Θεραπεία της συγγενούς δυσλειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων

Η θεραπεία του συγγενούς αδρενογεννητικού συνδρόμου συνίσταται στην εξάλειψη της ανεπάρκειας γλυκοκορτικοειδών και της υπερπαραγωγής κορτικοστεροειδών, τα οποία έχουν αναβολική και αρρενοποιητική δράση.

Η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή για το συγγενές αδρενογεννητικό σύνδρομο είναι θεραπεία υποκατάστασης. Η ανατροφοδότηση του συστήματος υπόφυσης-επινεφριδίων αποκαθίσταται και έτσι αναστέλλεται η αυξημένη έκκριση ACTH από την υπόφυση, η οποία με τη σειρά της οδηγεί στην καταστολή της έκκρισης ανδρογόνων από τον φλοιό των επινεφριδίων. Ως αποτέλεσμα, ο σχηματισμός ενδιάμεσων προϊόντων βιοσύνθεσης - 17-υδροξυπρογεστερόνης και προγεστερόνης - μειώνεται και, κατά συνέπεια, τόσο η βιοσύνθεση όσο και η έκκριση ανδρογόνων. Με την παρατεταμένη χρήση γλυκοκορτικοειδών (πρεδνιζολόνη, κ.λπ.), η αρρενοποίηση του σώματος μειώνεται. Ως αποτέλεσμα της απομάκρυνσης του "ανδρογονικού φρένου" από τα "στόχα" όργανα, η θηλυκοποίηση συμβαίνει σε κορίτσια και γυναίκες, οι μαστικοί αδένες αναπτύσσονται υπό την επίδραση των δικών τους ωοθηκικών ορμονών και ο εμμηνορροϊκός κύκλος αποκαθίσταται. Συνήθως δεν απαιτείται πρόσθετη χορήγηση σεξουαλικών ορμονών. Στα αγόρια, εμφανίζεται πραγματική σεξουαλική ανάπτυξη, εμφανίζεται σπερματογένεση και μερικές φορές εξαφανίζονται όγκοι στους όρχεις.

Για την ταχεία καταστολή της αδρενοκορτικοτροπικής δράσης και της ανδρογενετικής υπερλειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων, συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με υψηλές δόσεις δεξαμεθαζόνης που χρησιμοποιούνται για την εκτέλεση διαφορικών διαγνωστικών εξετάσεων: χορηγούνται 4 δισκία (2 mg) δεξαμεθαζόνης κάθε 6 ώρες για 2 ημέρες, ακολουθούμενη από μείωση σε 0,5-1 mg (1-2 δισκία). Στη συνέχεια, οι ασθενείς συνήθως μεταφέρονται σε πρεδνιζολόνη. Εάν η διάγνωση του συγγενούς αδρενογενετικού συνδρόμου δεν αμφισβητείται, τότε η πρεδνιζολόνη συνταγογραφείται στα 10 mg / ημέρα για 7-10 ημέρες, μετά την οποία προσδιορίζεται ξανά η απέκκριση του 17-KS στα ούρα ή το επίπεδο της 17-υδροξυπρογεστερόνης στο αίμα. Ανάλογα με τα αποτελέσματα που λαμβάνονται, η δόση της πρεδνιζολόνης αυξάνεται ή μειώνεται. Σε ορισμένες περιπτώσεις, είναι απαραίτητος ένας συνδυασμός διαφορετικών στεροειδών φαρμάκων. Για παράδειγμα, εάν ένας ασθενής εμφανίζει σημάδια επινεφριδιακής ανεπάρκειας, είναι απαραίτητο να χρησιμοποιηθούν γλυκοκορτικοειδή που έχουν παρόμοια δράση με τη φυσική ορμόνη κορτιζόλη. Ταυτόχρονα, χορηγείται επίσης οξική δεοξυκορτικοστερόνη (DOXA) και προστίθεται επιτραπέζιο αλάτι στα τρόφιμα κατά βούληση, συνήθως 6-10 g την ημέρα. Η ίδια θεραπεία συνταγογραφείται για τη μορφή της νόσου που προκαλεί απώλεια αλατιού.

Ο πίνακας δείχνει τον χρόνο ημιζωής, δηλαδή την περίοδο ημιδράσης, ορισμένων συνθετικών στεροειδών αναλόγων σε σχέση με τη γλυκοκορτικοειδή και μεταλλοκορτικοειδή δράση τους. Τα δεδομένα για αυτή τη δράση δίνονται σε σχέση με την κορτικοσόλη, ο δείκτης της οποίας λαμβάνεται ως μονάδα.

Δράση διαφόρων γλυκοκορτικοειδών φαρμάκων

Παρασκευή	Βιολογικός χρόνος ημιζωής, λεπτά	Δέσμευση πρωτεϊνών, %	Δραστηριότητα
			Γλυκοκορτικοειδές	Ορυκτό κορτικοειδές
Κορτιζόλη Κορτιζόνη Πρεδνιζολόνη Πρεδνιζόνη Δεξαμεθαζόνη Αλδοστερόνη	80 30 200 60 240 50	79 75 73,5 72 61,5 67	1 0,8 4,0 3,5 30 0,3	1 0,6 0,4 0,4 0 500-1000

Μια συγκριτική ανάλυση διαφόρων φαρμάκων που χρησιμοποιούμε για τη θεραπεία του συγγενούς αδρενογεννητικού συνδρόμου έδειξε ότι τα πιο κατάλληλα φάρμακα είναι η δεξαμεθαζόνη και η πρεδνιζολόνη. Επιπλέον, η πρεδνιζολόνη έχει κάποιες ιδιότητες συγκράτησης νατρίου, κάτι που είναι θετικό στη θεραπεία ασθενών με σχετική ανεπάρκεια μεταλλοκορτικοειδών. Σε ορισμένες περιπτώσεις, είναι απαραίτητος ένας συνδυασμός φαρμάκων. Έτσι, εάν η πρεδνιζολόνη σε δόση 15 mg δεν μειώνει την απέκκριση της 17-KS σε φυσιολογικές τιμές, τότε θα πρέπει να συνταγογραφηθεί ένα φάρμακο που καταστέλλει πιο έντονα την έκκριση της ACTH, για παράδειγμα, δεξαμεθαζόνη στα 0,25-0,5-1 mg / ημέρα, πιο συχνά σε συνδυασμό με 5-10 mg πρεδνιζολόνης. Η δοσολογία του φαρμάκου καθορίζεται από την κατάσταση του ασθενούς, την αρτηριακή του πίεση, την απέκκριση της 17-KS και της 17-OCS με τα ούρα και το επίπεδο της 17-υδροξυπρογεστερόνης στο αίμα.

Δεδομένων των δυσκολιών στην επιλογή της βέλτιστης δόσης του φαρμάκου, συνιστάται η έναρξη της θεραπείας σε νοσοκομειακό περιβάλλον υπό τον έλεγχο της απέκκρισης 17-KS στα ούρα και του επιπέδου της 17-υδροξυπρογεστερόνης στο αίμα. Στη συνέχεια, η θεραπεία συνεχίζεται σε εξωτερικούς ασθενείς υπό συνεχή παρατήρηση από ιατρείο.

Η θεραπεία ασθενών με συγγενές αδρενογεννητικό σύνδρομο πρέπει να είναι συνεχής και δια βίου. Οι μέσες δόσεις πρεδνιζολόνης είναι συνήθως 5-15 mg/ημέρα. Εάν ο ασθενής αναπτύξει κάποια συνοδό νόσο, η δόση αυξάνεται ανάλογα με την πορεία της νόσου, συνήθως κατά 5-10 mg. Οι παρενέργειες των γλυκοκορτικοειδών είναι εξαιρετικά σπάνιες, παρατηρούνται μόνο σε περιπτώσεις υπέρβασης των φυσιολογικών δόσεων του φαρμάκου και μπορούν να εκδηλωθούν ως ένα σύμπλεγμα συμπτωμάτων της νόσου Itsenko-Cushing (αύξηση βάρους, εμφάνιση έντονων ραγάδων στο σώμα, μητρότητα, υπέρταση). Οι υπερβολικές δόσεις γλυκοκορτικοειδών οδηγούν μερικές φορές σε οστεοπόρωση, μειωμένη ανοσία, σχηματισμό γαστρικού έλκους και δωδεκαδακτυλικού έλκους. Για να απαλλαγούμε από αυτά τα φαινόμενα, είναι απαραίτητο να μειώνονται σταδιακά οι δόσεις υπό τον έλεγχο της απέκκρισης της 17-KS στα ούρα ή του επιπέδου της 17-υδροξυπρογεστερόνης στο αίμα. Σε καμία περίπτωση δεν πρέπει να ακυρωθεί ή να διακοπεί η θεραπεία.

Μερικές φορές, οι ασθενείς με συγγενές αδρενογεννητικό σύνδρομο αντιμετωπίζονται λανθασμένα, συνταγογραφώντας μεγάλες δόσεις γλυκοκορτικοειδών, χρησιμοποιώντας διαλείπουσα θεραπεία και διακόπτοντας τη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών σε συνοδά νοσήματα (αντί να αυξάνεται η δόση). Η άρνηση του φαρμάκου, ακόμη και για μικρό χρονικό διάστημα, προκαλεί υποτροπή της νόσου, η οποία εκδηλώνεται με αύξηση της απέκκρισης του 17-KS στα ούρα. Επιπλέον, με μεγάλη διακοπή της θεραπείας και σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν θεραπεία, μπορεί να αναπτυχθεί αδενωμάτωση ή όγκος του φλοιού των επινεφριδίων, μικροκυστική εκφύλιση των ωοθηκών σε κορίτσια και γυναίκες και όγκοι των όρχεων σε άνδρες. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ελλείψει θεραπείας, οι ασθενείς εμφανίζουν σταδιακά εξάντληση του φλοιού των επινεφριδίων με την εκδήλωση χρόνιας επινεφριδιακής ανεπάρκειας ως αποτέλεσμα παρατεταμένης υπερδιέγερσης της ACTH.

Στη θεραπεία της υπερτασικής μορφής της νόσου, χρησιμοποιούνται υποτασικοί παράγοντες μαζί με γλυκοκορτικοειδή. Η χρήση μόνο υποτασικών παραγόντων είναι αναποτελεσματική. Σε αυτή τη μορφή, η διαλείπουσα θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή είναι ιδιαίτερα επικίνδυνη, καθώς συμβάλλει σε επιπλοκές στο καρδιαγγειακό σύστημα και τους νεφρούς, οι οποίες με τη σειρά τους οδηγούν σε επίμονη υπέρταση.

Σε αντίθεση με την ανδρική (μη επιπλεγμένη) μορφή της νόσου, κατά τη θεραπεία ασθενών με συγγενές αδρενογεννητικό σύνδρομο με υπερτασική μορφή, δεν θα πρέπει να εστιάζουμε μόνο στα δεδομένα απέκκρισης 17-CS στα ούρα, τα οποία μερικές φορές μπορεί να μην είναι πολύ υψηλά ακόμη και με υψηλή υπέρταση. Εκτός από τα κλινικά δεδομένα, η ορθότητα της επαρκούς θεραπείας καθορίζεται από τα αποτελέσματα μιας κλασματικής μελέτης της απέκκρισης 17-OCS στα ούρα, ιδιαίτερα της δεοξυκορτιζόλης. Σε αντίθεση με άλλες μορφές, το αποτέλεσμα της θεραπείας ασθενών με υπερτασική μορφή συγγενούς αδρενογεννητικού συνδρόμου εξαρτάται από την έγκαιρη έναρξη της θεραπείας και τη σοβαρότητα της υπέρτασης κατά την έναρξή της.

Οι ασθενείς με τη μορφή σπατάλης αλατιού του συγγενούς αδρενογεννητικού συνδρόμου πεθαίνουν στην πρώιμη παιδική ηλικία χωρίς θεραπεία. Οι δόσεις των γλυκοκορτικοειδών φαρμάκων επιλέγονται με τον ίδιο τρόπο όπως και για την ανδρική (μη επιπλεγμένη) μορφή της νόσου. Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά με παρεντερική (λόγω συχνού εμέτου και διάρροιας) {χορήγηση γλυκοκορτικοειδών φαρμάκων. Μαζί με τα γλυκοκορτικοειδή, συνταγογραφούνται μεταλλοκορτικοειδή: προστίθεται επιτραπέζιο αλάτι στην τροφή (για παιδιά - 3-5 g, για ενήλικες - 6-10 g την ημέρα).

Κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας, συνιστάται η χορήγηση διαλύματος ελαίου 0,5% οξικής δεοξυκορτικοστερόνης (DOXA) 1-2 ml ενδομυϊκά ημερησίως, ανάλογα με την κατάσταση του ασθενούς, για 10-15 ημέρες με σταδιακή μείωση της ημερήσιας δόσης (αλλά όχι λιγότερο από 1 ml) ή αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των ενέσεων (κάθε 1-2 ημέρες, 1 ml).

Επί του παρόντος, αντί του ελαιώδους διαλύματος DOXA, χρησιμοποιείται το παρασκεύασμα δισκίων Cortinef (Florinef), το οποίο έχει κυρίως μεταλλοκορτικοειδή δράση. Ένα δισκίο περιέχει 0,0001 ή 0,001 g του παρασκευάσματος. Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά με ένα δισκίο % το πρωί με σταδιακή αύξηση της δόσης σύμφωνα με τα κλινικά και βιοχημικά δεδομένα. Η κατά προσέγγιση μέγιστη ημερήσια δόση του παρασκευάσματος είναι 0,2 mg. Μια παρενέργεια του Cortinef είναι η κατακράτηση υγρών (οίδημα). Εάν η ημερήσια ανάγκη για το παρασκεύασμα είναι μεγαλύτερη από 0,05 mg, είναι απαραίτητο να μειωθεί η δόση των γλυκοκορτικοειδών φαρμάκων (πρεδνιζολόνη) για να αποφευχθεί η υπερδοσολογία. Η δόση επιλέγεται για κάθε ασθενή ξεχωριστά. Η εξαφάνιση των δυσπεπτικών συμπτωμάτων, η αύξηση βάρους, η εξάλειψη της αφυδάτωσης, η ομαλοποίηση της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών είναι δείκτες θετικής επίδρασης των παρασκευασμάτων.

Η χειρουργική θεραπεία ασθενών με συγγενές αδρενογεννητικό σύνδρομο χρησιμοποιείται για την εξάλειψη της έντονης αρρενοποίησης των εξωτερικών γεννητικών οργάνων σε άτομα με γενετικό και γοναδικό φύλο θηλυκό. Αυτό υπαγορεύεται όχι μόνο από αισθητική αναγκαιότητα. Η ετεροφυλοφιλική δομή των εξωτερικών γεννητικών οργάνων οδηγεί μερικές φορές σε παθολογικό σχηματισμό προσωπικότητας και μπορεί να γίνει αιτία αυτοκτονίας. Επιπλέον, η ανώμαλη δομή των εξωτερικών γεννητικών οργάνων παρεμβαίνει στην κανονική σεξουαλική ζωή.

Η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή στην μεταεφηβική ηλικία προκαλεί ταχεία θηλυκοποίηση του σώματος ασθενών με γυναικείο γενετικό και γοναδικό φύλο, ανάπτυξη μαστικών αδένων, μήτρας, κόλπου και έναρξη εμμήνου ρύσεως. Επομένως, είναι επιθυμητό να πραγματοποιηθεί πλαστική αποκατάσταση των εξωτερικών γεννητικών οργάνων το συντομότερο δυνατό μετά την έναρξη της θεραπείας (όχι νωρίτερα από 1 έτος). Υπό την επίδραση της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή, η είσοδος του κόλπου διευρύνεται σημαντικά, η τάση της κλειτορίδας μειώνεται, γεγονός που διευκολύνει τεχνικά την επέμβαση. Κατά την εκτέλεση επανορθωτικών χειρουργικών επεμβάσεων των εξωτερικών γεννητικών οργάνων σε κορίτσια και γυναίκες με συγγενές αδρενογεννητικό σύνδρομο, είναι απαραίτητο να τηρείται η αρχή της μέγιστης προσέγγισης στην κανονική διαμόρφωση των γυναικείων εξωτερικών γεννητικών οργάνων, εξασφαλίζοντας το κατάλληλο αισθητικό αποτέλεσμα και τη δυνατότητα σεξουαλικής δραστηριότητας και, στη συνέχεια, την εκτέλεση της αναπαραγωγικής λειτουργίας. Ακόμη και με σοβαρή αρρενοποίηση των εξωτερικών γεννητικών οργάνων (κλειτορίδα σε σχήμα πέους με ουρήθρα πέους) με αντισταθμιστική θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, το ζήτημα του σχηματισμού ενός τεχνητού κόλπου δεν τίθεται ποτέ. αναπτύσσεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας στο κανονικό του μέγεθος.

Θεραπεία ασθενών με συγγενές αδρενογεννητικό σύνδρομο κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

Με την κατάλληλη θεραπεία, ακόμη και όταν ξεκινά στην ενήλικη ζωή, είναι δυνατή η φυσιολογική σεξουαλική ανάπτυξη, η εγκυμοσύνη και ο τοκετός. Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, είναι απαραίτητο να ληφθεί υπόψη ότι πρόκειται για ασθενείς με γλυκοκορτικοειδή ανεπάρκεια του φλοιού των επινεφριδίων. Κατά συνέπεια, υπό οποιαδήποτε αγχωτική κατάσταση, απαιτούν πρόσθετη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών. Στις περισσότερες από αυτές, η παρατεταμένη έκθεση σε ανδρογόνα οδηγεί σε υποανάπτυξη του ενδομητρίου και του μυομητρίου. Μια μικρή αύξηση των επιπέδων ανδρογόνων με ανεπαρκή δόση πρεδνιζολόνης εμποδίζει την κανονική πορεία της εγκυμοσύνης και συχνά οδηγεί στην αυθόρμητη διακοπή της.

Μερικοί ερευνητές έχουν διαπιστώσει ότι οι ασθενείς με συγγενές αδρενογεννητικό σύνδρομο έχουν ανεπάρκεια οιστριόλης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Αυτό δημιουργεί επίσης κίνδυνο αποβολής. Με υψηλό επίπεδο ανδρογόνων στο σώμα μιας εγκύου γυναίκας λόγω ανεπαρκούς δόσης πρεδνιζολόνης, η ενδομήτρια αρρενοποίηση των εξωτερικών γεννητικών οργάνων είναι πιθανή για ένα θηλυκό έμβρυο. Λόγω αυτών των χαρακτηριστικών, η θεραπεία ασθενών με συγγενές αδρενογεννητικό σύνδρομο κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης θα πρέπει να πραγματοποιείται υπό αυστηρό έλεγχο της απέκκρισης 17-KS στα ούρα ή των επιπέδων 17-υδροξυπρογεστερόνης στο αίμα, τα οποία θα πρέπει να παραμένουν εντός των φυσιολογικών ορίων. Τον τελευταίο μήνα της εγκυμοσύνης ή σε περίπτωση απειλούμενης αποβολής, η ασθενής θα πρέπει να τοποθετηθεί σε μαιευτήριο και, εάν είναι απαραίτητο, η δόση της πρεδνιζολόνης θα πρέπει να αυξηθεί ή να χορηγηθούν επιπλέον οιστρογόνα και προγεσταγόνα. Σε περίπτωση απειλούμενης αποβολής λόγω ισθμικής-τραχηλικής ανεπάρκειας, είναι μερικές φορές απαραίτητο να εφαρμοστούν ράμματα στον τράχηλο. Η πρώιμη οστεοποίηση του σκελετού έχει ως αποτέλεσμα μια στενή λεκάνη, η οποία συνήθως απαιτεί τοκετό με καισαρική τομή.

Επιλογή φύλου σε ασθενείς με συγγενές αδρενογεννητικό σύνδρομο

Μερικές φορές κατά τη γέννηση, σε ένα παιδί με γενετικό και γοναδικό φύλο αποδίδεται λανθασμένα το αρσενικό φύλο λόγω έντονης αρρενοποίησης των εξωτερικών γεννητικών οργάνων. Σε περίπτωση έντονης εφηβικής αρρενοποίησης, στους εφήβους με πραγματικό θηλυκό φύλο προτείνεται να αλλάξουν το φύλο τους σε αρσενικό. Η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή οδηγεί γρήγορα σε θηλυπρέπεια, ανάπτυξη μαστικών αδένων, εμφάνιση εμμήνου ρύσεως, έως και αποκατάσταση της αναπαραγωγικής λειτουργίας. Σε περίπτωση συγγενούς αδρενογενετικού συνδρόμου σε άτομα με γενετικό και γοναδικό θηλυκό φύλο, η μόνη κατάλληλη επιλογή είναι το θηλυκό πολιτικό φύλο.

Η αλλαγή φύλου σε περίπτωση εσφαλμένου προσδιορισμού του είναι ένα πολύπλοκο ζήτημα. Θα πρέπει να επιλύεται στην πρώτη δυνατή ηλικία του ασθενούς μετά από μια ολοκληρωμένη εξέταση σε εξειδικευμένο νοσοκομείο, διαβούλευση με σεξολόγο, ψυχίατρο, ουρολόγο και γυναικολόγο. Εκτός από τους ενδοκρινο-σωματικούς παράγοντες, ο γιατρός θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη την ηλικία του ασθενούς, τη δύναμη των ψυχοκοινωνικών και ψυχοσεξουαλικών του στάσεων, τον τύπο του νευρικού του συστήματος. Η επίμονη και στοχευμένη ψυχολογική προετοιμασία είναι απαραίτητη κατά την αλλαγή φύλου. Η προκαταρκτική προετοιμασία και η επακόλουθη προσαρμογή απαιτούν μερικές φορές 2-3 χρόνια. Οι ασθενείς που διατήρησαν το εσφαλμένα αποδιδόμενο ανδρικό φύλο είναι καταδικασμένοι σε υπογονιμότητα, συχνά πλήρη αδυναμία ζωής λόγω αναπτυξιακού ελαττώματος του "πέους", συνεχούς χρήσης ανδρογόνων στο πλαίσιο της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή. Σε ορισμένες περιπτώσεις, είναι απαραίτητο να καταφύγουμε στην αφαίρεση των εσωτερικών γεννητικών οργάνων (μήτρα με εξαρτήματα), η οποία συχνά οδηγεί στην ανάπτυξη σοβαρού συνδρόμου μετά τον ευνουχισμό. Η διατήρηση του ανδρικού φύλου σε ασθενείς με γενετικό και γοναδικό γυναικείο φύλο μπορεί να θεωρηθεί ιατρικό λάθος ή συνέπεια ανεπαρκώς σοβαρής ψυχολογικής προετοιμασίας του ασθενούς.

Η πρόγνωση για τη ζωή και την επαγγελματική δραστηριότητα με έγκαιρη θεραπεία είναι ευνοϊκή. Με ακανόνιστη θεραπεία, ειδικά με υπερτασικές και αλατοαπωθητικές μορφές συγγενούς αδρενογενετικού συνδρόμου, οι ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν επιπλοκές (για παράδειγμα, επίμονη υπέρταση), οι οποίες οδηγούν σε αναπηρία.

Κλινική εξέταση ασθενών με συγγενές αδρενογεννητικό σύνδρομο

Για να διατηρηθεί το θεραπευτικό αποτέλεσμα που επιτυγχάνεται σε όλες τις μορφές συγγενούς αδρενογεννητικού συνδρόμου, είναι απαραίτητη η δια βίου χρήση γλυκοκορτικοειδών, η οποία απαιτεί συνεχή παρατήρηση των ασθενών από ενδοκρινολόγο. Τουλάχιστον 2 φορές το χρόνο, τους εξετάζει και οργανώνει εξετάσεις από γυναικολόγο και ουρολόγο. Θα πρέπει επίσης να διεξάγεται μελέτη της απέκκρισης της 17-KS με τα ούρα ή του επιπέδου της 17-υδροξυπρογεστερόνης στο αίμα τουλάχιστον 2 φορές το χρόνο.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]