Σύνθεση, έκκριση και μεταβολισμός των ορμονών του φλοιού των επινεφριδίων

Οι διαφορές μεταξύ της χημικής δομής των κύριων στεροειδών ενώσεων που συντίθενται στα επινεφρίδια οφείλονται στον άνισο κορεσμό των ατόμων άνθρακα και στην παρουσία πρόσθετων ομάδων. Για τον χαρακτηρισμό των στεροειδών ορμονών, χρησιμοποιείται όχι μόνο συστηματική χημική ονοματολογία (συχνά αρκετά δυσκίνητη), αλλά και ασήμαντες ονομασίες.

Η αρχική δομή για τη σύνθεση στεροειδών ορμονών είναι η χοληστερόλη. Η ποσότητα των στεροειδών που παράγονται εξαρτάται από τη δραστηριότητα των ενζύμων που καταλύουν τα μεμονωμένα στάδια των αντίστοιχων μετασχηματισμών. Αυτά τα ένζυμα εντοπίζονται σε διάφορα κλάσματα του κυττάρου - μιτοχόνδρια, μικροσώματα και κυτταρόπλασμα. Η χοληστερόλη που χρησιμοποιείται για τη σύνθεση στεροειδών ορμονών σχηματίζεται στα ίδια τα επινεφρίδια από οξικό άλας και εισέρχεται εν μέρει στον αδένα με μόρια λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL) ή λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (HDL), που συντίθενται στο ήπαρ. Διαφορετικές πηγές χοληστερόλης σε αυτά τα κύτταρα κινητοποιούνται διαφορετικά υπό διαφορετικές συνθήκες. Έτσι, η αύξηση της παραγωγής στεροειδών ορμονών υπό συνθήκες οξείας διέγερσης της ACTH εξασφαλίζεται από τη μετατροπή μιας μικρής ποσότητας ελεύθερης χοληστερόλης που σχηματίζεται ως αποτέλεσμα της υδρόλυσης αυτών των εστέρων. Ταυτόχρονα, η σύνθεση χοληστερόλης από οξικό άλας αυξάνεται επίσης. Με παρατεταμένη διέγερση του φλοιού των επινεφριδίων, η σύνθεση χοληστερόλης, αντίθετα, μειώνεται και η κύρια πηγή της γίνεται οι λιποπρωτεΐνες πλάσματος (στο πλαίσιο της αύξησης του αριθμού των υποδοχέων LDL). Με την αβηταλιποπρωτεϊναιμία (απουσία LDL), τα επινεφρίδια ανταποκρίνονται στην ACTH με μικρότερη από την κανονική απελευθέρωση κορτιζόλης.

Στα μιτοχόνδρια, η χοληστερόλη μετατρέπεται σε πρεγνενολόνη, η οποία είναι ο πρόδρομος όλων των στεροειδών ορμονών των σπονδυλωτών. Η σύνθεσή της είναι μια διαδικασία πολλαπλών σταδίων. Περιορίζει τον ρυθμό βιοσύνθεσης των επινεφριδιακών στεροειδών και υπόκειται σε ρύθμιση (από την ACTH, την αγγειοτενσίνη II και το κάλιο, βλέπε παρακάτω). Σε διαφορετικές ζώνες του φλοιού των επινεφριδίων, η πρεγνενολόνη υφίσταται διάφορους μετασχηματισμούς. Στη σπειραματική ζώνη, μετατρέπεται κυρίως σε προγεστερόνη και στη συνέχεια σε 11-δεοξυκορτικοστερόνη (DOC), και στη δεσμιδωτή ζώνη, σε 17α-οξυπρεγνενολόνη, η οποία χρησιμεύει ως πρόδρομος της κορτιζόλης, των ανδρογόνων και των οιστρογόνων. Στην οδό σύνθεσης κορτιζόλης, η 17α-υδροξυπρογεστερόνη σχηματίζεται από την 17α-υδροξυπρεγνενολόνη, η οποία υδροξυλιώνεται διαδοχικά από 21- και 11 βήτα-υδροξυλάσες σε 11-δεοξυκορτιζόλη (κορτεξολόνη ή ένωση S) και στη συνέχεια (στα μιτοχόνδρια) σε κορτιζόλη (υδροκορτιζόνη ή ένωση F).

Το κύριο προϊόν της σπειραματικής ζώνης του φλοιού των επινεφριδίων είναι η αλδοστερόνη, η οδός σύνθεσης της οποίας περιλαμβάνει ενδιάμεσα στάδια σχηματισμού προγεστερόνης, DOC, κορτικοστερόνης (ένωση Β) και 18-υδροξυκορτικοστερόνης. Η τελευταία, υπό τη δράση της μιτοχονδριακής 18-υδροξυστεροειδικής αφυδρογονάσης, αποκτά μια αλδεϋδομάδα. Αυτό το ένζυμο υπάρχει μόνο στη σπειραματική ζώνη. Από την άλλη πλευρά, δεν διαθέτει 17α-υδροξυλάση, η οποία εμποδίζει τον σχηματισμό κορτιζόλης σε αυτή τη ζώνη. Η DOC μπορεί να συντεθεί και στις τρεις ζώνες του φλοιού, αλλά η μεγαλύτερη ποσότητα παράγεται στη δεσμιδωτή ζώνη.

Μεταξύ των εκκριτικών προϊόντων των δεσιδοειδικών και δικτυωτών ζωνών υπάρχουν επίσης στεροειδή C-19 με ανδρογόνο δράση: δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA), θειική δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA-S), ανδροστενεδιόνη (και το 11β-ανάλογό της) και τεστοστερόνη. Όλα αυτά σχηματίζονται από την 17α-οξυπρεγνενολόνη. Ποσοτικά, τα κύρια ανδρογόνα των επινεφριδίων είναι η DHEA και η DHEA-S, τα οποία μπορούν να μετατραπούν το ένα στο άλλο στον αδένα. Η DHEA συντίθεται με τη συμμετοχή της 17α-υδροξυλάσης, η οποία απουσιάζει στη σπειραματική ζώνη. Η ανδρογόνος δράση των επινεφριδιακών στεροειδών οφείλεται κυρίως στην ικανότητά τους να μετατρέπονται σε τεστοστερόνη. Τα ίδια τα επινεφρίδια παράγουν πολύ λίγο από αυτή την ουσία, καθώς και οιστρογόνα (οιστρόνη και οιστραδιόλη). Ωστόσο, τα επινεφριδιακά ανδρογόνα μπορούν να χρησιμεύσουν ως πηγή οιστρογόνων που σχηματίζονται στο υποδόριο λίπος, στους θύλακες των τριχών και στον μαστικό αδένα. Στην εμβρυϊκή ζώνη του φλοιού των επινεφριδίων, η δράση της 3βήτα-υδροξυστεροειδικής αφυδρογονάσης απουσιάζει και επομένως τα κύρια προϊόντα είναι η DHEA και η DHEA-S, τα οποία μετατρέπονται στον πλακούντα σε οιστρογόνα, παρέχοντας το 90% της παραγωγής οιστριόλης και το 50% της οιστραδιόλης και της οιστρόνης στο σώμα της μητέρας.

Οι στεροειδείς ορμόνες του φλοιού των επινεφριδίων συνδέονται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος με διαφορετικούς τρόπους. Όσον αφορά την κορτιζόλη, το 90-93% της ορμόνης που υπάρχει στο πλάσμα συνδέεται. Περίπου το 80% αυτής της σύνδεσης οφείλεται σε ειδική σφαιρίνη που συνδέεται με τα κορτικοστεροειδή (τρανσκορτίνη), η οποία έχει υψηλή συγγένεια με την κορτιζόλη. Μια μικρότερη ποσότητα της ορμόνης συνδέεται με την αλβουμίνη και μια πολύ μικρή ποσότητα με άλλες πρωτεΐνες του πλάσματος.

Η τρανσκορτίνη συντίθεται στο ήπαρ. Είναι μια γλυκοζυλιωμένη πρωτεΐνη με σχετικό μοριακό βάρος περίπου 50.000, που συνδέεται έως και 25 μg% κορτιζόλης σε ένα υγιές άτομο. Επομένως, σε υψηλές συγκεντρώσεις της ορμόνης, το επίπεδο της ελεύθερης κορτιζόλης δεν θα είναι πλέον ανάλογο με τη συνολική περιεκτικότητά της στο πλάσμα. Έτσι, σε συνολική συγκέντρωση κορτιζόλης στο πλάσμα 40 μg%, η συγκέντρωση της ελεύθερης ορμόνης (περίπου 10 μg%) θα είναι 10 φορές υψηλότερη από ό,τι σε συνολικό επίπεδο κορτιζόλης 10 μg%. Κατά κανόνα, η τρανσκορτίνη, λόγω της μεγαλύτερης συγγένειάς της με την κορτιζόλη, συνδέεται μόνο με αυτό το στεροειδές, αλλά στο τέλος της εγκυμοσύνης, έως και 25% του στεροειδούς που συνδέεται με την τρανσκορτίνη αντιπροσωπεύεται από προγεστερόνη. Η φύση του στεροειδούς σε συνδυασμό με την τρανσκορτίνη μπορεί επίσης να αλλάξει στη συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων, όταν τα τελευταία παράγουν μεγάλες ποσότητες κορτικοστερόνης, προγεστερόνης, 11-δεοξυκορτιζόλης, DOC και 21-δεοξυκορτιζόλης. Τα περισσότερα συνθετικά γλυκοκορτικοειδή συνδέονται ασθενώς με την τρανσκορτίνη. Το επίπεδό της στο πλάσμα ρυθμίζεται από διάφορους παράγοντες (συμπεριλαμβανομένων των ορμονικών). Έτσι, τα οιστρογόνα αυξάνουν την περιεκτικότητα αυτής της πρωτεΐνης. Οι θυρεοειδικές ορμόνες έχουν παρόμοια ιδιότητα. Αύξηση του επιπέδου της τρανσκορτίνης παρατηρείται στον σακχαρώδη διαβήτη και σε μια σειρά από άλλες ασθένειες. Για παράδειγμα, οι αλλαγές στο ήπαρ και τους νεφρούς (νέφρωση) συνοδεύονται από μείωση της περιεκτικότητας της τρανσκορτίνης στο πλάσμα. Η σύνθεση της τρανσκορτίνης μπορεί επίσης να ανασταλεί από γλυκοκορτικοειδή. Οι γενετικά καθορισμένες διακυμάνσεις στο επίπεδο αυτής της πρωτεΐνης συνήθως δεν συνοδεύονται από κλινικές εκδηλώσεις υπερ- ή υποκορτικισμού.

Σε αντίθεση με την κορτιζόλη και μια σειρά από άλλα στεροειδή, η αλδοστερόνη δεν αλληλεπιδρά ειδικά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Συνδέεται πολύ ασθενώς με την αλβουμίνη και την τρανσκορτίνη, καθώς και με τα ερυθροκύτταρα. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, μόνο περίπου το 50% της συνολικής ποσότητας της ορμόνης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, με το 10% αυτής να σχετίζεται με την τρανσκορτίνη. Επομένως, με την αύξηση του επιπέδου της κορτιζόλης και τον πλήρη κορεσμό της τρανσκορτίνης, το επίπεδο της ελεύθερης αλδοστερόνης μπορεί να αλλάξει ασήμαντα. Ο δεσμός της αλδοστερόνης με την τρανσκορτίνη είναι ισχυρότερος από ό,τι με άλλες πρωτεΐνες του πλάσματος.

Τα επινεφριδιακά ανδρογόνα, με εξαίρεση την τεστοστερόνη, συνδέονται κυρίως με την αλβουμίνη και μάλλον ασθενώς. Η τεστοστερόνη, από την άλλη πλευρά, σχεδόν πλήρως (98%) αλληλεπιδρά ειδικά με τη σφαιρίνη που συνδέεται με την τεστοστερόνη-οιστραδιόλη. Η συγκέντρωση της τελευταίας στο πλάσμα αυξάνεται υπό την επίδραση των οιστρογόνων και των θυρεοειδικών ορμονών και μειώνεται υπό την επίδραση της τεστοστερόνης και της STH.

Τα υδρόφοβα στεροειδή φιλτράρονται από τα νεφρά, αλλά σχεδόν εξ ολοκλήρου (95% της κορτιζόλης και 86% της αλδοστερόνης) επαναρροφώνται στα σωληνάρια. Η απέκκρισή τους με τα ούρα απαιτεί ενζυματικούς μετασχηματισμούς που αυξάνουν τη διαλυτότητά τους. Ανάγονται κυρίως στη μετάβαση των κετονικών ομάδων σε καρβοξυλικές και των ομάδων C-21 σε όξινες μορφές. Οι υδροξυλομάδες είναι ικανές να αλληλεπιδράσουν με γλυκουρονικά και θειικά οξέα, γεγονός που αυξάνει περαιτέρω τη διαλυτότητα των στεροειδών στο νερό. Μεταξύ των πολλών ιστών στους οποίους λαμβάνει χώρα ο μεταβολισμός τους, τη σημαντικότερη θέση κατέχει το ήπαρ και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης - ο πλακούντας. Μερικά από τα μεταβολισμένα στεροειδή εισέρχονται στο περιεχόμενο του εντέρου, από όπου μπορούν να επαναρροφηθούν αμετάβλητα ή τροποποιημένα.

Η κορτιζόλη εξαφανίζεται από το αίμα με χρόνο ημιζωής 70-120 λεπτά (ανάλογα με τη χορηγούμενη δόση). Περίπου το 70% της επισημασμένης ορμόνης εισέρχεται στα ούρα την ημέρα. Το 90% αυτής της ορμόνης απεκκρίνεται με τα ούρα σε 3 ημέρες. Περίπου το 3% βρίσκεται στα κόπρανα. Η αμετάβλητη κορτιζόλη αποτελεί λιγότερο από το 1% των αποβαλλόμενων επισημασμένων ενώσεων. Το πρώτο σημαντικό στάδιο της αποικοδόμησης των ορμονών είναι η μη αναστρέψιμη αποκατάσταση του διπλού δεσμού μεταξύ του 4ου και του 5ου ατόμου άνθρακα. Αυτή η αντίδραση παράγει 5 φορές περισσότερη 5α-διυδροκορτιζόλη από την 5βήτα μορφή της. Υπό τη δράση της 3-υδροξυστεροειδούς κεϋδρογενάσης, αυτές οι ενώσεις μετατρέπονται γρήγορα σε τετραϋδροκορτιζόλη. Η οξείδωση της 11βήτα-υδροξυλικής ομάδας της κορτιζόλης οδηγεί στο σχηματισμό κορτιζόνης. Κατ' αρχήν, αυτός ο μετασχηματισμός είναι αναστρέψιμος, αλλά λόγω της μικρότερης ποσότητας κορτιζόνης που παράγεται από τα επινεφρίδια, μετατοπίζεται προς το σχηματισμό αυτής της συγκεκριμένης ένωσης. Ο επακόλουθος μεταβολισμός της κορτιζόνης συμβαίνει όπως αυτός της κορτιζόλης και περνάει από τα στάδια των διυδρο- και τετραϋδρομορφών. Επομένως, η αναλογία μεταξύ αυτών των δύο ουσιών στα ούρα διατηρείται και για τους μεταβολίτες τους. Η κορτιζόλη, η κορτιζόνη και τα τετραϋδρο παράγωγά της μπορούν να υποστούν άλλους μετασχηματισμούς, συμπεριλαμβανομένου του σχηματισμού κορτολών και κορτολονών, κορτολικών και κορτολικών οξέων (οξείδωση στην 21η θέση) και οξείδωσης της πλευρικής αλυσίδας στην 17η θέση. Μπορούν επίσης να σχηματιστούν β-υδροξυλιωμένοι μεταβολίτες κορτιζόλης και άλλων στεροειδών. Στα παιδιά, καθώς και σε μια σειρά παθολογικών καταστάσεων, αυτή η οδός μεταβολισμού της κορτιζόλης αποκτά πρωταρχική σημασία. Το 5-10% των μεταβολιτών της κορτιζόλης είναι C-19, 11-υδροξυ και 17-κετοστεροειδή.

Ο χρόνος ημιζωής της αλδοστερόνης στο πλάσμα δεν υπερβαίνει τα 15 λεπτά. Αποβάλλεται σχεδόν πλήρως από το ήπαρ σε μία μόνο αιματική διέλευση και λιγότερο από το 0,5% της φυσικής ορμόνης βρίσκεται στα ούρα. Περίπου το 35% της αλδοστερόνης απεκκρίνεται ως γλυκουρονίδιο τετραϋδροαλδοστερόνης και το 20% ως γλυκουρονίδιο αλδοστερόνης. Αυτός ο μεταβολίτης ονομάζεται ασταθής σε οξύ ή 3-οξο-συζευγμένο. Μέρος της ορμόνης βρίσκεται στα ούρα ως 21-δεοξυτετραϋδροαλδοστερόνη, η οποία σχηματίζεται από τετραϋδροαλδοστερόνη που απεκκρίνεται με τη χολή υπό την επίδραση της εντερικής χλωρίδας και επαναρροφάται στο αίμα.

Περισσότερο από το 80% της ανδροστενδιόνης και μόνο περίπου το 40% της τεστοστερόνης αποβάλλονται με μία μόνο αιματική διέλευση μέσω του ήπατος. Κυρίως τα συζεύγματα ανδρογόνων εισέρχονται στα ούρα. Ένα μικρό ποσοστό αυτών απεκκρίνεται μέσω του εντέρου. Η DHEA-S μπορεί να απεκκριθεί αμετάβλητη. Η DHEA και η DHEA-S είναι ικανές για περαιτέρω μεταβολισμό μέσω υδροξυλίωσης στις θέσεις 7 και 16 ή μετατροπής της 17-κετο ομάδας σε 17-υδροξυ ομάδα. Η DHEA μετασχηματίζεται επίσης μη αναστρέψιμα σε ανδροστενδιόνη. Η τελευταία μπορεί να μετατραπεί σε τεστοστερόνη (κυρίως εκτός του ήπατος), καθώς και σε ανδροστερόνη και ετιοχολανολόνη. Η περαιτέρω αναγωγή αυτών των στεροειδών οδηγεί στο σχηματισμό ανδροστανοδιόλης και ετιοχολανδιόλης. Η τεστοστερόνη στους ιστούς-στόχους μετατρέπεται σε 5α-διυδροτεστοστερόνη, η οποία απενεργοποιείται μη αναστρέψιμα, μετατρέποντας σε 3α-ανδροστανοδιόλη ή αναστρέψιμα σε 5α-ανδροστενδιόνη. Και οι δύο αυτές ουσίες μπορούν να μετασχηματιστούν σε ανδροστερόνη. Κάθε ένας από τους αναφερόμενους μεταβολίτες είναι ικανός να σχηματίζει γλυκουρονίδια και θειικά άλατα. Στους άνδρες, η τεστοστερόνη και η ανδροστενδιόνη εξαφανίζονται από το πλάσμα 2-3 φορές ταχύτερα από ό,τι στις γυναίκες, γεγονός που πιθανώς εξηγείται από την επίδραση των στεροειδών του φύλου στο επίπεδο της πρωτεΐνης σύνδεσης τεστοστερόνης-οιστραδιόλης στο πλάσμα.

Φυσιολογικές επιδράσεις των ορμονών του φλοιού των επινεφριδίων και ο μηχανισμός δράσης τους

Οι ενώσεις που παράγονται από τα επινεφρίδια επηρεάζουν πολλές μεταβολικές διεργασίες και λειτουργίες του σώματος. Τα ίδια τα ονόματα - γλυκοκορτικοειδή και μεταλλοκορτικοειδή - υποδεικνύουν ότι εκτελούν σημαντικές λειτουργίες στη ρύθμιση διαφόρων πτυχών του μεταβολισμού.

Η περίσσεια γλυκοκορτικοειδών αυξάνει τον σχηματισμό γλυκογόνου και την παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ και μειώνει την πρόσληψη και χρήση γλυκόζης από τους περιφερειακούς ιστούς. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα υπεργλυκαιμία και μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη. Αντίθετα, η ανεπάρκεια γλυκοκορτικοειδών μειώνει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης και αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε υπογλυκαιμία. Οι επιδράσεις των γλυκοκορτικοειδών είναι αντίθετες με εκείνες της ινσουλίνης, της οποίας η έκκριση αυξάνεται υπό συνθήκες υπεργλυκαιμίας από στεροειδή. Αυτό οδηγεί σε ομαλοποίηση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα νηστείας, αν και η μειωμένη ανοχή στους υδατάνθρακες μπορεί να επιμένει. Στον σακχαρώδη διαβήτη, η περίσσεια γλυκοκορτικοειδών επιδεινώνει την μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη και αυξάνει την ανάγκη του οργανισμού για ινσουλίνη. Στη νόσο του Addison, απελευθερώνεται λιγότερη ινσουλίνη σε απόκριση στην πρόσληψη γλυκόζης (λόγω της μικρής αύξησης των επιπέδων σακχάρου στο αίμα), επομένως η τάση για υπογλυκαιμία μετριάζεται και τα επίπεδα σακχάρου νηστείας συνήθως παραμένουν φυσιολογικά.

Η διέγερση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης υπό την επίδραση των γλυκοκορτικοειδών εξηγείται από τη δράση τους στις διαδικασίες της γλυκονεογένεσης στο ήπαρ, την απελευθέρωση υποστρωμάτων γλυκονεογένεσης από τους περιφερειακούς ιστούς και τη γλυκονεογενετική δράση άλλων ορμονών. Έτσι, σε καλά τρεφόμενα ζώα που έχουν υποβληθεί σε επινεφριδεκτομή, η βασική γλυκονεογένεση διατηρείται, αλλά η ικανότητά της να αυξάνεται υπό την επίδραση της γλυκαγόνης ή των κατεχολαμινών χάνεται. Σε πεινασμένα ζώα ή ζώα με σακχαρώδη διαβήτη, η επινεφριδεκτομή οδηγεί σε μείωση της έντασης της γλυκονεογένεσης, η οποία αποκαθίσταται με την εισαγωγή κορτιζόλης.

Υπό την επίδραση των γλυκοκορτικοειδών, ενεργοποιούνται σχεδόν όλα τα στάδια της γλυκονεογένεσης. Αυτά τα στεροειδή αυξάνουν τη συνολική σύνθεση πρωτεΐνης στο ήπαρ με αύξηση του σχηματισμού ενός αριθμού τρανσαμινασών. Ωστόσο, τα πιο σημαντικά στάδια της γλυκονεογένεσης για τη δράση των γλυκοκορτικοειδών προφανώς εμφανίζονται μετά από αντιδράσεις τρανσαμίνωσης, στο επίπεδο της λειτουργίας της φωσφοενολπυροσταφυλικής καρβοξυκινάσης και της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης, η δραστικότητα των οποίων αυξάνεται παρουσία κορτιζόλης.

Στους μύες, τους λιπώδεις και λεμφικούς ιστούς, τα στεροειδή όχι μόνο αναστέλλουν τη σύνθεση πρωτεϊνών, αλλά και επιταχύνουν την αποικοδόμηση της, η οποία οδηγεί στην απελευθέρωση αμινοξέων στο αίμα. Στους ανθρώπους, η οξεία επίδραση των γλυκοκορτικοειδών εκδηλώνεται με μια επιλεκτική και έντονη αύξηση της περιεκτικότητας σε αμινοξέα διακλαδισμένης αλυσίδας στο πλάσμα. Με παρατεταμένη δράση των στεροειδών, αυξάνεται μόνο το επίπεδο της αλανίνης. Στο πλαίσιο της πείνας, το επίπεδο των αμινοξέων αυξάνεται μόνο για λίγο. Η ταχεία δράση των γλυκοκορτικοειδών πιθανώς εξηγείται από την αντιινσουλινική τους δράση και η επιλεκτική απελευθέρωση της αλανίνης (του κύριου υποστρώματος της γλυκονεογένεσης) οφείλεται στην άμεση διέγερση των διεργασιών τρανσαμίνωσης στους ιστούς. Υπό την επίδραση των γλυκοκορτικοειδών, αυξάνεται επίσης η απελευθέρωση γλυκερόλης από τον λιπώδη ιστό (λόγω της διέγερσης της λιπόλυσης) και γαλακτικού από τους μύες. Η επιτάχυνση της λιπόλυσης οδηγεί σε αυξημένη ροή ελεύθερων λιπαρών οξέων στο αίμα, τα οποία, αν και δεν χρησιμεύουν ως άμεσα υποστρώματα για τη γλυκονεογένεση, παρέχοντας σε αυτή τη διαδικασία ενέργεια, εξοικονομούν άλλα υποστρώματα που μπορούν να μετατραπούν σε γλυκόζη.

Μια σημαντική επίδραση των γλυκοκορτικοειδών στον τομέα του μεταβολισμού των υδατανθράκων είναι επίσης η αναστολή της απορρόφησης και της αξιοποίησης της γλυκόζης από τους περιφερειακούς ιστούς (κυρίως λιπώδεις και λεμφικούς). Αυτή η επίδραση μπορεί να εκδηλωθεί ακόμη και νωρίτερα από την διέγερση της γλυκονεογένεσης, λόγω της οποίας, μετά την εισαγωγή κορτιζόλης, η γλυκαιμία αυξάνεται ακόμη και χωρίς αύξηση της παραγωγής γλυκόζης από το ήπαρ. Υπάρχουν επίσης δεδομένα για την διέγερση της έκκρισης γλυκαγόνης και την αναστολή της έκκρισης ινσουλίνης από τα γλυκοκορτικοειδή.

Η ανακατανομή του σωματικού λίπους που παρατηρείται στο σύνδρομο Itsenko-Cushing (εναποθέσεις στον αυχένα, το πρόσωπο και τον κορμό και εξαφάνιση στα άκρα) μπορεί να σχετίζεται με την άνιση ευαισθησία διαφόρων αποθεμάτων λίπους στα στεροειδή και την ινσουλίνη. Τα γλυκοκορτικοειδή διευκολύνουν τη λιπολυτική δράση άλλων ορμονών (σωματοτροπική ορμόνη, κατεχολαμίνες). Η επίδραση των γλυκοκορτικοειδών στη λιπόλυση προκαλείται από την αναστολή της απορρόφησης και του μεταβολισμού της γλυκόζης στον λιπώδη ιστό. Ως αποτέλεσμα, η ποσότητα γλυκερόλης που απαιτείται για την επαναεστεροποίηση των λιπαρών οξέων μειώνεται και περισσότερα ελεύθερα λιπαρά οξέα εισέρχονται στο αίμα. Το τελευταίο προκαλεί τάση για κέτωση. Επιπλέον, τα γλυκοκορτικοειδή μπορούν να διεγείρουν άμεσα την κετογένεση στο ήπαρ, η οποία είναι ιδιαίτερα έντονη υπό συνθήκες ανεπάρκειας ινσουλίνης.

Η επίδραση των γλυκοκορτικοειδών στη σύνθεση συγκεκριμένων RNA και πρωτεϊνών έχει μελετηθεί λεπτομερώς για μεμονωμένους ιστούς. Ωστόσο, έχουν και μια γενικότερη επίδραση στον οργανισμό, η οποία συνίσταται στην διέγερση της σύνθεσης RNA και πρωτεΐνης στο ήπαρ, στην αναστολή της και στην διέγερση της διάσπασής της σε περιφερειακούς ιστούς όπως οι μύες, το δέρμα, ο λιπώδης και λεμφοειδής ιστός, οι ινοβλάστες, αλλά όχι στον εγκέφαλο ή την καρδιά.

Τα γλυκοκορτικοειδή, όπως και άλλες στεροειδείς ενώσεις, ασκούν τις άμεσες επιδράσεις τους στα κύτταρα του σώματος αρχικά αλληλεπιδρώντας με κυτταροπλασματικούς υποδοχείς. Έχουν μοριακό βάρος περίπου 90.000 daltons και είναι ασύμμετρες και πιθανώς φωσφορυλιωμένες πρωτεΐνες. Κάθε κύτταρο-στόχος περιέχει από 5.000 έως 100.000 κυτταροπλασματικούς υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών. Η συγγένεια σύνδεσης αυτών των πρωτεϊνών με την ορμόνη είναι σχεδόν πανομοιότυπη με τη συγκέντρωση της ελεύθερης κορτιζόλης στο πλάσμα. Αυτό σημαίνει ότι ο κορεσμός των υποδοχέων κυμαίνεται κανονικά από 10 έως 70%. Υπάρχει άμεση συσχέτιση μεταξύ της σύνδεσης των στεροειδών με τους κυτταροπλασματικούς υποδοχείς και της γλυκοκορτικοειδούς δράσης των ορμονών.

Η αλληλεπίδραση με την ορμόνη προκαλεί μια αλλαγή στη διαμόρφωση (ενεργοποίηση) των υποδοχέων, ως αποτέλεσμα της οποίας το 50-70% των συμπλεγμάτων ορμόνης-υποδοχέα συνδέονται με ορισμένες περιοχές της πυρηνικής χρωματίνης (δέκτες) που περιέχουν DNA και, πιθανώς, ορισμένες πυρηνικές πρωτεΐνες. Οι περιοχές δέκτη υπάρχουν στο κύτταρο σε τόσο μεγάλες ποσότητες που δεν κορένονται ποτέ πλήρως με σύμπλοκα ορμόνης-υποδοχέα. Μερικοί από τους δέκτες που αλληλεπιδρούν με αυτά τα σύμπλοκα παράγουν ένα σήμα που οδηγεί σε επιτάχυνση της μεταγραφής συγκεκριμένων γονιδίων με επακόλουθη αύξηση του επιπέδου του mRNA στο κυτταρόπλασμα και αυξημένη σύνθεση των πρωτεϊνών που κωδικοποιούνται από αυτά. Τέτοιες πρωτεΐνες μπορεί να είναι ένζυμα (για παράδειγμα, αυτά που εμπλέκονται στη γλυκονεογένεση), τα οποία θα καθορίσουν συγκεκριμένες αντιδράσεις στην ορμόνη. Σε ορισμένες περιπτώσεις, τα γλυκοκορτικοειδή μειώνουν το επίπεδο του συγκεκριμένου mRNA (για παράδειγμα, αυτά που κωδικοποιούν τη σύνθεση της ACTH και της βήτα-ενδορφίνης). Η παρουσία υποδοχέων γλυκοκορτικοειδών στους περισσότερους ιστούς διακρίνει αυτές τις ορμόνες από τα στεροειδή άλλων κατηγοριών, η ιστική εκπροσώπηση των υποδοχέων για τα οποία είναι πολύ πιο περιορισμένη. Η συγκέντρωση των υποδοχέων γλυκοκορτικοειδών σε ένα κύτταρο περιορίζει το μέγεθος της απόκρισης σε αυτά τα στεροειδή, γεγονός που τα διακρίνει από ορμόνες άλλων κατηγοριών (πολυπεπτίδια, κατεχολαμίνες), για τις οποίες υπάρχει «περίσσεια» επιφανειακών υποδοχέων στην κυτταρική μεμβράνη. Δεδομένου ότι οι υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών σε διαφορετικά κύτταρα είναι προφανώς οι ίδιοι και οι αποκρίσεις στην κορτιζόλη εξαρτώνται από τον τύπο του κυττάρου, η έκφραση ενός συγκεκριμένου γονιδίου υπό την επίδραση της ορμόνης καθορίζεται από άλλους παράγοντες.

Πρόσφατα, έχουν συσσωρευτεί δεδομένα σχετικά με την πιθανή δράση των γλυκοκορτικοειδών όχι μόνο μέσω μηχανισμών μεταγραφής γονιδίων αλλά και, για παράδειγμα, τροποποιώντας τις μεμβρανικές διεργασίες. Ωστόσο, η βιολογική σημασία τέτοιων επιδράσεων παραμένει ασαφής. Υπάρχουν επίσης αναφορές για ετερογένεια των κυτταρικών πρωτεϊνών που συνδέονται με γλυκοκορτικοειδή, αλλά είναι άγνωστο εάν όλες είναι πραγματικοί υποδοχείς. Αν και τα στεροειδή που ανήκουν σε άλλες κατηγορίες μπορούν επίσης να αλληλεπιδράσουν με υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών, η συγγένειά τους με αυτούς τους υποδοχείς είναι συνήθως χαμηλότερη από ό,τι για συγκεκριμένες κυτταρικές πρωτεΐνες που μεσολαβούν σε άλλες επιδράσεις, ιδίως σε αυτές των μεταλλοκορτικοειδών.

Τα μεταλλοκορτικοειδή (αλδοστερόνη, κορτιζόλη και μερικές φορές DOC) ρυθμίζουν την ομοιόσταση των ιόντων επηρεάζοντας τα νεφρά, τα έντερα, τους σιελογόνους και τους ιδρωτοποιούς αδένες. Η άμεση επίδρασή τους στο αγγειακό ενδοθήλιο, την καρδιά και τον εγκέφαλο δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ωστόσο, σε κάθε περίπτωση, ο αριθμός των ιστών στο σώμα που είναι ευαίσθητοι στα μεταλλοκορτικοειδή είναι πολύ μικρότερος από τον αριθμό των ιστών που ανταποκρίνονται στα γλυκοκορτικοειδή.

Το πιο σημαντικό από τα γνωστά σήμερα όργανα-στόχοι των μεταλλοκορτικοειδών είναι οι νεφροί. Οι περισσότερες από τις επιδράσεις αυτών των στεροειδών εντοπίζονται στους αθροιστικούς πόρους του φλοιού, όπου προάγουν την αυξημένη επαναρρόφηση νατρίου, καθώς και την έκκριση καλίου και υδρογόνου (αμμωνίου). Αυτές οι δράσεις των μεταλλοκορτικοειδών εμφανίζονται 0,5-2 ώρες μετά τη χορήγησή τους, συνοδεύονται από ενεργοποίηση του RNA και της πρωτεϊνικής σύνθεσης και παραμένουν για 4-8 ώρες. Με ανεπάρκεια μεταλλοκορτικοειδών, αναπτύσσεται απώλεια νατρίου, κατακράτηση καλίου και μεταβολική οξέωση στο σώμα. Η περίσσεια ορμονών προκαλεί αντίθετες μετατοπίσεις. Υπό την επίδραση της αλδοστερόνης, μόνο ένα μέρος του νατρίου που φιλτράρεται από τους νεφρούς επαναρροφάται, επομένως υπό συνθήκες φορτίου αλατιού, αυτή η επίδραση της ορμόνης είναι ασθενέστερη. Επιπλέον, ακόμη και με φυσιολογική πρόσληψη νατρίου, σε συνθήκες περίσσειας αλδοστερόνης, εμφανίζεται το φαινόμενο της διαφυγής από τη δράση της: η επαναρρόφηση νατρίου στα εγγύς νεφρικά σωληνάρια μειώνεται και τελικά η απέκκρισή της ευθυγραμμίζεται με την πρόσληψη. Η παρουσία αυτού του φαινομένου μπορεί να εξηγήσει την απουσία οιδήματος στη χρόνια περίσσεια αλδοστερόνης. Ωστόσο, σε οίδημα καρδιακής, ηπατικής ή νεφρικής προέλευσης, η ικανότητα του οργανισμού να «ξεφύγει» από τη δράση των μεταλλοκορτικοειδών χάνεται και ο δευτεροπαθής υπεραλδοστερονισμός που αναπτύσσεται σε τέτοιες συνθήκες επιδεινώνει την κατακράτηση υγρών.

Όσον αφορά την έκκριση καλίου από τα νεφρικά σωληνάρια, το φαινόμενο διαφυγής απουσιάζει. Αυτή η επίδραση της αλδοστερόνης εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την πρόσληψη νατρίου και γίνεται εμφανής μόνο υπό συνθήκες επαρκούς πρόσληψης νατρίου στα άπω νεφρικά σωληνάρια, όπου εκδηλώνεται η επίδραση των μεταλλοκορτικοειδών στην επαναπορρόφησή του. Έτσι, σε ασθενείς με μειωμένο ρυθμό σπειραματικής διήθησης και αυξημένη επαναπορρόφηση νατρίου στα εγγύς νεφρικά σωληνάρια (καρδιακή ανεπάρκεια, νέφρωση, κίρρωση του ήπατος), η καλιουρητική δράση της αλδοστερόνης πρακτικά απουσιάζει.

Τα μεταλλοκορτικοειδή αυξάνουν επίσης την απέκκριση μαγνησίου και ασβεστίου στα ούρα. Αυτές οι επιδράσεις, με τη σειρά τους, σχετίζονται με τη δράση των ορμονών στη νεφρική δυναμική του νατρίου.

Οι σημαντικές αιμοδυναμικές επιδράσεις των μεταλλοκορτικοειδών (ιδιαίτερα, οι μεταβολές στην αρτηριακή πίεση) προκαλούνται σε μεγάλο βαθμό από τη νεφρική τους δράση.

Ο μηχανισμός των κυτταρικών επιδράσεων της αλδοστερόνης είναι γενικά ο ίδιος με αυτόν άλλων στεροειδών ορμονών. Οι κυτοσολικοί υποδοχείς μεταλλοκορτικοειδών υπάρχουν στα κύτταρα-στόχους. Η συγγένειά τους με την αλδοστερόνη και την DOC είναι πολύ μεγαλύτερη από τη συγγένειά τους με την κορτιζόλη. Μετά την αλληλεπίδραση με το στεροειδές που έχει διεισδύσει στο κύτταρο, τα σύμπλοκα ορμόνης-υποδοχέα συνδέονται με την πυρηνική χρωματίνη, αυξάνοντας τη μεταγραφή ορισμένων γονιδίων με το σχηματισμό ειδικού mRNA. Οι επακόλουθες αντιδράσεις, που προκαλούνται από τη σύνθεση συγκεκριμένων πρωτεϊνών, πιθανώς συνίστανται σε αύξηση του αριθμού των διαύλων νατρίου στην κορυφαία επιφάνεια του κυττάρου. Επιπλέον, υπό την επίδραση της αλδοστερόνης, η αναλογία NAD-H/NAD και η δραστηριότητα ενός αριθμού μιτοχονδριακών ενζύμων (συνθετάση κιτρικού, γλουταμινική αφυδρογονάση, μηλική αφυδρογονάση και γλουταμινική οξαλοξική τρανσαμινάση) που συμμετέχουν στην παραγωγή βιολογικής ενέργειας που είναι απαραίτητη για τη λειτουργία των αντλιών νατρίου (στην ορώδη επιφάνεια των άπω νεφρικών σωληναρίων) αυξάνονται στους νεφρούς. Η επίδραση της αλδοστερόνης στη δραστικότητα της φωσφολιπάσης και της ακυλοτρανσφεράσης δεν μπορεί να αποκλειστεί, με αποτέλεσμα να αλλάζει η σύνθεση των φωσφολιπιδίων της κυτταρικής μεμβράνης και η μεταφορά ιόντων. Ο μηχανισμός δράσης των μεταλλοκορτικοειδών στην έκκριση καλίου και ιόντων υδρογόνου στους νεφρούς έχει μελετηθεί λιγότερο.

Οι επιδράσεις και ο μηχανισμός δράσης των επινεφριδιακών ανδρογόνων και οιστρογόνων συζητούνται στα κεφάλαια για τα στεροειδή του φύλου.

Ρύθμιση της έκκρισης ορμονών από τον φλοιό των επινεφριδίων

Η παραγωγή γλυκοκορτικοειδών και ανδρογόνων από τα επινεφρίδια ελέγχεται από το υποθαλαμο-υπόφυσιο σύστημα, ενώ η παραγωγή αλδοστερόνης ελέγχεται κυρίως από το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης και τα ιόντα καλίου.

Ο υποθάλαμος παράγει κορτικολιβερίνη, η οποία εισέρχεται στην πρόσθια υπόφυση μέσω των πυλαίων αγγείων, όπου διεγείρει την παραγωγή ACTH. Η βαζοπρεσσίνη έχει παρόμοια δράση. Η έκκριση ACTH ρυθμίζεται από τρεις μηχανισμούς: τον ενδογενή ρυθμό απελευθέρωσης κορτικολιβερίνης, την απελευθέρωσή της που προκαλείται από το στρες και τον μηχανισμό αρνητικής ανάδρασης, που πραγματοποιείται κυρίως από την κορτιζόλη.

Η ACTH προκαλεί ταχείες και απότομες μετατοπίσεις στον φλοιό των επινεφριδίων. Η ροή του αίματος στον αδένα και η σύνθεση κορτιζόλης αυξάνονται εντός 2-3 λεπτών μετά τη χορήγηση ACTH. Σε λίγες ώρες, η μάζα των επινεφριδίων μπορεί να διπλασιαστεί. Τα λιπίδια εξαφανίζονται από τα κύτταρα της δεσμιδιακής και της δικτυωτής ζώνης. Σταδιακά, τα όρια μεταξύ αυτών των ζωνών εξομαλύνονται. Τα κύτταρα της δεσμιδιακής ζώνης μοιάζουν με τα κύτταρα της δικτυωτής ζώνης, γεγονός που δημιουργεί την εντύπωση μιας απότομης επέκτασης της τελευταίας. Η μακροχρόνια διέγερση της ACTH προκαλεί τόσο υπερτροφία όσο και υπερπλασία του φλοιού των επινεφριδίων.

Η αυξημένη σύνθεση γλυκοκορτικοειδών (κορτιζόλης) οφείλεται στην επιτάχυνση της μετατροπής της χοληστερόλης σε πρεγνενολόνη στις ζώνες της δεσμίδας και του δικτυωτού. Πιθανότατα ενεργοποιούνται και άλλα στάδια της βιοσύνθεσης της κορτιζόλης, καθώς και η απέκκρισή της στο αίμα. Ταυτόχρονα, μικρές ποσότητες ενδιάμεσων προϊόντων βιοσύνθεσης κορτιζόλης εισέρχονται στο αίμα. Με μεγαλύτερη διέγερση του φλοιού, αυξάνεται ο σχηματισμός ολικής πρωτεΐνης και RNA, γεγονός που οδηγεί σε υπερτροφία του αδένα. Ήδη μετά από 2 ημέρες, μπορεί να καταγραφεί αύξηση στην ποσότητα του DNA σε αυτόν, η οποία συνεχίζει να αυξάνεται. Στην περίπτωση της ατροφίας των επινεφριδίων (όπως και με τη μείωση του επιπέδου της ACTH), τα τελευταία αντιδρούν στην ενδογενή ACTH πολύ πιο αργά: η διέγερση της στεροειδογένεσης συμβαίνει σχεδόν μία ημέρα αργότερα και φτάνει στο μέγιστο μόνο την 3η ημέρα μετά την έναρξη της θεραπείας υποκατάστασης και η απόλυτη τιμή της αντίδρασης μειώνεται.

Στις μεμβράνες των επινεφριδιακών κυττάρων, έχουν βρεθεί θέσεις που συνδέονται με την ACTH με ποικίλη συγγένεια. Ο αριθμός αυτών των θέσεων (υποδοχείς) μειώνεται σε υψηλές συγκεντρώσεις και αυξάνεται σε χαμηλές («καταστολή»). Παρ' όλα αυτά, η συνολική ευαισθησία των επινεφριδίων στην ACTH υπό συνθήκες υψηλής περιεκτικότητάς της όχι μόνο δεν μειώνεται, αλλά, αντίθετα, αυξάνεται. Είναι πιθανό η ACTH υπό τέτοιες συνθήκες να διεγείρει την εμφάνιση ορισμένων άλλων παραγόντων, η επίδραση των οποίων στα επινεφρίδια «υπερνικά» την επίδραση της καταστολής. Όπως και άλλες πεπτιδικές ορμόνες, η ACTH ενεργοποιεί την αδενυλική κυκλάση στα κύτταρα-στόχους, η οποία συνοδεύεται από φωσφορυλίωση ενός αριθμού πρωτεϊνών. Ωστόσο, η στερογόνος δράση της ACTH μπορεί να προκαλείται από άλλους μηχανισμούς, για παράδειγμα, από την καλιοεξαρτώμενη ενεργοποίηση της επινεφριδιακής φωσφολιπάσης Α2 _. Όπως και να 'χει, υπό την επίδραση της ACTH, η δραστικότητα της εστεράσης, η οποία απελευθερώνει τη χοληστερόλη από τους εστέρες της, αυξάνεται και η συνθετάση του εστέρα της χοληστερόλης αναστέλλεται. Η δέσμευση των λιποπρωτεϊνών από τα επινεφριδιακά κύτταρα αυξάνεται επίσης. Στη συνέχεια, η ελεύθερη χοληστερόλη στην πρωτεΐνη-φορέα εισέρχεται στα μιτοχόνδρια, όπου μετατρέπεται σε πρεγνενολόνη. Η επίδραση της ACTH στα ένζυμα μεταβολισμού της χοληστερόλης δεν απαιτεί ενεργοποίηση της πρωτεϊνοσύνθεσης. Υπό την επίδραση της ACTH, η μετατροπή της χοληστερόλης στην ίδια την πρεγνενολόνη προφανώς επιταχύνεται. Αυτή η επίδραση δεν εκδηλώνεται πλέον υπό συνθήκες αναστολής της πρωτεϊνοσύνθεσης. Ο μηχανισμός της τροφικής δράσης της ACTH είναι ασαφής. Αν και η υπερτροφία ενός από τα επινεφρίδια μετά την αφαίρεση του δεύτερου σχετίζεται σίγουρα με τη δραστηριότητα της υπόφυσης, ο ειδικός αντιορός κατά της ACTH δεν εμποδίζει μια τέτοια υπερτροφία. Επιπλέον, η εισαγωγή της ίδιας της ACTH κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου μειώνει ακόμη και την περιεκτικότητα σε DNA στον υπερτροφικό αδένα. In vitro, η ACTH αναστέλλει επίσης την ανάπτυξη των επινεφριδιακών κυττάρων.

Υπάρχει ένας κιρκαδικός ρυθμός έκκρισης στεροειδών. Το επίπεδο κορτιζόλης στο πλάσμα αρχίζει να αυξάνεται αρκετές ώρες μετά την έναρξη του νυχτερινού ύπνου, φτάνει στο μέγιστο αμέσως μετά το ξύπνημα και μειώνεται το πρωί. Το απόγευμα και μέχρι το βράδυ, η περιεκτικότητα σε κορτιζόλη παραμένει πολύ χαμηλή. Αυτές οι διακυμάνσεις επικαλύπτονται από επεισοδιακές «εκρήξεις» του επιπέδου κορτιζόλης, που εμφανίζονται με ποικίλη περιοδικότητα - από 40 λεπτά έως 8 ώρες ή περισσότερο. Τέτοιες εκπομπές αντιπροσωπεύουν περίπου το 80% όλης της κορτιζόλης που εκκρίνεται από τα επινεφρίδια. Συγχρονίζονται με τις κορυφές της ACTH στο πλάσμα και, προφανώς, με τις υποθαλαμικές εκπομπές κορτικολιμπερίνης. Η διατροφή και τα πρότυπα ύπνου παίζουν σημαντικό ρόλο στον προσδιορισμό της περιοδικής δραστηριότητας του υποθαλαμο-υπόφυσης-επινεφριδιακού συστήματος. Υπό την επίδραση διαφόρων φαρμακολογικών παραγόντων, καθώς και σε παθολογικές καταστάσεις, ο κιρκαδικός ρυθμός της έκκρισης ACTH και κορτιζόλης διαταράσσεται.

Σημαντική θέση στη ρύθμιση της δραστηριότητας του συστήματος στο σύνολό του κατέχει ο μηχανισμός της αρνητικής ανάδρασης μεταξύ των γλυκοκορτικοειδών και του σχηματισμού της ACTH. Τα πρώτα αναστέλλουν την έκκριση κορτικολιμπερίνης και ACTH. Υπό στρες, η απελευθέρωση ACTH σε άτομα που έχουν υποβληθεί σε επινεφριδεκτομή είναι πολύ μεγαλύτερη από ό,τι σε άθικτα, ενώ η εξωγενής χορήγηση γλυκοκορτικοειδών περιορίζει σημαντικά την αύξηση της συγκέντρωσης της ACTH στο πλάσμα. Ακόμη και απουσία στρες, η επινεφριδιακή ανεπάρκεια συνοδεύεται από 10-20 φορές αύξηση του επιπέδου της ACTH. Μείωση των τελευταίων στους ανθρώπους παρατηρείται ήδη από 15 λεπτά μετά τη χορήγηση των γλυκοκορτικοειδών. Αυτή η πρώιμη ανασταλτική δράση εξαρτάται από τον ρυθμό αύξησης της συγκέντρωσης των τελευταίων και πιθανώς προκαλείται από την επίδρασή τους στη μεμβράνη των υποφυσιακών κυττάρων. Η μεταγενέστερη αναστολή της δραστηριότητας της υπόφυσης εξαρτάται κυρίως από τη δόση (και όχι από τον ρυθμό) των χορηγούμενων στεροειδών και εκδηλώνεται μόνο υπό συνθήκες άθικτης σύνθεσης RNA και πρωτεϊνών στα κορτικοτρόφα. Υπάρχουν δεδομένα που υποδεικνύουν την πιθανότητα μεσολάβησης πρώιμων και όψιμων ανασταλτικών επιδράσεων των γλυκοκορτικοειδών από διαφορετικούς υποδοχείς. Ο σχετικός ρόλος της αναστολής της έκκρισης κορτικολιμπερίνης και άμεσα της ACTH στον μηχανισμό ανάδρασης απαιτεί περαιτέρω διευκρίνιση.

Η παραγωγή μεταλλοκορτικοειδών από τα επινεφρίδια ρυθμίζεται από άλλους παράγοντες, ο σημαντικότερος από τους οποίους είναι το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Η έκκριση ρενίνης από τους νεφρούς ελέγχεται κυρίως από τη συγκέντρωση ιόντων χλωρίου στο υγρό που περιβάλλει τα παρασπειραματικά κύτταρα, καθώς και από την πίεση των νεφρικών αγγείων και τις βήτα-αδρενεργικές ουσίες. Η ρενίνη καταλύει τη μετατροπή του αγγειοτενσινογόνου στο δεκαπεπτίδιο αγγειοτενσίνη Ι, το οποίο διασπάται για να σχηματίσει το οκταπεπτίδιο αγγειοτενσίνη II. Σε ορισμένα είδη, το τελευταίο υφίσταται περαιτέρω μετασχηματισμούς για να δώσει το επταπεπτίδιο αγγειοτενσίνη III, το οποίο είναι επίσης ικανό να διεγείρει την παραγωγή αλδοστερόνης και άλλων μεταλλοκορτικοειδών (DOC, 18-υδροξυκορτικοστερόνη και 18-οξυδεοξυκορτικοστερόνη). Στο ανθρώπινο πλάσμα, το επίπεδο της αγγειοτενσίνης III δεν υπερβαίνει το 20% του επιπέδου της αγγειοτενσίνης II. Και τα δύο διεγείρουν όχι μόνο τη μετατροπή της χοληστερόλης σε πρεγνενολόνη, αλλά και την κορτικοστερόνη σε 18-υδροξυκορτικοστερόνη και αλδοστερόνη. Πιστεύεται ότι οι πρώιμες επιδράσεις της αγγειοτενσίνης οφείλονται κυρίως στην διέγερση του αρχικού σταδίου της σύνθεσης αλδοστερόνης, ενώ στον μηχανισμό των μακροπρόθεσμων επιδράσεων της αγγειοτενσίνης, η επίδρασή της στα επόμενα στάδια της σύνθεσης αυτού του στεροειδούς παίζει μεγάλο ρόλο. Υπάρχουν υποδοχείς αγγειοτενσίνης στην επιφάνεια των κυττάρων της σπειραματικής ζώνης. Είναι ενδιαφέρον ότι, παρουσία περίσσειας αγγειοτενσίνης II, ο αριθμός αυτών των υποδοχέων δεν μειώνεται, αλλά αντίθετα, αυξάνεται. Τα ιόντα καλίου έχουν παρόμοια επίδραση. Σε αντίθεση με την ACTH, η αγγειοτενσίνη II δεν ενεργοποιεί την αδενυλική κυκλάση των επινεφριδίων. Η δράση της εξαρτάται από τη συγκέντρωση ασβεστίου και πιθανώς προκαλείται από την ανακατανομή αυτού του ιόντος μεταξύ του εξω- και ενδοκυτταρικού περιβάλλοντος. Η σύνθεση προσταγλανδινών μπορεί να παίζει κάποιο ρόλο στη διαμεσολάβηση της επίδρασης της αγγειοτενσίνης στα επινεφρίδια. Έτσι, οι προσταγλανδίνες της σειράς Ε (το επίπεδό τους στον ορό αυξάνεται μετά την εισαγωγή της αγγειοτενσίνης II), σε αντίθεση με την P1T, είναι ικανές να διεγείρουν την έκκριση αλδοστερόνης, και οι αναστολείς της σύνθεσης προσταγλανδίνης (ινδομεθακίνη) μειώνουν την έκκριση αλδοστερόνης και την απόκρισή της στην αγγειοτενσίνη II. Το τελευταίο έχει επίσης τροφική επίδραση στη σπειραματική ζώνη του φλοιού των επινεφριδίων.

Η αύξηση του καλίου στο πλάσμα διεγείρει επίσης την παραγωγή αλδοστερόνης, και τα επινεφρίδια είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στο κάλιο. Έτσι, μια αλλαγή στη συγκέντρωσή του μόνο κατά 0,1 mEq/l, ακόμη και εντός φυσιολογικών διακυμάνσεων, επηρεάζει τον ρυθμό έκκρισης αλδοστερόνης. Η επίδραση του καλίου δεν εξαρτάται από το νάτριο ή την αγγειοτενσίνη II. Ελλείψει νεφρών, το κάλιο πιθανώς παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της παραγωγής αλδοστερόνης. Τα ιόντα του δεν επηρεάζουν τη λειτουργία της ζώνης fasciculata του φλοιού των επινεφριδίων. Δρώντας άμεσα στην παραγωγή αλδοστερόνης, το κάλιο μειώνει ταυτόχρονα την παραγωγή ρενίνης από τους νεφρούς (και, κατά συνέπεια, τη συγκέντρωση της αγγειοτενσίνης II). Ωστόσο, η άμεση επίδραση των ιόντων του είναι συνήθως ισχυρότερη από την αντιρρυθιστική δράση που προκαλείται από τη μείωση της ρενίνης. Το κάλιο διεγείρει τόσο το πρώιμο (μετατροπή χοληστερόλης σε πρεγνενολόνη) όσο και το όψιμο (αλλαγή κορτικοστερόνης ή DOC σε αλδοστερόνη) στάδιο της βιοσύνθεσης μεταλλοκορτικοειδών. Υπό συνθήκες υπερκαλιαιμίας, ο λόγος συγκέντρωσης 18-υδροξυκορτικοστερόνης/αλδοστερόνης στο πλάσμα αυξάνεται. Οι επιδράσεις του καλίου στον φλοιό των επινεφριδίων, όπως και αυτές της αγγειοτενσίνης II, εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από την παρουσία ιόντων καλίου.

Η έκκριση αλδοστερόνης ελέγχεται επίσης από το επίπεδο νατρίου στον ορό. Το φορτίο αλατιού μειώνει την παραγωγή αυτού του στεροειδούς. Σε μεγάλο βαθμό, αυτό το φαινόμενο προκαλείται από την επίδραση του χλωριούχου νατρίου στην απελευθέρωση ρενίνης. Ωστόσο, είναι επίσης δυνατή η άμεση επίδραση των ιόντων νατρίου στις διαδικασίες σύνθεσης αλδοστερόνης, αλλά απαιτεί πολύ απότομες αλλαγές στη συγκέντρωση του κατιόντος και έχει μικρότερη φυσιολογική σημασία.

Ούτε η υποφυσεκτομή ούτε η καταστολή της έκκρισης ACTH με δεξαμεθαζόνη επηρεάζουν την παραγωγή αλδοστερόνης. Ωστόσο, σε συνθήκες παρατεταμένου υποϋποφυσιασμού ή μεμονωμένης ανεπάρκειας ACTH, η απόκριση αλδοστερόνης στον περιορισμό νατρίου της διατροφής μπορεί να μειωθεί ή και να εξαλειφθεί εντελώς. Στους ανθρώπους, η χορήγηση ACTH αυξάνει παροδικά την έκκριση αλδοστερόνης. Είναι ενδιαφέρον ότι δεν παρατηρείται μείωση του επιπέδου της σε ασθενείς με μεμονωμένη ανεπάρκεια ACTH κατά τη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, αν και τα ίδια τα γλυκοκορτικοειδή μπορούν να αναστείλουν τη στεροειδογένεση στη σπειραματική ζώνη. Η ντοπαμίνη προφανώς παίζει κάποιο ρόλο στη ρύθμιση της παραγωγής αλδοστερόνης, καθώς οι αγωνιστές της (βρωμοκρυπτίνη) αναστέλλουν την απόκριση στεροειδών στην αγγειοτενσίνη II και την ACTH, και οι ανταγωνιστές της (μετοκλοπραμίδη) αυξάνουν το επίπεδο αλδοστερόνης στο πλάσμα.

Όπως και με την έκκριση κορτιζόλης, τα επίπεδα αλδοστερόνης στο πλάσμα εμφανίζουν κιρκαδικές και επεισοδιακές ταλαντώσεις, αν και σε πολύ μικρότερο βαθμό. Οι συγκεντρώσεις αλδοστερόνης είναι υψηλότερες μετά τα μεσάνυχτα - έως τις 8-9 π.μ. και χαμηλότερες από τις 4 έως τις 11 μ.μ. Η περιοδικότητα της έκκρισης κορτιζόλης δεν επηρεάζει τον ρυθμό απελευθέρωσης αλδοστερόνης.

Σε αντίθεση με το τελευταίο, η παραγωγή ανδρογόνων από τα επινεφρίδια ρυθμίζεται κυρίως από την ACTH, αν και άλλοι παράγοντες μπορεί επίσης να συμμετέχουν στη ρύθμιση. Έτσι, στην προεφηβική περίοδο, υπάρχει δυσανάλογα υψηλή έκκριση επινεφριδιακών ανδρογόνων (σε σχέση με την κορτιζόλη), η οποία ονομάζεται αδρεναρχή. Ωστόσο, είναι πιθανό αυτό να σχετίζεται όχι τόσο με διαφορετική ρύθμιση της παραγωγής γλυκοκορτικοειδών και ανδρογόνων, αλλά με αυθόρμητη αναδιάρθρωση των οδών βιοσύνθεσης στεροειδών στα επινεφρίδια κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Στις γυναίκες, το επίπεδο των ανδρογόνων στο πλάσμα εξαρτάται από τη φάση του εμμηνορροϊκού κύκλου και καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από τη δραστηριότητα των ωοθηκών. Ωστόσο, στην ωοθυλακική φάση, το μερίδιο των επινεφριδιακών στεροειδών στη συνολική συγκέντρωση ανδρογόνων στο πλάσμα είναι σχεδόν 70% τεστοστερόνη, 50% διυδροτεστοστερόνη, 55% ανδροστενδιόνη, 80% DHEA και 96% DHEA-S. Στα μέσα του κύκλου, η συνεισφορά των επινεφριδίων στις συνολικές συγκεντρώσεις ανδρογόνων μειώνεται στο 40% για την τεστοστερόνη και 30% για την ανδροστενδιόνη. Στους άνδρες, τα επινεφρίδια παίζουν πολύ μικρό ρόλο στη δημιουργία συνολικών συγκεντρώσεων ανδρογόνων στο πλάσμα.

Η παραγωγή μεταλλοκορτικοειδών από τα επινεφρίδια ρυθμίζεται από άλλους παράγοντες, ο σημαντικότερος από τους οποίους είναι το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Η έκκριση ρενίνης από τους νεφρούς ελέγχεται κυρίως από τη συγκέντρωση ιόντων χλωρίου στο υγρό που περιβάλλει τα παρασπειραματικά κύτταρα, καθώς και από την πίεση των νεφρικών αγγείων και τις βήτα-αδρενεργικές ουσίες. Η ρενίνη καταλύει τη μετατροπή του αγγειοτενσινογόνου στο δεκαπεπτίδιο αγγειοτενσίνη Ι, το οποίο διασπάται για να σχηματίσει το οκταπεπτίδιο αγγειοτενσίνη II. Σε ορισμένα είδη, το τελευταίο υφίσταται περαιτέρω μετασχηματισμούς για να δώσει το επταπεπτίδιο αγγειοτενσίνη III, το οποίο είναι επίσης ικανό να διεγείρει την παραγωγή αλδοστερόνης και άλλων μεταλλοκορτικοειδών (DOC, 18-υδροξυκορτικοστερόνη και 18-οξυδεοξυκορτικοστερόνη). Στο ανθρώπινο πλάσμα, το επίπεδο της αγγειοτενσίνης III δεν υπερβαίνει το 20% του επιπέδου της αγγειοτενσίνης II. Και τα δύο διεγείρουν όχι μόνο τη μετατροπή της χοληστερόλης σε πρεγνενολόνη, αλλά και την κορτικοστερόνη σε 18-υδροξυκορτικοστερόνη και αλδοστερόνη. Πιστεύεται ότι οι πρώιμες επιδράσεις της αγγειοτενσίνης οφείλονται κυρίως στην διέγερση του αρχικού σταδίου της σύνθεσης αλδοστερόνης, ενώ στον μηχανισμό των μακροπρόθεσμων επιδράσεων της αγγειοτενσίνης, η επίδρασή της στα επόμενα στάδια της σύνθεσης αυτού του στεροειδούς παίζει μεγάλο ρόλο. Υπάρχουν υποδοχείς αγγειοτενσίνης στην επιφάνεια των κυττάρων της σπειραματικής ζώνης. Είναι ενδιαφέρον ότι, παρουσία περίσσειας αγγειοτενσίνης II, ο αριθμός αυτών των υποδοχέων δεν μειώνεται, αλλά αντίθετα, αυξάνεται. Τα ιόντα καλίου έχουν παρόμοια επίδραση. Σε αντίθεση με την ACTH, η αγγειοτενσίνη II δεν ενεργοποιεί την αδενυλική κυκλάση των επινεφριδίων. Η δράση της εξαρτάται από τη συγκέντρωση ασβεστίου και πιθανώς προκαλείται από την ανακατανομή αυτού του ιόντος μεταξύ του εξω- και ενδοκυτταρικού περιβάλλοντος. Η σύνθεση προσταγλανδινών μπορεί να παίζει κάποιο ρόλο στη διαμεσολάβηση της επίδρασης της αγγειοτενσίνης στα επινεφρίδια. Έτσι, οι προσταγλανδίνες της σειράς Ε (το επίπεδό τους στον ορό αυξάνεται μετά την εισαγωγή της αγγειοτενσίνης II), σε αντίθεση με την P1T, είναι ικανές να διεγείρουν την έκκριση αλδοστερόνης, και οι αναστολείς της σύνθεσης προσταγλανδίνης (ινδομεθακίνη) μειώνουν την έκκριση αλδοστερόνης και την απόκρισή της στην αγγειοτενσίνη II. Το τελευταίο έχει επίσης τροφική επίδραση στη σπειραματική ζώνη του φλοιού των επινεφριδίων.

Η αύξηση του καλίου στο πλάσμα διεγείρει επίσης την παραγωγή αλδοστερόνης, και τα επινεφρίδια είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στο κάλιο. Έτσι, μια αλλαγή στη συγκέντρωσή του μόνο κατά 0,1 mEq/l, ακόμη και εντός φυσιολογικών διακυμάνσεων, επηρεάζει τον ρυθμό έκκρισης αλδοστερόνης. Η επίδραση του καλίου δεν εξαρτάται από το νάτριο ή την αγγειοτενσίνη II. Ελλείψει νεφρών, το κάλιο πιθανώς παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της παραγωγής αλδοστερόνης. Τα ιόντα του δεν επηρεάζουν τη λειτουργία της ζώνης fasciculata του φλοιού των επινεφριδίων. Δρώντας άμεσα στην παραγωγή αλδοστερόνης, το κάλιο μειώνει ταυτόχρονα την παραγωγή ρενίνης από τους νεφρούς (και, κατά συνέπεια, τη συγκέντρωση της αγγειοτενσίνης II). Ωστόσο, η άμεση επίδραση των ιόντων του είναι συνήθως ισχυρότερη από την αντιρρυθιστική δράση που προκαλείται από τη μείωση της ρενίνης. Το κάλιο διεγείρει τόσο το πρώιμο (μετατροπή χοληστερόλης σε πρεγνενολόνη) όσο και το όψιμο (αλλαγή κορτικοστερόνης ή DOC σε αλδοστερόνη) στάδιο της βιοσύνθεσης μεταλλοκορτικοειδών. Υπό συνθήκες υπερκαλιαιμίας, ο λόγος συγκέντρωσης 18-υδροξυκορτικοστερόνης/αλδοστερόνης στο πλάσμα αυξάνεται. Οι επιδράσεις του καλίου στον φλοιό των επινεφριδίων, όπως και αυτές της αγγειοτενσίνης II, εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από την παρουσία ιόντων καλίου.

Η έκκριση αλδοστερόνης ελέγχεται επίσης από το επίπεδο νατρίου στον ορό. Το φορτίο αλατιού μειώνει την παραγωγή αυτού του στεροειδούς. Σε μεγάλο βαθμό, αυτό το φαινόμενο προκαλείται από την επίδραση του χλωριούχου νατρίου στην απελευθέρωση ρενίνης. Ωστόσο, είναι επίσης δυνατή η άμεση επίδραση των ιόντων νατρίου στις διαδικασίες σύνθεσης αλδοστερόνης, αλλά απαιτεί πολύ απότομες αλλαγές στη συγκέντρωση του κατιόντος και έχει μικρότερη φυσιολογική σημασία.

Ούτε η υποφυσεκτομή ούτε η καταστολή της έκκρισης ACTH με δεξαμεθαζόνη επηρεάζουν την παραγωγή αλδοστερόνης. Ωστόσο, σε συνθήκες παρατεταμένου υποϋποφυσιασμού ή μεμονωμένης ανεπάρκειας ACTH, η απόκριση αλδοστερόνης στον περιορισμό νατρίου της διατροφής μπορεί να μειωθεί ή και να εξαλειφθεί εντελώς. Στους ανθρώπους, η χορήγηση ACTH αυξάνει παροδικά την έκκριση αλδοστερόνης. Είναι ενδιαφέρον ότι δεν παρατηρείται μείωση του επιπέδου της σε ασθενείς με μεμονωμένη ανεπάρκεια ACTH κατά τη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, αν και τα ίδια τα γλυκοκορτικοειδή μπορούν να αναστείλουν τη στεροειδογένεση στη σπειραματική ζώνη. Η ντοπαμίνη προφανώς παίζει κάποιο ρόλο στη ρύθμιση της παραγωγής αλδοστερόνης, καθώς οι αγωνιστές της (βρωμοκρυπτίνη) αναστέλλουν την απόκριση στεροειδών στην αγγειοτενσίνη II και την ACTH, και οι ανταγωνιστές της (μετοκλοπραμίδη) αυξάνουν το επίπεδο αλδοστερόνης στο πλάσμα.

Όπως και με την έκκριση κορτιζόλης, τα επίπεδα αλδοστερόνης στο πλάσμα εμφανίζουν κιρκαδικές και επεισοδιακές ταλαντώσεις, αν και σε πολύ μικρότερο βαθμό. Οι συγκεντρώσεις αλδοστερόνης είναι υψηλότερες μετά τα μεσάνυχτα - έως τις 8-9 π.μ. και χαμηλότερες από τις 4 έως τις 11 μ.μ. Η περιοδικότητα της έκκρισης κορτιζόλης δεν επηρεάζει τον ρυθμό απελευθέρωσης αλδοστερόνης.

Σε αντίθεση με το τελευταίο, η παραγωγή ανδρογόνων από τα επινεφρίδια ρυθμίζεται κυρίως από την ACTH, αν και άλλοι παράγοντες μπορεί επίσης να συμμετέχουν στη ρύθμιση. Έτσι, στην προεφηβική περίοδο, υπάρχει δυσανάλογα υψηλή έκκριση επινεφριδιακών ανδρογόνων (σε σχέση με την κορτιζόλη), η οποία ονομάζεται αδρεναρχή. Ωστόσο, είναι πιθανό αυτό να σχετίζεται όχι τόσο με διαφορετική ρύθμιση της παραγωγής γλυκοκορτικοειδών και ανδρογόνων, αλλά με αυθόρμητη αναδιάρθρωση των οδών βιοσύνθεσης στεροειδών στα επινεφρίδια κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Στις γυναίκες, το επίπεδο των ανδρογόνων στο πλάσμα εξαρτάται από τη φάση του εμμηνορροϊκού κύκλου και καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από τη δραστηριότητα των ωοθηκών. Ωστόσο, στην ωοθυλακική φάση, το μερίδιο των επινεφριδιακών στεροειδών στη συνολική συγκέντρωση ανδρογόνων στο πλάσμα είναι σχεδόν 70% τεστοστερόνη, 50% διυδροτεστοστερόνη, 55% ανδροστενδιόνη, 80% DHEA και 96% DHEA-S. Στα μέσα του κύκλου, η συνεισφορά των επινεφριδίων στις συνολικές συγκεντρώσεις ανδρογόνων μειώνεται στο 40% για την τεστοστερόνη και 30% για την ανδροστενδιόνη. Στους άνδρες, τα επινεφρίδια παίζουν πολύ μικρό ρόλο στη δημιουργία συνολικών συγκεντρώσεων ανδρογόνων στο πλάσμα.