Σύνδρομο μυασθενικού Lambert-Eaton: αιτίες, συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton χαρακτηρίζεται από μυϊκή αδυναμία και κόπωση με την άσκηση, η οποία είναι περισσότερο έντονες στην εγγύς κάτω άκρων και του κορμού και μερικές φορές συνοδεύονται μυαλγία. Η συμμετοχή των άνω άκρων και των εξωτερικών μυών των οφθαλμών στο μυασθενικό σύνδρομο του Lambert-Eaton παρατηρείται λιγότερο συχνά από ότι με τη μυασθένεια gravis.

Οι ασθενείς με μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton μπορεί να είναι ιδιαίτερα δύσκολο να σηκωθούν από καθιστή ή ξαπλωμένη θέση. Ωστόσο, η βραχυπρόθεσμη μέγιστη δυνατή εθελοντική τάση των μυών βελτιώνει προσωρινά τη λειτουργία τους. Αν και σοβαρή αδυναμία των αναπνευστικών μυών με μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton είναι σπάνια, η αναγνώριση αυτής της επιπλοκής, η οποία μερικές φορές είναι η κύρια εκδήλωση του συνδρόμου, μπορεί να σώσει τη ζωή του ασθενούς. Η πλειονότητα των ασθενών με μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton αναπτύσσει δυσλειτουργία του αυτόνομου συστήματος, η οποία εκδηλώνεται μια μείωση στην σιελόρροια, εφίδρωση, απώλεια της αντιδράσεως των μαθητών στο φως, ορθοστατική υπόταση, και ανικανότητα. Οι περισσότεροι ασθενείς με εξασθενημένο ή πέφτει βαθιά ανακλαστικά των τενόντων, αλλά μπορούν να επιστρέψουν για λίγο στο φυσιολογικό μετά από μια σύντομη μέγιστη ένταση των μυών, στον τένοντα μαχαίρωσε στην πρόκληση αντανακλαστικό.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Τι προκαλεί το μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton;

Το σύνδρομο μυασθενικού Lambert-Eaton συμβαίνει συχνά στους άντρες παρά στις γυναίκες. Περίπου τα δύο τρίτα των ασθενών, ειδικά οι άνδρες ηλικίας άνω των 40 ετών, παρουσιάζουν σύνδρομο μυασθενικού Lambert-Eaton έναντι κακοήθους νεοπλάσματος. Περίπου το 80% των μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα ανιχνεύεται, οι εκδηλώσεις των οποίων μπορεί να είναι εμφανής κατά τη στιγμή της διάγνωσης του συνδρόμου μυασθένειας Lambert-Eaton, αλλά μερικές φορές καταστούν εμφανή μόνο μετά από αρκετά χρόνια. Λιγότερο συχνά, το μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton προκύπτει από τη συσχέτιση με κακοήθη νεοπλάσματα.

Η παθογένεση του μυασθενικού συνδρόμου Lambert-Eaton

Πειραματικά δεδομένα δεικνύουν ότι η παραβίαση της νευρομυϊκής μετάδοσης και μυϊκή αδυναμία με μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton σχετίζονται με μειωμένη απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης από ίνες κινητήρα απολήξεις. Πιστεύεται ότι η παθολογική διαδικασία ξεκινά αυτοάνοσων μηχανισμών, κυρίως αντι-εξαρτάται από το δυναμικό διαύλων ασβεστίου ή σχετίζεται με τις πρωτεΐνες που τροποποιούν τη μορφολογία μεμβράνης, τον αριθμό των διαύλων ασβεστίου ή ρεύματος ασβεστίου μέσω αυτών των καναλιών.

Η υπόθεση του ρόλου των ανοσολογικών μηχανισμών στην παθογένεση του συνδρόμου μυασθένειας Lambert-Eaton έγινε αρχικά με βάση κλινικές παρατηρήσεις. Αυτό ενισχύθηκε από τις συχνές συνδυασμό μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton, αυτοάνοσα νοσήματα (σε ασθενείς που δεν πάσχουν από κακοήθεις όγκους), ή τη σημασία των ανοσολογικών μηχανισμών στην παθογένεση της παρανεοπλασματικών συνδρόμων (σε ασθενείς με κακοήθη νεοπλάσματα). Η πρώτη άμεση απόδειξη της σημασίας του ανοσοποιητικού μηχανισμών ελήφθη με παθητική μεταφορά των φυσιολογικών χαρακτηριστικών ανεπάρκειας του συνδρόμου μυασθένειας Lambert-Eaton από IgG. Μετά την ένεση, οι ποντικοί IgG, που λαμβάνεται από έναν ασθενή με μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton, υπήρξε μια μείωση της απελευθέρωσης ακετυλοχολίνης από νευρικές απολήξεις, παρόμοια με εκείνη που ανιχνεύεται από τους μεσοπλεύριους μυς βιοψίες ασθενών με μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton. Παθοφυσιολογικές επίδραση παθητική μεταφορά παρατηρήθηκε και στην περίπτωση όπου η απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης που προκαλείται από ηλεκτρική διέγερση και αποπόλωση καλίου προκαλούμενη. Δεδομένου ότι οι μετασυναπτικοί αλλαγές έχουν αναγνωριστεί, η επίδραση αποδίδεται λόγω δυσλειτουργίας των προσυναπτικών καταλήξεις κινητήρα.

Μετά σύνδρομο παθητική μυασθενικών μεταφορά Lambert-Eaton χρησιμοποιώντας IgG εξωκυτταρικό αλλαγές συγκέντρωση ασβεστίου μπορεί να αυξήσει την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης από τις ίνες απολήξεις κινητήρα σε φυσιολογικά επίπεδα. Αυτό υποδεικνύει ότι οι IgG παραβιάζουν ασβεστίου για να περάσει μέσω ειδικών δυναμικού διαύλων ασβεστίου στην προσυναπτική μεμβράνη. Επειδή αυτά τα κανάλια αποτελούν μέρος των σωματιδίων πυρήνα, δεν είναι έκπληξη το γεγονός ότι για ηλεκτρονική μικροσκοπία με ανιχνεύεται freeze-fracture αλλαγή της μορφολογίας των σωματιδίων πυρήνα στους τερματικούς σταθμούς των νευρικών ινών σε ασθενείς μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton, και επίσης σε ποντίκια μεταφέρθηκαν παθητικά νόσου χρησιμοποιώντας IgG . Μπορεί να χρησιμεύσει ως απόδειξη ότι οι εξαρτώμενες από την τάση αύλακες ασβεστίου είναι ο στόχος του ανοσοποιητικού επίθεσης όταν μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton. Περαιτέρω μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι η IgG σε μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton, μείωση του αριθμού των σωματιδίων πυρήνα από αντιγονική διαφοροποίηση. Συγκεκριμένες μυασθενικών Lambert-Eaton σύνδρομο IgG μπορεί επίσης να διαταράξει την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών συμπαθητικού ή παρασυμπαθητικού καταλήξεις που επηρεάζουν τη λειτουργία ενός ή περισσοτέρων υποτύπων εξαρτώμενων από ηλεκτρική τάση διαύλων ασβεστίου.

In vitro έδειξαν ότι ειδικές μυασθενικό αντισώματα σύνδρομο Lambert-Eaton διαταράσσουν τη λειτουργία των διαύλων ασβεστίου στα κύτταρα του μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, το οποίο επιβεβαιώνει τη σύνδεση μεταξύ της παρουσίας αντισωμάτων σε κανάλια ασβεστίου και μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton επαγόμενη NSCLC. Τα εξαρτάται από το δυναμικό διαύλων ασβεστίου, που επηρεάζουν την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης προσυναπτικές απολήξεις θηλαστικά ανήκουν κυρίως στον Ρ- και Q-τύπου. Έτσι, αν και IgG σε σύνδρομο μυασθένειας Lambert-Eaton ικανό να αντιδρά με διάφορους τύπους διαύλων ασβεστίου στα κύτταρα του μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, μειωμένη απελευθέρωση ασβεστίου στις προσυναπτικές απολήξεις με κινητήρα μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton, πιθανόν να οφείλεται σε αντίδραση τους με τον τύπο ρ-διαύλου.

Χρησιμοποιώντας μέθοδο ανοσοκαταβύθισης με εκχύλισμα ανθρώπινου παρεγκεφαλιδική συνδέτη και κανάλια Ρ και Q-τύπου, ισοτοπικώς επισημασμένου 1125 (ωμέγα-κονοτοξίνης MVIIC) σε 66 από τα δείγματα 72 ορού που λαμβάνεται από ασθενείς με μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton, τα οποία προσδιορίζονται αντισώματα σε διαφορά δυναμικού zavivimym διαύλων ασβεστίου, ενώ τα αντισώματα σε κανάλια Ν-τύπου βρέθηκαν σε μόνον 24 από 72 περιπτώσεις (33%). Ετσι, αντισώματα προς το εξαρτάται από το δυναμικό διαύλων ασβεστίου Ρ και Q-τύπου ανιχνεύονται στη μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών με μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton, και προφανώς μεσολαβούν παραβίαση νευρομυϊκή μετάδοση. Ωστόσο, τα αποτελέσματα που λαμβάνονται με ανοσοκαταβύθιση με επισημασμένα εκχυλίσματα, και μπορούν να ερμηνευθούν έτσι ώστε ο στόχος της αυτοάνοσων αντιδράσεων σε μυασθενικό πρωτεΐνες σύνδρομο Lambert-Eaton συνδέονται στενά, ενώ τα ίδια δεν είναι κανάλια ασβεστίου. Να απορρίψει την υπόθεση αυτή, θα καταδεικνύουν την ικανότητα των αντισωμάτων να αντιδρούν με ειδική πρωτεΐνη συστατικά των διαύλων ασβεστίου, και ότι έγινε. Αντισώματα προς ένα ή αμφότερα τα συνθετικά πεπτίδια άλφα2 υπομονάδα των διαύλων ασβεστίου Ρ και Q-τύπου ταυτοποιήθηκαν σε 13 από 30 ασθενείς με μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton. Σε μια μελέτη 30 δειγμάτων ορού 9 αντιδρούν με έναν επίτοπο 6 - με μια άλλη, και 2 - με τα δύο επίτοπους. Έτσι, τα δεδομένα είναι συσσωρευμένη, οι εξαρτάται από το δυναμικό διαύλων ασβεστίου Ρ και Q-τύπου είναι ο κύριος στόχος του ανοσοποιητικού επίθεσης. Ωστόσο, απαιτείται περισσότερη έρευνα για να αναγνωριστούν αντισώματα και επιτόπια, τα οποία συνδέονται με παθοφυσιολογικές αλλαγές κατά τη διάρκεια μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton.

Όπως και σε άλλες αυτοάνοσες ασθένειες με αντισώματα μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton μπορούν να στρέφονται κατά αρκετές πρωτεΐνες. Έτσι, σε ασθενείς με μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton ανιχνεύεται επίσης αντισώματα εναντίον συναπτοταγμίνης, η οποία μπορεί να επάγει μοντέλο ανοσοποίηση μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton σε αρουραίους. Αντίσωμα προς συναπτοταγμίνης ταυτοποιηθεί, ωστόσο, μόνο ένα μικρό ποσοστό των ασθενών με μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton. Απαιτείται περισσότερη έρευνα για να προσδιορισθεί αν τα αντισώματα παίζουν ένα συναπτοταγμίνης κανένα ρόλο στην παθογένεση του συνδρόμου μυασθένειας Lambert-Eaton τουλάχιστον σε αυτό το μικρό ποσοστό των ασθενών ή είναι μια εκδήλωση της «αντιγονικής επικάλυψης» με την παραγωγή αντισωμάτων σε πρωτεΐνες που σχετίζονται στενά με την τάση που εξαρτάται από το ασβέστιο κανάλια που δεν έχουν παθογενετική σημασία.

Συμπτώματα του μυασθενικού συνδρόμου Lambert-Eaton

Ιδιοπαθής επιλογή μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton μπορεί να εμφανιστεί σε οποιαδήποτε ηλικία, είναι πιο κοινή σε γυναίκες, και σε συνδυασμό με άλλες αυτοάνοσες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένων διαταραχών του θυρεοειδούς, νεανικός διαβήτης και μυασθένεια. Το σύνδρομο Myasthenic Lambert-Eaton διακρίνεται συνήθως εύκολα από τη μυασθένεια με τη διανομή της μυϊκής αδυναμίας. Ταυτόχρονα τα συμπτώματα της μυασθένειας σύνδρομο Lambert-Eaton μπορεί να προσομοιώσει πολυνευροπάθεια με κινητήρα και ακόμη ασθένεια των κινητικών νευρώνων. Για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση και να αποκλειστούν άλλες νευρομυϊκές παθήσεις, απαιτούνται συχνά επιπλέον μέθοδοι έρευνας.

Διάγνωση μυασθενικού συνδρόμου Lambert-Eaton

Στη διάγνωση του μυασθενούς συνδρόμου Lambert-Eaton, το EMG είναι ιδιαίτερα χρήσιμο. Μια βραχυπρόθεσμη αύξηση της μυϊκής δύναμης μετά το μέγιστο φορτίο τους με το EMG αντιστοιχεί σε αύξηση της απόκρισης Μ στη μέγιστη αυθαίρετη προσπάθεια. Το πλάτος των Μ-απόκριση κατά νεύρου ερεθίσματα διέγερση ενιαίο υπερμέγιστη συνήθως μειώνεται, πράγμα που αντιστοιχεί σε μία μειωμένη απελευθέρωση ακετυλοχολίνης, ανεπαρκείς για την παραγωγή των δυναμικών δράσεως σε πολλές νευρομυϊκές συνάψεις. Ωστόσο, μετά τη μέγιστη αυθαίρετη ένταση των μυών, το εύρος της απόκρισης Μ αυξάνεται για μια περίοδο 10-20 s, γεγονός που αντανακλά την αυξημένη απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης. Όταν διεγείρεται σε συχνότητα που υπερβαίνει τα 10 Hz για 5-10 δευτερόλεπτα, το εύρος της απόκρισης Μ αυξάνεται προσωρινά. Η διέγερση με συχνότητα 2-3 Ηζ μπορεί να προκαλέσει τη μείωση με μειωμένη πλάτος Μ-απόκρισης, ενώ μετά το φορτίο αποκαθίσταται και αυξημένο εύρος των Μ-απόκρισης σε 10-300%. Με το EMG της βελόνας καταγράφονται τα δυναμικά βραχυχρόνια χαμηλής τάσης των κινητήριων μονάδων και τα μεταβλητά πολλαπλάσια δυναμικά. Με το EMG από μεμονωμένες ίνες, το μέσο διαπερατό διάστημα μπορεί να αυξηθεί ακόμα και σε κλινικά άθικτους μύες, γεγονός που αντανακλά παραβίαση της νευρομυϊκής μετάδοσης. Οι αλλαγές στο EMG μετά από μέγιστη άσκηση και διέγερση βοηθούν στη διάκριση του μυασθενούς συνδρόμου Lambert-Eaton από την κινητική πολυνευροπάθεια, τη νόσο των κινητικών νευρώνων και τη μυασθένεια gravis.

Μια μελέτη μυϊκής βιοψίας με μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton συνήθως δεν αποκαλύπτει παθολογία, αλλά μερικές φορές παρατηρούνται μη ειδικές αλλαγές, για παράδειγμα, ατροφία ινών τύπου 2. Παρά το γεγονός ότι τα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν τον σημαντικό ρόλο των διαταραχών νευρομυϊκής μετάδοσης, κυρίως στο επίπεδο των προσυναπτικών τελικών χαρακτηριστικών, η συμβατική ηλεκτρονική μικροσκοπία συνήθως δεν αποκαλύπτει αλλαγές. Μόνο μια προηγμένη μέθοδος ηλεκτρονικής μικροσκοπίας με κατάψυξη και διάτμηση αποκαλύπτει συγκεκριμένες αλλαγές, αλλά αυτή η μέθοδος συνήθως δεν χρησιμοποιείται σε κλινικά εργαστήρια.

[8], [9], [10], [11], [12]

Θεραπεία του μυασθενικού συνδρόμου Lambert-Eaton

Με το μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton, το οποίο συμβαίνει ενάντια στο κακόηθες νεόπλασμα, η θεραπεία πρέπει να κατευθύνεται πρωτίστως στην καταπολέμηση του όγκου. Η επιτυχής θεραπεία όγκων μπορεί να οδηγήσει σε υποχώρηση των συμπτωμάτων και του MCLI. Με το μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton, που δεν σχετίζεται με κακοήθη νεοπλάσματα, η θεραπεία πρέπει να κατευθύνεται σε ανοσολογικές διεργασίες και αυξημένη πρόσληψη ασβεστίου. Το τελευταίο μπορεί να επιτευχθεί με αποκλεισμό της απελευθέρωσης καλίου από το κύτταρο στο επίπεδο του προσυναπτικού άκρου. Για να επιτευχθεί αυτό το φυσιολογικό αποτέλεσμα, μπορεί να χρησιμοποιηθεί 3,4-διαμινοπυριδίνη. Δείχνεται ότι αυτή η ένωση είναι σε θέση να μειώσει τη σοβαρότητα των κινητικών και αυτόνομων εκδηλώσεων του μυασθενούς συνδρόμου του Lambert-Eaton. Η αποτελεσματική δόση της 3,4-διαμινοπυριδίνης κυμαίνεται από 15 έως 45 mg / ημέρα. Η λήψη του φαρμάκου σε δόση που υπερβαίνει τα 60 mg / ημέρα, σχετίζεται με τον κίνδυνο εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων. Όταν λαμβάνετε χαμηλότερες δόσεις, είναι πιθανές παρενέργειες όπως η παραισθησία, η αυξημένη βρογχική έκκριση, η διάρροια και οι αίσθημα παλμών. Επί του παρόντος, το φάρμακο δεν χρησιμοποιείται σε ευρεία κλινική πρακτική.

Η συμπτωματική βελτίωση στο μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton μπορεί να επιτευχθεί με γουανιδίνη, αλλά αυτό το φάρμακο είναι πολύ τοξικό. Ταυτόχρονα, αναφέρθηκε ότι ένας συνδυασμός χαμηλών δόσεων γουανιδίνης (κάτω από 1000 mg / ημέρα) με πυριδοστιγμίνη ασφαλή και ικανά να εξασφαλίσουν παρατεταμένη συμπτωματική αποτέλεσμα όταν μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton.

Σε μακροχρόνια θεραπεία του συνδρόμου μυασθένειας Lambert-Eaton πρέπει να στοχεύουν στην εξάλειψη της κύριος λόγος περιορισμού εισόδου του ασβεστίου στο κύτταρο, δηλ στο ανοσοποιητικό διεργασίες και την παραγωγή αντισωμάτων έναντι των δυνητικών-εξαρτώμενου διαύλου ασβεστίου προσυναπτικές απολήξεις. Όταν μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton δείχνει την αποτελεσματικότητα των κορτικοστεροειδών και πλασμαφαίρεσης / ν ανοσοσφαιρίνης. Ωστόσο, η εμπειρία από την εφαρμογή αυτών των κεφαλαίων είναι περιορισμένη, ως εκ τούτου, δεν υπάρχουν επαρκή επιστημονικά στοιχεία βάσει των οποίων θα μπορούσε κανείς να κάνει μια ορθολογική επιλογή της θεραπείας σε αυτό το συγκεκριμένο ασθενή. Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, 8-εβδομάδων cross-over μελέτη σε 9 ασθενείς / ν ανοσοσφαιρίνης (2 g / kg για 2 ημέρες) προκλήθηκε βελτίωση μετά από 2-4 εβδομάδες, αλλά μέχρι το τέλος του 8 εβδομάδων το θεραπευτικό αποτέλεσμα σταδιακά εξαντλούνται. Είναι περίεργο ότι παρατηρήθηκε μια βραχυχρόνια βελτίωση σε σχέση με τη μείωση του τίτλου του αντισώματος στο κανάλι ασβεστίου. Παρ 'όλα αυτά, αυτή η μείωση παρατηρήθηκε σε τόσο σύντομο χρονικό διάστημα, η οποία προφανώς οφείλεται σε άμεσες ή έμμεσες αντισώματα εξουδετέρωσης ανοσοσφαιρίνης στα κανάλια ασβεστίου - δηλαδή, μπορεί να προκαλέσει κλινική βελτίωση. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί η καθυστερημένη επίδραση αντι-ιδιοτυπικών αντισωμάτων ή κάποιων άλλων μηχανισμών. Μία έκθεση μηνιαία χορήγηση / ν ανοσοσφαιρίνης (2 g / kg για 5 ημέρες) οδήγησε σε επίμονες βελτίωση ενός ασθενούς με μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton, ανέκυψαν κατά την απουσία φανερής διαδικασίας καρκίνου. Όπως αναφέρθηκε ήδη, οι παρενέργειες της IV ανοσοσφαιρίνης είναι σχετικά μικρές. Η χρήση της ανοσοσφαιρίνης και της πλασμαφαίρεσης περιορίζεται κυρίως από το υψηλό κόστος και το σχετικό βραχυπρόθεσμο αποτέλεσμα, το οποίο απαιτεί τακτικές επαναλαμβανόμενες διαδικασίες. Ίσως, όμως, ότι η προσθήκη των κορτικοστεροειδών I / ανοσοσφαιρίνης χορηγούνται από του στόματος, ενισχύει τα αποτελέσματά της και να επιτρέψει να διατηρήσει κλινικό όφελος, χωρίς να καταφεύγουν σε συχνή εκ νέου εισαγωγή του.