Από του στόματος φάρμακα που μειώνουν το σάκχαρο

Τα από του στόματος υπογλυκαιμικά φάρμακα χωρίζονται σε 2 ομάδες με βάση τη χημική τους σύνθεση και τον μηχανισμό δράσης τους στον οργανισμό: σουλφοναμίδες και διγουανίδες.

Τα από του στόματος υπογλυκαιμικά σουλφανιλαμιδικά φάρμακα (SP) είναι παράγωγα σουλφονυλουρίας που διαφέρουν μεταξύ τους στον τύπο των πρόσθετων ενώσεων που εισάγονται στην κύρια δομή. Τα χαρακτηριστικά των παραγώγων σουλφονυλουρίας που χρησιμοποιούνται στην ιατρική πρακτική δίνονται στον πίνακα.

Ο μηχανισμός της υπογλυκαιμικής δράσης των σουλφοναμιδίων σχετίζεται με την διέγερση της ενδογενούς έκκρισης ινσουλίνης, την καταστολή της παραγωγής γλυκαγόνης και τη μείωση της εισόδου γλυκόζης από το ήπαρ στην κυκλοφορία του αίματος, καθώς και με την αύξηση της ευαισθησίας των ινσουλινοεξαρτώμενων ιστών στην ενδογενή ινσουλίνη λόγω της διέγερσης της σύνδεσης του υποδοχέα με αυτήν ή της αύξησης του μηχανισμού δράσης της μετά τον υποδοχέα. Υπάρχουν ενδείξεις ότι με την ταυτόχρονη χρήση πολλών σουλφοναμιδίων, η επίδραση σε έναν ή τον άλλον από τους αναφερόμενους παθογενετικούς παράγοντες είναι πιο αποτελεσματική. Αυτό εξηγεί τη χρήση ενός συνδυασμού διαφόρων σουλφοναμιδίων στην κλινική πρακτική. Οι περισσότερες σουλφοναμίδες μεταβολίζονται στο ήπαρ (εκτός από τη χλωροπροπαμίδη) και απεκκρίνονται από τα νεφρά. Η παράταση της υπογλυκαιμικής δράσης που είναι εγγενής σε ορισμένες σουλφοναμίδες οφείλεται είτε στην πρόσθετη υπογλυκαιμική δράση των μεταβολιτών τους (ακετοεξαμίδη) είτε στη σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (χλωροπροπαμίδη). Τα παρασκευάσματα που δρουν για 6-8 ώρες μεταβολίζονται γρήγορα στο σώμα. Βασικά νέα παρασκευάσματα σουλφανιλαμίδης είναι η γλικλαζίδη και η γλουρενόρμη. Η γλικλαζίδη, εκτός από την υπογλυκαιμική της δράση, έχει επίσης αγγειοπροστατευτική δράση, η οποία καθορίζεται από τη μείωση της συσσώρευσης ινώδους στην αορτή, τη μείωση της συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων και ερυθροκυττάρων, καθώς και από την πιεστική δράση των κατεχολαμινών στα περιφερειακά αγγεία, συμβάλλοντας στη βελτίωση της μικροκυκλοφορίας. Το παρασκεύασμα μεταβολίζεται στο ήπαρ και απεκκρίνεται από τα νεφρά. Το Glurenorm διαφέρει από όλα τα σκευάσματα σουλφανιλαμίδης στο ότι το 95% απεκκρίνεται από τα έντερα και μόνο το 5% από τα νεφρά.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Χαρακτηριστικά των φαρμάκων σουλφανιλαμίδης

Ονομα		Περιεκτικότητα του φαρμάκου σε 1 δισκίο, g	Μέγιστη ημερήσια δόση, g	Διάρκεια δράσης, ώρες	Χώρα προέλευσης
Διεθνής	Εμπορικός
Φάρμακα πρώτης γενιάς
Τολβουταμίδη	βουταμίδιο, οραβέτ	0,5	3.0	6-12	Λετονία, Γερμανία
Καρβουταμίδη	Μπουκαρμπάν, ορανίλ	0,5	3.0	6-12	Ουγγαρία, Γερμανία
Χλωροπροπαμίδη	Χλωροπροπαμίδη, αποχλωροπροπαμίδη	0,1-0,25; 0,25	0,5	24	Πολωνία, Καναδάς
Φάρμακα δεύτερης και τρίτης γενιάς
Γλιβενκλαμίδη	Antibet, dianti, apogliburide, genglyb, gilemal, glybamide, glibenclamide Teva Glibenclamide	0,0025-0,005; 0,025-0,005; 0,005 0,005	0,02	8-12	Ινδία, Καναδάς, Ουγγαρία, Ισραήλ, Ρωσία, Εσθονία, Αυστρία, Γερμανία, Κροατία
Γλιπιζίδη	Γλυκοβένιο Νταονίλ, Μανινίλ Ευγλυκόνη Αντιδιαβητικά Γλυβενέζ Γλιπιζίδη Μινιδιαβήτης	0,005 0,00175 -0,0035; 0,005; 0,00175 -0,0035; 0,005 0,005 0,005-0,01 0,005-0,01 0,005	0,02	6-8	Σλοβενία, Βέλγιο, Ιταλία, Τσεχική Δημοκρατία, ΗΠΑ, Γαλλία
Γλικλαζίδη	Γλυκοτρόλη XL Diabeton Medoclazide Predian, Glioral Gliclazide, Diabrezide	0,005-0,01 0,08	0,32	8-12	Γαλλία, Κύπρος, Γιουγκοσλαβία, Βέλγιο, ΗΠΑ
Γλυβιδόνη	Γλουρενόρμ	0,03	0,12	8-12	Γερμανία
Γλιμιπιρίδη	Αμαρύλ	Από 0,001 έως 0,006	0,008	16-24	Γερμανία
Ρεπαγλινίδη	Νοβονόρμ	0,0005; 0,001; 0,002	0,016	1-1,5	Δανία

Το νέο φάρμακο ρεπαγλινίδη (Novonorm) χαρακτηρίζεται από ταχεία απορρόφηση και σύντομη περίοδο υπογλυκαιμικής δράσης (1-1,5 ώρες), γεγονός που επιτρέπει τη χρήση του πριν από κάθε γεύμα για την εξάλειψη της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας. Πρέπει να σημειωθεί ότι μικρές δόσεις του φαρμάκου έχουν έντονο θεραπευτικό αποτέλεσμα στις αρχικές ήπιες μορφές σακχαρώδους διαβήτη. Οι ασθενείς με μακροχρόνιο σακχαρώδη διαβήτη μέτριας σοβαρότητας απαιτούν σημαντική αύξηση της ημερήσιας δόσης ή συνδυασμό με άλλα σουλφανιλαμιδικά φάρμακα.

Τα σκευάσματα σουλφανιλαμίδης, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, χρησιμοποιούνται στη θεραπεία ασθενών με διαβήτη τύπου II, αλλά μόνο σε περιπτώσεις όπου η διαιτητική θεραπεία δεν είναι αρκετά αποτελεσματική. Η συνταγογράφηση σκευασμάτων σουλφανιλαμίδης σε ασθενείς αυτού του είδους συνήθως προκαλεί μείωση της γλυκαιμίας και αύξηση της ανοχής στους υδατάνθρακες. Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά με ελάχιστες δόσεις, αυξάνοντας τες υπό τον έλεγχο του γλυκαιμικού προφίλ. Εάν το επιλεγμένο σκεύασμα σουλφανιλαμίδης δεν είναι επαρκώς αποτελεσματικό, μπορεί να αντικατασταθεί με ένα άλλο ή να συνταγογραφηθεί ένα σύμπλεγμα σκευασμάτων σουλφανιλαμίδης, που περιλαμβάνει 2 ή 3 φαρμακευτικές ουσίες. Λαμβάνοντας υπόψη την αγγειοπροστατευτική δράση της γλικλαζίδης (διαμικρόν, πρεδίανη, διαβετόνη), συνιστάται να συμπεριληφθεί ως ένα από τα συστατικά στο σύνολο των σκευασμάτων σουλφανιλαμίδης. Η σουλφανιλαμίδη μακράς δράσης, ιδιαίτερα η χλωροπροπαμίδη, πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή στη νεφροπάθεια σταδίου Ι και σε ηλικιωμένους και γεροντικούς ασθενείς λόγω της αδυναμίας συσσώρευσής της και της επακόλουθης εμφάνισης υπογλυκαιμικών καταστάσεων. Σε περίπτωση διαβητικής νεφροπάθειας, το glurenorm χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ινσουλίνη, ανεξάρτητα από το στάδιο της.

Η μακροχρόνια θεραπεία με σουλφανιλαμιδικά φάρμακα (πάνω από 5 χρόνια) προκαλεί μειωμένη ευαισθησία σε αυτά (αντίσταση) στο 25-40% των ασθενών, η οποία προκαλείται από μειωμένη σύνδεση του σουλφανιλαμιδικού φαρμάκου με τους υποδοχείς των ευαίσθητων στην ινσουλίνη ιστών, διαταραχή του μηχανισμού μετά τον υποδοχέα ή μειωμένη δραστηριότητα των Β-κυττάρων του παγκρέατος. Η καταστροφική διαδικασία στα Β-κύτταρα, συνοδευόμενη από μείωση της έκκρισης ενδογενούς ινσουλίνης, έχει συχνότερα αυτοάνοση προέλευση και ανιχνεύεται στο 10-20% των ασθενών. Μελέτες της περιεκτικότητας του C-πεπτιδίου στο αίμα 30 ενήλικων ασθενών που μεταφέρθηκαν σε ινσουλίνη μετά από αρκετά χρόνια θεραπείας με σουλφανιλαμιδικό φάρμακο αποκάλυψαν σημαντική μείωση στο επίπεδο του πρώτου στο 10% των ασθενών. Σε άλλες περιπτώσεις, η περιεκτικότητά του αντιστοιχούσε στο φυσιολογικό ή το υπερέβαινε, γεγονός που κατέστησε δυνατή την εκ νέου συνταγογράφηση από του στόματος υπογλυκαιμικών φαρμάκων στους ασθενείς. Σε πολλές περιπτώσεις, η αντοχή στο σουλφανιλαμιδικό φάρμακο εξαλείφεται μετά από 1-2 μήνες θεραπείας με ινσουλίνη και η ευαισθησία στο σουλφανιλαμιδικό φάρμακο αποκαθίσταται πλήρως. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις, ειδικά μετά από ηπατίτιδα, σε φόντο σοβαρής υπερλιπιδαιμίας, παρά το υψηλό επίπεδο C-πεπτιδίου, δεν είναι δυνατόν να αντισταθμιστεί η πορεία του σακχαρώδη διαβήτη χωρίς τη χρήση ινσουλινικών φαρμάκων. Η δοσολογία του φαρμάκου σουλφανιλαμίδης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 3-4 δισκία την ημέρα σε 2 δόσεις (για χλωροπροπαμίδη - όχι περισσότερα από 2 δισκία), καθώς η αύξηση της δόσης τους, χωρίς βελτίωση της υπογλυκαιμικής δράσης, αυξάνει μόνο τον κίνδυνο παρενεργειών των φαρμάκων. Πρώτα απ 'όλα, η ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου σουλφανιλαμίδης εκφράζεται στην εμφάνιση υπογλυκαιμικών καταστάσεων με υπερδοσολογία του φαρμάκου ή σε φόντο πρόωρης πρόσληψης τροφής σε συνδυασμό με σωματική δραστηριότητα ή κατανάλωση αλκοόλ. με τη συνδυασμένη χρήση ενός φαρμάκου σουλφανιλαμίδης με ορισμένα φάρμακα που ενισχύουν την υπογλυκαιμική τους δράση (σαλικυλικό οξύ, φαινυλοβουταζόλη, PAS, αιθιοναμίδη, σουλφαφαινόλη). Η χρήση σουλφανιλαμιδικών φαρμάκων μπορεί επίσης να οδηγήσει σε αλλεργικές ή τοξικές αντιδράσεις (κνησμός του δέρματος, κνίδωση, οίδημα Quincke, λευκοπενία, κοκκιοκυτταροπενία, θρομβοπενία, υποχρωμική αναιμία), λιγότερο συχνά - δυσπεπτικά φαινόμενα (ναυτία, πόνος στην επιγαστρική περιοχή, έμετος). Μερικές φορές υπάρχει διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας με τη μορφή ίκτερου που προκαλείται από χολόσταση. Στο πλαίσιο της χρήσης χλωροπροπαμίδης, η κατακράτηση υγρών είναι πιθανή ως αποτέλεσμα της ενίσχυσης της δράσης της αντιδιουρητικής ορμόνης. Απόλυτες αντενδείξεις για τη χρήση σουλφοναμιδικών φαρμάκων είναι η κετοξέωση, η εγκυμοσύνη, ο τοκετός, η γαλουχία, η διαβητική νεφροπάθεια (εκτός από το glurenorm), οι αιματολογικές ασθένειες που συνοδεύονται από λευκοπενία και θρομβοπενία, η κοιλιακή χειρουργική επέμβαση, η οξεία ηπατική νόσος.

Οι μεγάλες δόσεις σουλφοναμιδικών φαρμάκων και η επαναλαμβανόμενη χρήση τους κατά τη διάρκεια της ημέρας συμβάλλουν στη δευτερογενή αντοχή σε αυτά.

Εξάλειψη της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας. Παρά τη διαθεσιμότητα ενός μεγάλου συνόλου σουλφανιλαμιδικών φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη, οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν μεταγευματική υπεργλυκαιμία, η οποία εμφανίζεται 1-2 ώρες μετά το φαγητό, γεγονός που εμποδίζει την καλή αντιστάθμιση του σακχαρώδους διαβήτη.

Για την εξάλειψη της μετα-γευματικής υπεργλυκαιμίας, χρησιμοποιούνται διάφορες μέθοδοι:

1. λήψη του φαρμάκου Novonorm;
2. λήψη άλλων σουλφοναμιδικών φαρμάκων 1 ώρα πριν από τα γεύματα για να δημιουργηθεί μια αρκετά υψηλή συγκέντρωση του φαρμάκου που συμπίπτει χρονικά με την αύξηση του σακχάρου στο αίμα.
3. λήψη ακαρβόζης (Glucobay) ή γκουάρεμ πριν από τα γεύματα, τα οποία εμποδίζουν την απορρόφηση της γλυκόζης στο έντερο.
4. χρήση τροφών πλούσιων σε φυτικές ίνες (συμπεριλαμβανομένου του πίτουρου).

Τα διγουανίδια είναι παράγωγα της γουανιδίνης:

1. διμεθυλοδιγουανίδια (γλυκοφάγο, μετφορμίνη, γλυφορμίνη, διφορμίνη)
2. βουτυλοδιγουανίδια (αδεβίτη, σιλουβίνη, βουφορμίνη).

Η διάρκεια δράσης αυτών των ουσιών είναι 6-8 ώρες και οι καθυστερημένες μορφές - 10-12 ώρες. Τα χαρακτηριστικά διαφόρων παρασκευασμάτων διγουανίδης παρουσιάζονται στον πίνακα.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Χαρακτηριστικά των διγουανιδίων

Ονομα		Περιεκτικότητα του φαρμάκου σε 1 δισκίο, mg	Μέγιστη ημερήσια δόση, mg	Διάρκεια δράσης, ώρες	Χώρα προέλευσης
Διεθνής	Εμπορικός
Μετφορμίνη Βουφορμίνη	Γλυφορμίνη Γλυκόνη, μετφορμίνη Γλυκοφάγο, μετφορμίνη BMS, Siofor-500, Siofor-850 Άντεμπιτ Σιλουβίνη retard	250 500 500-850 50 100	3000 300	6-8 10-12 6-8 10-12	Ρωσία Γαλλία, Γερμανία, Καναδάς, Πολωνία, ΗΠΑ Ουγγαρία Γερμανία

Η υπογλυκαιμική τους δράση οφείλεται στην αυξημένη αξιοποίηση της γλυκόζης από τον μυϊκό ιστό ενισχύοντας την αναερόβια γλυκόλυση παρουσία ενδογενούς ή εξωγενούς ινσουλίνης. Σε αντίθεση με τις σουλφοναμίδες, οι διγουανίδες δεν διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης, αλλά έχουν την ικανότητα να αναστέλλουν την επίδρασή της στα επίπεδα υποδοχέα και μετα-υποδοχέα. Επιπλέον, ο μηχανισμός δράσης τους σχετίζεται με την αναστολή της γλυκονεογένεσης και της απελευθέρωσης γλυκόζης από το ήπαρ και, εν μέρει, με μείωση της απορρόφησης γλυκόζης στο έντερο. Η αυξημένη αναερόβια γλυκόλυση προκαλεί υπερβολική συσσώρευση γαλακτικού οξέος, το οποίο είναι το τελικό προϊόν της γλυκόλυσης, στο αίμα και τους ιστούς. Η μείωση της δραστικότητας της πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης μειώνει τον ρυθμό μετατροπής του γαλακτικού οξέος σε πυροσταφυλικό οξύ και τον μεταβολισμό του τελευταίου στον κύκλο του Krebs. Αυτό οδηγεί στη συσσώρευση γαλακτικού οξέος και σε μετατόπιση του pH προς την όξινη πλευρά, η οποία με τη σειρά της προκαλεί ή επιδεινώνει την υποξία των ιστών. Η ομάδα φαρμάκων βουτυλοδιγουανίδης έχει χαμηλότερη ικανότητα να προκαλεί γαλακτική οξέωση. Η μετφορμίνη και τα ανάλογά της πρακτικά δεν προκαλούν συσσώρευση γαλακτικού οξέος. Οι διγουανίδες, εκτός από την υπογλυκαιμική δράση, έχουν ανορεξία (προάγοντας την απώλεια βάρους έως 4 κιλά ετησίως), υπολιπιδαιμική και ινωδολυτική δράση. Η θεραπεία ξεκινά με μικρές δόσεις, αυξάνοντάς τες εάν είναι απαραίτητο ανάλογα με τους γλυκαιμικούς δείκτες και τους δείκτες γλυκοζουρίας. Οι διγουανίδες συχνά συνδυάζονται με διάφορα σουλφοναμιδικά φάρμακα εάν οι τελευταίοι είναι ανεπαρκείς. Ένδειξη για τη χρήση διγουανιδίων είναι ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου II σε συνδυασμό με την παχυσαρκία. Δεδομένης της πιθανότητας γαλακτικής οξέωσης, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με ταυτόχρονες αλλαγές στο ήπαρ, το μυοκάρδιο, τους πνεύμονες και άλλα όργανα, καθώς αυτές οι ασθένειες σχετίζονται με αύξηση της συγκέντρωσης γαλακτικού οξέος στο αίμα ακόμη και χωρίς τη χρήση διγουανιδίων. Σε όλες τις περιπτώσεις, συνιστάται η χρήση της αναλογίας γαλακτικού/πυροσταφυλικού οξέος πριν από τη συνταγογράφηση διγουανιδίων σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη παρουσία παθολογίας των εσωτερικών οργάνων και η έναρξη της θεραπείας μόνο εάν δεν υπερβαίνουν τα πρότυπα αυτού του δείκτη (12:1). Κλινικές δοκιμές μετφορμίνης και του εγχώριου αναλόγου της, γλυφορμίνης, που διεξήχθησαν στο Τμήμα Ενδοκρινολογίας της Ρωσικής Ιατρικής Ακαδημίας Μεταπτυχιακής Εκπαίδευσης (RMAPO) έδειξαν ότι δεν παρατηρείται συσσώρευση γαλακτικού οξέος στο αίμα και αύξηση της αναλογίας γαλακτικού/πυροσταφυλικού σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Κατά τη χρήση φαρμάκων της ομάδας adebit, καθώς και κατά τη θεραπεία μόνο με σουλφοναμίδες (σε ασθενείς με συνυπάρχουσες παθήσεις των εσωτερικών οργάνων), ορισμένα έδειξαν τάση αύξησης της αναλογίας γαλακτικού/πυροσταφυλικού, η οποία εξαλείφθηκε με την προσθήκη διπρομονίου, ενός μεταβολικού φαρμάκου που προάγει την ενεργοποίηση της πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης, σε δόσεις 0,08-0,12 g / ημέρα. Απόλυτες αντενδείξεις για τη χρήση διγουανιδίων περιλαμβάνουν κετοξέωση, εγκυμοσύνη, γαλουχία, οξείες φλεγμονώδεις ασθένειες, χειρουργικές επεμβάσεις, νεφροπάθεια σταδίου II-III,χρόνιες ασθένειες που συνοδεύονται από υποξία ιστών. Η παρενέργεια των διγουανιδίων εκφράζεται με γαλακτική οξέωση, αλλεργικές δερματικές αντιδράσεις, δυσπεπτικά φαινόμενα (ναυτία, δυσφορία στην κοιλιά και έντονη διάρροια), επιδείνωση της διαβητικής πολυνευροπάθειας (λόγω μειωμένης απορρόφησης της βιταμίνης Β12 στο λεπτό έντερο). Υπογλυκαιμικές αντιδράσεις εμφανίζονται σπάνια.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]