει διφορούμενη επίδραση στη κινητική του φαρμάκου. Έτσι, η οξέωση αυξάνει τον βαθμό ιονισμού των LS βάσεων και μειώνει τη διείσδυσή τους στον εγκεφαλικό ιστό. Ο ιονισμός των πιο όξινων φαρμάκων σε συνθήκες οξίνισης του περιβάλλοντος, αντίθετα, μειώνεται, γεγονός που συμβάλλει στη μεγαλύτερη διείσδυσή τους στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
• Σύνδεση με πρωτεΐνες. Τα φάρμακα που είναι ασθενείς βάσεις δεσμεύονται με αλβουμίνη, γλυκοπρωτεΐνη άλφα-οξέος και λιποπρωτεΐνες, η οποία περιορίζει την πρόσβαση στις θέσεις των υποδοχέων. Παραδείγματα υψηλής σύνδεσης με πρωτεΐνες πλάσματος καταδεικνύουν την προποφόλη και την πρεγνανολόνη (έως 98%). Μόνο τα μισά ή λιγότερα από αυτά τα φάρμακα συνδέονται με λευκώματα πλάσματος και το υπόλοιπο είναι κυρίως με τη γλυκοπρωτεΐνη άλφα-οξέος. Όταν οι συνθήκες όπως φλεγμονώδεις νόσους, έμφραγμα του μυοκαρδίου, νεφρική ανεπάρκεια, κοινή μορφή καρκίνου, πρόσφατη χειρουργική επέμβαση, η ρευματοειδής αρθρίτιδα, αυξημένη περιεκτικότητα των φαρμάκων δέσμευσης αλφα-όξινη γλυκοπρωτεΐνη και αύξηση μπορεί να συμβεί. Η αύξηση της δεσμευμένο κλάσμα του φαρμάκου οδηγεί σε μια μείωση του όγκου της κατανομής τους, και ταυτόχρονα να μειώσει την κάθαρση, έτσι ώστε ο T1 / 2ρ μπορεί να παραμείνει αμετάβλητος. Η εγκυμοσύνη και η λήψη από του στόματος αντισυλληπτικών, αντίθετα, μπορεί να μειώσει την περιεκτικότητα της α1-όξινης γλυκοπρωτεΐνης. Η διαστολή των πρωτεϊνών πλάσματος αυξάνει το ελεύθερο κλάσμα του φαρμάκου.
• Η δόση. Ενδοφλέβια υπνωτικά σε κλινικώς αποδεκτές δόσεις συνήθως εξαλείφονται με κινητική πρώτης τάξης (ανάλογα με τη συγκέντρωση φαρμάκου). Ωστόσο, επαναλαμβανόμενες δόσεις ή παρατεταμένη έγχυση μπορούν να μεταβάλουν σημαντικά τη φαρμακοκινητική. Το Τ1 / 2ρ είναι το λιγότερο επηρεασμένο από τη συνεχή έγχυση του etomidate και propofol. Εάν μια μονή χορήγηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα και στον εγκέφαλο μειώνεται γρήγορα λόγω ανακατανομής σε ιστούς και η διάρκεια της δράσης προσδιορίζεται από το ρυθμό της αναδιανομής υπνωτικό, η οποία όταν χορηγείται σε υψηλές ή επαναλαμβανόμενες δόσεις, οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα βρίσκονται σε κλινικά σημαντικά επίπεδα, ακόμη και μετά την αναδιανομή. Στην περίπτωση αυτή, η διάρκεια της δράσης καθορίζεται από το ρυθμό εξάλειψης του φαρμάκου από το σώμα, το οποίο απαιτεί μεγαλύτερο χρόνο.
• Ηλικία. Με την ηλικία, η φαρμακοκινητική του φαρμάκου γίνεται ευαίσθητη σε διάφορους παράγοντες, όπως αυξημένη ποσότητα λιπώδους ιστού, μειωμένη δέσμευση σε πρωτεΐνες, μειωμένη ροή αίματος στο αίμα και δραστικότητα ενζύμου στο ήπαρ. Στα νεογνά, η κάθαρση του φαρμάκου μειώνεται και η Τ1 / 2β επιμηκύνεται λόγω της μειωμένης ροής του αίματος στο ήπαρ και της υπανάπτυξης των ηπατικών ενζύμων. Οι ενισχυμένες επιδράσεις μπορεί να οφείλονται στην κακή ανάπτυξη του BBB και στην καλύτερη μετάβαση του φαρμάκου στον εγκέφαλο. Τα χαμηλά επίπεδα γλυκοπρωτεΐνης α2-οξέος στα νεογέννητα και τα βρέφη οδηγούν επίσης σε αύξηση των αποτελεσμάτων των αναισθητικών, αύξηση του όγκου της κατανομής και βραδύτερη εξάλειψη.
• Ηπατική ροή αίματος. Η ηπατική ροή αίματος είναι κανονικά περίπου 20 ml / kg / λεπτό. Ένα φάρμακο με χαμηλή κάθαρση (κάτω από 10 ml / kg / λεπτό), όπως το νατριούχο θειοπεντάλη, η διαζεπάμη, η λοραζεπάμη, τείνει να εξαρτάται λιγότερο από τις αλλαγές της ροής του αίματος στο ήπαρ. Τα υπνωτικά με απόκλιση που προσεγγίζει την ηπατική ροή του αίματος, όπως η προποφόλη και το ετομοίδη, είναι ευαίσθητα σε μείωση της ροής του αίματος στο ήπαρ. Οι μεγάλες κοιλιακές επεμβάσεις μπορούν να οδηγήσουν σε μείωση της ροής του αίματος στο ήπαρ και να μειώσουν την κάθαρση του φαρμάκου, η οποία παρατείνει το Τ1 / 2β. Τα περισσότερα υπνωτικά μπορεί να προκαλέσουν εξαρτώμενη από τη δόση υπόταση, η οποία μπορεί επίσης να συμβάλει στη μείωση της ροής του αίματος στο ήπαρ.
• Οι παθήσεις του ήπατος μπορούν να μεταβάλλουν τη φαρμακοκινητική με διάφορους μηχανισμούς. Με ασθένειες του ήπατος, τα επίπεδα πρωτεϊνών στο πλάσμα μπορούν να μειωθούν και το συνολικό νερό του σώματος μπορεί να αυξηθεί. Η ιογενής ηπατίτιδα και κίρρωση επηρεάζουν τις περιτοναϊκές ζώνες των ηπατικών λοβών και μειώνουν τις οξειδωτικές διαδικασίες του μεταβολισμού των φαρμάκων. Η χρόνια ενεργός ηπατίτιδα και η πρωτοπαθής χολική κίρρωση επηρεάζουν την περιφερική ζώνη και έχουν σχετικά μικρή ανασταλτική επίδραση στον μεταβολισμό του φαρμάκου. Η κινητική ορισμένων φαρμάκων, για παράδειγμα η προποφόλη, για τις οποίες ο εξωηπατικός μεταβολισμός είναι χαρακτηριστικός, εξαρτάται λιγότερο από τις ασθένειες του ήπατος. Η υπερλιπιδαιμία και η υποαλβουμιναιμία μπορεί να αυξήσουν την ευαισθησία σε πολλά ενδοφλέβια αναισθητικά, ειδικά υπνωτικά με υψηλή πρόσδεση πρωτεϊνών. Η χολερυθρίνη συναγωνίζεται για θέσεις πρόσδεσης στην αλβουμίνη και οδηγεί σε αύξηση του ελεύθερου κλάσματος του φαρμάκου. Χρόνια αλκοολικοί μπορεί να απαιτούν υψηλότερες δόσεις των αναισθητικών που, προφανώς, που σχετίζονται με τη διεγερτική επίδραση του αλκοόλ στο σύστημά οξείδωση μικροσωματικών ενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450 που εμπλέκονται στον μεταβολισμό.
• Ασθένειες των νεφρών. Δεδομένου ότι τα αναισθητικά I / O είναι συνήθως λιποδιαλυτά, η απέκκριση τους δεν εξαρτάται άμεσα από τη λειτουργία των νεφρών. Ωστόσο, οι δραστικοί μεταβολίτες τους, οι οποίοι είναι συνήθως υδατοδιαλυτοί, μπορεί να είναι πολύ ευαίσθητοι στην εξασθένιση της νεφρικής λειτουργίας. Η νεφρική ανεπάρκεια δεν αποτελεί σημαντικό πρόβλημα για τα περισσότερα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για IV επαγωγή αναισθησίας, καθώς οι μεταβολίτες τους είναι συνήθως αδρανείς και μη τοξικοί.
• Η παχυσαρκία. Από I / αναισθητικά τυπικά εξαιρετικά λιπόφιλη, μπορούν να συσσωρεύονται σε μεγάλες ποσότητες στον λιπώδη ιστό και ως εκ τούτου έχουν ένα μεγαλύτερο όγκο κατανομής, μειωμένη κάθαρση και μια μακρύτερη Τ1 / 2 στη φάση αποβολής. Επομένως, η δοσολογία του φαρμάκου είναι πιο σωστή για τον υπολογισμό του λιπαρού (διορθωμένου) σωματικού βάρους.
• Ο φραγμός του πλακούντα. Τα φάρμακα ένταση μετάβαση διαμέσου του πλακούντα προσδιορίζεται από πολλούς παράγοντες: η συνολική επιφάνεια του πλακούντα μεμβράνης και το πάχος της, τη μητροπλακουντιακή ροή αίματος, την κύηση, τον τόνο της μήτρας, τα μόρια μεγέθη φάρμακα, τη διαλυτότητά τους στα λιπίδια, πρωτεΐνη δέσμευσης, βαθμός ιονισμού, βαθμίδωση συγκέντρωσης, κλπ. Ceteris paribus εύκολα να διεισδύσουν σε / αναισθητικά διαπερνούν τον πλακουντιακό φραγμό και μπορεί να έχουν φαρμακολογικές επιδράσεις στο έμβρυο και νεογνό.