Σκλήρυνση κατά πλάκας: αιτίες και παθογένεια

Αιτίες της σκλήρυνσης κατά πλάκας

Η αιτία της σκλήρυνσης κατά πλάκας παραμένει άγνωστη. Δεν υπάρχουν τεκμηριωμένες ενδείξεις ότι ένας ιός ή οποιοσδήποτε άλλος μολυσματικός παράγοντας είναι η μόνη αιτία αυτής της ασθένειας. Παρόλα αυτά, οι ιοί θεωρήθηκαν ως ο πιθανότερος αιτιολογικός παράγοντας της νόσου, γεγονός που επιβεβαιώθηκε από επιδημιολογικά δεδομένα και μερικές από τις γνωστές ιδιότητές τους. Ορισμένοι ιοί μπορούν να επηρεάσουν την κατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος, να παραμείνουν σε λανθάνουσα μορφή στο κεντρικό νευρικό σύστημα και να προκαλέσουν απομυελίνωση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Επιπλέον, σύμφωνα με ορισμένες πηγές, σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας αποκάλυψε αλλοιωμένη ανοσοποιητικό αντιδραστικότητα σε ορισμένες συνήθεις ιούς, συμπεριλαμβανομένης της ενισχυμένης αντίδραση στον ιό της ιλαράς. Μοντέλο επιμονή των ιών στο ΚΝΣ μπορεί να είναι υποξεία σκληρυντική πανεγκεφαλίτιδα - μια σπάνια επιπλοκή της λοίμωξης από ιλαρά, η οποία εκδηλώνεται σε πολλά χρόνια μετά από φαινομενικά επιτυχή επίλυση της νόσου. Ορισμένοι ιοί και μερικά βακτήρια μπορούν να συσχετιστούν με την ανάπτυξη οξείας διαδεδομένης εγκεφαλομυελίτιδας (OMEM). Αυτή είναι συνήθως μια μονοφασική απομυελινωτική ασθένεια, παθομορφολογικά παρόμοια με τη σκλήρυνση κατά πλάκας, αλλά όχι ταυτόσημη με αυτή. Θεωρήθηκε ότι ο ιός είναι ασθένειας του Carre, η οποία βρίσκεται κοντά στον ιό της ιλαράς, και ήταν το «πρωτογενές επιπτώσεις της σκλήρυνσης κατά πλάκας» Kurtzke, που οι ιθαγενείς κάτοικοι των Νήσων Φερόε έχουν αλιευθεί από τα σκυλιά έφερε στα νησιά από τα βρετανικά στρατεύματα. Μυοειδούς Teylers εγκεφαλομυελίτιδα ιού που σχετίζονται με picornavirus, - ένα πειραματικό μοντέλο απομυελίνωσης του κεντρικού νευρικού συστήματος στα τρωκτικά, φυσικό τους ξενιστές.

[1], [2], [3], [4]

Πιθανούς μηχανισμούς απομυελίνωσης που προκαλείται από ιούς

• Άμεση έκθεση στον ιό
• Η διείσδυση ιών σε ολιγοδεντροκύτταρα ή κύτταρα Schwann προκαλεί απομυελίνωση λόγω κυτταρικής λύσης ή μεταβολών στον κυτταρικό μεταβολισμό
• Καταστροφή της μεμβράνης μυελίνης από τον ιό ή τα προϊόντα του
• Ανεπιθύμητη αντίδραση που προκαλείται από ιούς
• Παραγωγή αντισώματος και / ή μεσολαβούμενη από κύτταρα απόκριση σε απόκριση αντιγόνων του ιού στην κυτταρική μεμβράνη
• Ευαισθητοποίηση του οργανισμού-ξενιστή στα αντιγόνα μυελίνης
• Η αποσύνθεση της μυελίνης υπό την επίδραση της λοίμωξης με την είσοδο των θραυσμάτων της στη συνολική ροή αίματος
• Ενσωμάτωση αντιγόνων μυελίνης στον ιικό φάκελο
• Τροποποίηση αντιγόνων μεμβράνης μυελίνης
• Τα αντιδραστήρια με σταυρωτή αντίδραση του ιού και πρωτεϊνών μυελίνης
• Η απομυελίνωση ως παράπλευρη διαδικασία
• Δυσλειτουργία ρυθμιστικών μηχανισμών του ανοσοποιητικού συστήματος υπό την επήρεια ιών

Η ασθένεια, παρόμοια με τη σπονδυλική μορφή της σκλήρυνσης κατά πλάκας, προκαλείται από έναν ρετροϊό, τον ανθρώπινο λεμφοτροπικό ιό Τ κυττάρων τύπου Ι. Η νόσος είναι γνωστή σε διάφορες γεωγραφικές περιοχές όπως η τροπική σπαστική παραφαίρεση ή η μυελοπάθεια που σχετίζεται με τον ιό HIV. Τόσο η τροπική σπαστική παραπάρεση όσο και η μυελοπάθεια που σχετίζεται με τον ιό HIV είναι αργές προοδευτικές μυελοπάθειες που χαρακτηρίζονται από αγγειοπάθεια και απομυελίνωση. Απόδειξη ότι η σκλήρυνση κατά πλάκας προκαλείται από έναν ρετροϊό, παραμένουν ασαφή, παρά το γεγονός ότι η αλληλουχία DNA του τύπου ανθρωπίνου λεμφοτροπικός ιός Τ-κυττάρων Ι ανιχνεύτηκαν σε ορισμένους ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας. Περιγράφεται ως μια μαζική απομυελίνωσης που σχετίζεται με μόλυνση υποξεία με ιό του απλού έρπητα τύπου 6 Σύμφωνα με ορισμένες εκθέσεις, η ανάπτυξη της σκλήρυνσης κατά πλάκας μπορεί να συνδέεται με ορισμένα βακτηρίδια, ιδίως - χλαμύδια, αλλά πρέπει επίσης να επιβεβαιωθεί.

Ο ρόλος των γενετικών παραγόντων στην ανάπτυξη σκλήρυνσης κατά πλάκας

Ο ρόλος των φυλετικών και εθνοτικών παραγόντων στη διαμόρφωση μιας προδιάθεσης στη σκλήρυνση κατά πλάκας είναι δύσκολο να διαχωριστεί από την επίδραση εξωτερικών παραγόντων. Για παράδειγμα, οι απόγονοι μεταναστών από τη Σκανδιναβία και τη Δυτική Ευρώπη, χαρακτηρίζονται από υψηλό κίνδυνο σκλήρυνσης κατά πλάκας, αποίκισαν τον Καναδά, τις βόρειες και δυτικές περιοχές των ΗΠΑ, η οποία έχει επίσης ένα σχετικά υψηλό επιπολασμό της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Παρόλο που η Ιαπωνία βρίσκεται στην ίδια απόσταση από τον ισημερινό, ο επιπολασμός της σκλήρυνσης κατά πλάκας σε αυτή τη χώρα είναι χαμηλός. Επιπλέον, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι ο κίνδυνος ανάπτυξης της νόσου δεν είναι ο ίδιος για διαφορετικές εθνοτικές ομάδες που ζουν στην ίδια ζώνη. Έτσι, η νόσος είναι σπάνια στην Αφρικανική μαύρο και άγνωστο σε ορισμένα εθνικά καθαρό πληθυσμούς των ιθαγενών, συμπεριλαμβανομένης της Εσκιμώοι, το Inuit, οι Ινδοί, Αυστραλοί ιθαγενείς, Μαορί στη Νέα Ζηλανδία ή τη φυλή των Σάμι.

Γενετικοί δείκτες προδιάθεσης για σκλήρυνση κατά πλάκας αποκαλύπτονται στη μελέτη των διδύμων και των οικογενειακών περιπτώσεων της νόσου. Στις δυτικές χώρες, οι πλησιέστεροι συγγενείς του ασθενούς (άτομα πρώτου βαθμού συγγένειας) κινδυνεύουν να αρρωστήσουν είναι 20-50 φορές υψηλότερος από τον μέσο όρο για τον πληθυσμό. Ο βαθμός σύγκρισης σε πανομοιότυπα δίδυμα, σύμφωνα με αρκετές μελέτες, είναι περίπου 30%, ενώ στην περίπτωση των αδελφών και άλλων αδελφών, λιγότερο από 5%. Επιπλέον, φαίνεται ότι ο βαθμός αντιστοιχίας στην μονοζυγωτικών διδύμων μπορεί να είναι υψηλότερη στην περίπτωση της εγγραφής, στην οποία η θεραπεία μαγνητικού συντονισμού (MRT) ανιχνεύει ασυμπτωματικές βλάβες στον εγκέφαλο. Σε αυτές τις μελέτες, τα κλινικά χαρακτηριστικά ή η σοβαρότητα της νόσου δεν εξαρτιόταν από την οικογενειακή της φύση. Δεν εντοπίζονται συγκεκριμένα γονίδια που σχετίζονται με τη σκλήρυνση κατά πλάκας και ο τύπος μετάδοσης της νόσου αντιστοιχεί σε πολυγονική κληρονομικότητα.

Έλεγχος του γονιδιώματος

Για τον εντοπισμό πιθανών γονιδίων σκλήρυνσης κατά πλάκας, διεξάγονται πολυκεντρικές μελέτες που διεξάγουν τον έλεγχο ολόκληρου του γονιδιώματος. Σε αυτές τις μελέτες, περισσότερο από το 90% του ανθρώπινου γονιδιώματος έχει ήδη δοκιμαστεί, αλλά δεν έχουν ανιχνευθεί γενετικοί δείκτες της νόσου. Παράλληλα αποκάλυψε μια γενετική σύνδεση με την περιοχή HLA στο μικρό βραχίονα του 6ου χρωμοσώματος (6r21), η οποία συμπίπτει με τα δεδομένα σχετικά με την αυξημένη ευαισθησία σε πολλά άτομα κατά πλάκας που φέρει ειδική αλληλόμορφα HLA Ενώ οι Αμερικανοί και Βρετανοί ερευνητές έχουν δείξει μέτρια ισχυρή συσχέτιση με την περιοχή HLA Καναδοί επιστήμονες δεν έχουν βρει μια τέτοια σχέση, αλλά, όπως οι φινλανδικές επιστήμονες έχουν εντοπίσει έναν ισχυρό δεσμό με ένα γονίδιο που εντοπίζεται στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 5. Είναι γνωστό ότι ορισμένα αλληλόμορφα HLA συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο της σκλήρυνσης κατά πλάκας, ειδικά απλότυπος HLA-DR2 (υπότυπος Drw15). Ο κίνδυνος εμφάνισης σκλήρυνσης κατά πλάκας σε λευκό Ευρωπαίοι και οι Βορειοαμερικανοί, που φέρει το αλληλόμορφο DR2, τέσσερις φορές υψηλότερο από το μέσο όρο του πληθυσμού. Ωστόσο, η προγνωστική αξία αυτού του χαρακτηριστικού είναι περιορισμένη, δεδομένου ότι 30-50% των ασθενών με πολλαπλή σκλήρυνση DR2-αρνητικό, και από την άλλη πλευρά, DR2 ανιχνεύεται στο 20% των ατόμων στο γενικό πληθυσμό.

Άλλοι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη σκλήρυνσης κατά πλάκας

Ο κίνδυνος ανάπτυξης σκλήρυνσης κατά πλάκας σε νεαρή ηλικία στις γυναίκες είναι 2 φορές υψηλότερος από εκείνον των ανδρών. Αλλά μετά από 40 χρόνια, ο λόγος φύλου μεταξύ των ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας εξισώνεται. Η περίοδος με τον υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου πέφτει στη 2η και 6η δεκαετία της ζωής, παρόλο που έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σκλήρυνσης κατά πλάκας μεταξύ των μικρών παιδιών και των ηλικιωμένων. Σύμφωνα με αρκετές μελέτες, η πολλαπλή σκλήρυνση κατά την παιδική ηλικία, είτε κλινικά είτε κατά τη διάρκεια της πορείας, δεν διαφέρει σημαντικά από αυτή των ενηλίκων. Μετά από 60 χρόνια, η σκλήρυνση κατά πλάκας αναπτύσσεται σπάνια και σε ορισμένες κλινικές σειρές οι περιπτώσεις αυτές αντιπροσωπεύουν λιγότερο από το 1% του συνολικού αριθμού περιπτώσεων.

Η υψηλότερη κοινωνικοοικονομική κατάσταση συνδέεται με υψηλότερο κίνδυνο της νόσου και η μεταφερόμενη ιογενής λοίμωξη συνδέεται με επιδείνωση της νόσου. Έχει προταθεί ότι το φυσικό τραύμα μπορεί να είναι η αιτία της σκλήρυνσης κατά πλάκας, αλλά αυτή η άποψη είναι αμφιλεγόμενη, αφού ένας τέτοιος σύνδεσμος δεν επιβεβαιώθηκε πειστικά από αναδρομικές ή προοπτικές μελέτες. Μελέτες της πορείας της νόσου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης δείχνουν ότι κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, η δραστηριότητα της νόσου μειώνεται, αλλά στους πρώτους 6 μήνες μετά την παράδοση αυξάνεται ο κίνδυνος εξάρσεων της νόσου.

Σύμπλοκο μυελίνης-ολιγοδεντοκυττάρου

Η μυελίνη είναι ένα σύνθετο μεταβολικά ενεργό στρώμα που περιβάλλει τους άξονες μεγάλης διαμέτρου. Αποτελείται από εκφυλίσματα μεμβράνης διπλής στιβάδας ολιγοδενδροκυττάρων (στο κεντρικό νευρικό σύστημα) και κύτταρα Schwann (στο περιφερικό νευρικό σύστημα - PNS ). Το εσωτερικό στρώμα της μεμβράνης είναι γεμάτο με το κυτταρόπλασμα των αντίστοιχων κυττάρων που σχηματίζουν μυελίνη. Αν και η θήκη μυελίνης είναι ευαίσθητη σε άμεση βλάβη, μπορεί επίσης να υποστεί βλάβη στα κύτταρα που την σχηματίζουν. Το περίβλημα της μυελίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα και το PNS έχουν διαφορετική ευαισθησία στις φλεγμονώδεις βλάβες. Σε αυτή την περίπτωση, η μυελίνη PNS είναι λιγότερο πιθανό να υποστεί βλάβη κατά τη διάρκεια απομυελίνωσης του κεντρικού νευρικού συστήματος και αντιστρόφως. Οι διαφορές μεταξύ μυελίνης CNS και PNS εντοπίζονται τόσο στη δομή των δομικών πρωτεϊνών, στην αντιγονική δομή, στις λειτουργικές σχέσεις με τα αντίστοιχα κύτταρα. Στην κεντρική μυελίνη, η κύρια δομική πρωτεΐνη είναι πρωτεϊπική πρωτεΐνη (50%), η οποία έρχεται σε επαφή στον εξωκυτταρικό χώρο. Η επόμενη πιο διαδεδομένη πρωτεΐνη είναι η βασική πρωτεΐνη μυελίνης (30%), η οποία εντοπίζεται στην εσωτερική επιφάνεια μιας μεμβράνης δύο στρωμάτων. Άλλες πρωτεΐνες, αν και υπάρχουν σε μικρές ποσότητες, μπορούν επίσης να παίξουν το ρόλο ενός αντιγόνου στην ανοσοπαθογένεση της πολλαπλής σκλήρυνσης. Αυτές περιλαμβάνουν γλυκοπρωτεΐνη που σχετίζεται με μυελίνη (1%) και γλυκοπρωτεΐνη μυελίνης-ολιγοδενδροκυττάρου (λιγότερο από 1%).

Δεδομένου ότι το σύμπλεγμα ολιγονουκλεοτιδίων μυελίνης του κεντρικού νευρικού συστήματος καλύπτει περισσότερους άξονες από το σύμπλεγμα μυελίνης-λεμοκυττάρων του PNS, είναι πιο ευαίσθητο σε βλάβες. Έτσι, στο κεντρικό νευρικό σύστημα, ένα ολιγοδενδροκύτταρο μπορεί να μυελιωθεί σε 35 νευράξονες, ενώ στο PNS απαιτείται ένα κύτταρο Schwann ανά άξονα.

Η μυελίνη - μια ουσία με υψηλή αντίσταση και χαμηλή αγωγιμότητα, η οποία, μαζί με την άνιση κατανομή των διαύλων νατρίου, παρέχει γενιά των δυναμικών δράσης σε ορισμένους εξειδικευμένους τομείς άξονα - κόμβοι του Ranvier. Αυτές οι παρεμβάσεις σχηματίζονται στα όρια δύο περιοχών που καλύπτονται με μυελίνη. Η αποπόλωση των μεμβρανών νευράξονα λαμβάνει χώρα μόνο στον κόμβο του Ranvier, ως ένα αποτέλεσμα μιας νευρικής ώσης ταξιδεύει κατά μήκος της ίνας νεύρου σε διακριτές άλματα - να παρακολουθήσει παρακολούθησης - αυτή η ταχεία και ενεργειακά αποδοτικό τρόπο εκτέλεσης που ονομάζεται πηδητικός.

Από σύμπλοκο μυελίνη-oligodendrotsitarny είναι ευαίσθητο σε μία ποικιλία παραγόντων που βλάπτουν το - μεταβολική, μολυσματική, ισχαιμική-υποξική, φλεγμονώδης - απομυελίνωση είναι δυνατόν με μια ποικιλία ασθενειών. Ένα κοινό χαρακτηριστικό των απομυελινωτικών ασθενειών είναι η καταστροφή της θήκης μυελίνης με σχετική συντήρηση των αξόνων και άλλων υποστηρικτικών στοιχείων. Ένας αριθμός άλλων αντικειμένων, συμπεριλαμβανομένων και δηλητηρίαση από μονοξείδιο του άνθρακα ή άλλες τοξικές ουσίες, ηπατική δυσλειτουργία, ανεπάρκεια βιταμίνης Β12, ιογενής λοίμωξη ή αντίδραση postvirusnye, θα πρέπει να αποκλειστεί κατά τη διαδικασία της διάγνωσης της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Πρωτογενής φλεγμονώδεις απομυελίνωση στην πολλαπλή σκλήρυνση ή τη χονδρική αγορά χαρακτηρίζεται από περιαγγειακή διήθηση των φλεγμονωδών κυττάρων και πολυεστιακή κατανομή των αλλοιώσεων στις υποφλοιώδη αλλοιώσεων της λευκής ουσίας και μπορεί να είναι συμμετρικές ή συγχώνευση.

Παθομορφολογία της πολλαπλής σκλήρυνσης

Σημαντικές πληροφορίες σχετικά με τη σκλήρυνση κατά πλάκας ελήφθη σε μια συγκριτική ιστολογική μελέτη του εστιών απομυελίνωσης (πλακών) των διαφόρων περιορισμών στον ίδιο ασθενή, καθώς επίσης και κατά τη σύγκριση ασθενείς με κλινικά χαρακτηριστικά και άνιση ροής. Μερικοί από τους ασθενείς πέθαναν ως αποτέλεσμα της αστραπής της νεοεμφανιζόμενης σκλήρυνσης κατά πλάκας, άλλοι - από ταυτόχρονες ασθένειες ή επιπλοκές στο τελευταίο στάδιο της νόσου.

Οι μακροσκοπικές μεταβολές του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού με σκλήρυνση κατά πλάκας συνήθως δεν είναι έντονες. Επισημαίνεται μόνο η ήπια ατροφία του εγκεφαλικού φλοιού με επέκταση των κοιλιών, καθώς και η ατροφία του κορμού και του νωτιαίου μυελού. Από την κοιλιακή επιφάνεια της γέφυρας, μυελό, μεσολόβιο, οπτικών νεύρων και του νωτιαίου μυελού μπορεί να ανιχνευθεί πυκνή ροζ-γκρι αυλάκια, υποδεικνύοντας την παρουσία των πλακών κάτω. Οι πλάκες βρίσκονται σε λευκή ύλη, μερικές φορές στη γκρίζα ύλη του εγκεφάλου. Οι πλάκες εντοπίζονται συχνότερα σε ορισμένες περιοχές λευκής ύλης - για παράδειγμα, κοντά σε μικρές φλέβες ή μετακλιματικές φλεβίδες. Συχνά εντοπίζονται κοντά στις πλευρικές κοιλίες - σε εκείνες τις περιοχές όπου η φλέβα υποεπενδυματικό ακολουθήσει κατά μήκος του εσωτερικού τοιχώματος, καθώς και στο εγκεφαλικό στέλεχος και στον νωτιαίο μυελό - όπου χοριοειδή φλέβα δίπλα στην λευκή ουσία. Οι μεμονωμένες πλάκες στην περιφερισμένη ζώνη τείνουν να συγχωνεύονται καθώς αυξάνονται, ειδικά στην περιοχή των οπίσθιων κέρατων των πλευρικών κοιλιών. Διακριτές ωοειδείς πλάκες στη λευκή ύλη των ημισφαιρίων, προσανατολισμένες κάθετα στις κοιλίες, ονομάζονται δάκτυλα του Davson. Από ιστολογική άποψη, είναι περιορισμένες περιοχές φλεγμονής με ή χωρίς απομυελίνωση, οι οποίες περιβάλλουν τις παρεγχυματικές φλέβες και αντιστοιχούν στην ακτινική τους κίνηση στο εσωτερικό της λευκής ύλης.

Τα κλινικά και παθομορφολογικά δεδομένα υποδεικνύουν μια συχνή βλάβη στην απομυελινωτική ασθένεια των οπτικών νεύρων και του αυχενικού νωτιαίου μυελού. Πιστεύεται ότι ο συχνός σχηματισμός πλακών σε αυτές τις δομές εξηγείται με μηχανικό τέντωμα, το οποίο βιώνουν με κινήσεις των ματιών ή κάμψη του λαιμού, αλλά η ισχύς αυτής της υπόθεσης δεν αποδεικνύεται. Συχνά εμπλέκονται και ορισμένες άλλες περιοχές του εγκεφάλου - το κάτω μέρος της τέταρτης κοιλίας, periakveduktalnaya ζώνη, corpus callosum, εγκεφαλικό στέλεχος, παρεγκεφαλιδική οδό. Μπορεί επίσης να εμπλακεί η θέση της σύνδεσης της γκρίζας και λευκής ουσίας των εγκεφαλικών ημισφαιρίων (ζώνη μεταπτώσεως της κορτικοειδούς), ωστόσο το υποκορετικό σχήμα U συνήθως παραμένει άθικτο.

Η πολυεστιακή απομυελίνωση με σκλήρυνση κατά πλάκας είναι ο κανόνας. Σε αυτοψία σειρά 70 ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας σε μόνο 7% των ασθενών με εγκεφαλική βλάβη (εξαιρουμένων οπτικού νεύρου παθολογία) δεν συνδέθηκε με εμπλοκή του νωτιαίου μυελού, και μόνο το 13% των ασθενών είχαν μια κάκωση νωτιαίου μυελού χωρίς τη συμμετοχή του εγκεφάλου.

Ιστολογικές αλλαγές στη σκλήρυνση κατά πλάκας

Το ζήτημα των πρώτων αλλαγών που προηγήθηκαν της απομυελίνωσης παραμένει αμφιλεγόμενο. Στους εγκεφάλους των ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας σε απομυελωμένους, και η κανονικά εμμύελες λευκής ουσίας αποκάλυψε περιαγγειακό διήθημα αποτελείται από λεμφοκύτταρα, κύτταρα πλάσματος και μακροφάγων. Αυτά τα κύτταρα μπορεί να συσσωρεύεται σε χώρους perivenulyarnyh Virchow - Robin μεταξύ παρέγχυμα και τα αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου, τα οποία συνδέονται με την κυκλοφορία του συστήματος του εγκεφαλονωτιαίου υγρού. Αυτά τα δεδομένα μπορούν να θεωρηθούν ως αποδεικτικά στοιχεία για τον κρίσιμο παθογενετικό ρόλο του ανοσοποιητικού συστήματος στη σκλήρυνση κατά πλάκας. Σύμφωνα με έμμεσες ενδείξεις, η φλεγμονώδης αντίδραση εμφανίζεται όχι μόνο ως συνέπεια μεταβολών της μυελίνης. Αυτό αποδεικνύεται από την παρουσία σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας παρόμοιων περιαγγειακών συστάδων λεμφοκυττάρων στον αμφιβληστροειδή που δεν έχουν μυελοποιημένες ίνες. Με πολλαπλή σκλήρυνση, διεισδύουν γύρω από τα αγγεία και παρατηρούνται εστιακές διαταραχές του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.

Αναφέρονται διάφορες ερμηνείες του μηχανισμού αποσύνθεσης της μυελίνης στις εστίες της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Μερικοί πιστεύουν ότι τα μονοκύτταρα απορροφούν μόνο θραύσματα της θήκης μυελίνης, που έχουν ήδη καταστραφεί από άλλους παράγοντες. Άλλοι πιστεύουν ότι τα μονοκύτταρα εμπλέκονται άμεσα στην καταστροφή της μυελίνης. Οι μεμβράνες μακροφάγων περιέχουν επικαλυμμένες με clathrin κοιλότητες που είναι γειτονικές με τη θήκη της μυελίνης. Θεωρείται ότι στην περιοχή αυτή συμβαίνει η Fc-εξαρτώμενη αλληλεπίδραση μεταξύ του αντισώματος και του υποδοχέα, πράγμα που οδηγεί σε οψονίωση της μυελίνης από μονοκύτταρα. Δείχνεται επίσης ότι τα μακροφάγα διεισδύουν απευθείας στο περίβλημα της μυελίνης, προκαλώντας το σχηματισμό κυστιδίων εντός της μυελίνης.

Προϊόντα αποικοδόμησης μυελίνης στο κυτταρόπλασμα μακροφάγων είναι δείκτες οξείας απομυελίνωσης. Η σύνθεση και η υπερδομή αυτών των θραυσμάτων που εντοπίζονται σε μακροφάγα αντιστοιχούν σε φυσιολογική μυελίνη. Καθώς η αποσύνθεση αποσυντίθεται, η υπερδομή καταστρέφεται, σχηματίζονται ουδέτερες σταγόνες λίπους και τα μακροφάγα αποκτούν αφρώδη εμφάνιση. Τέτοιοι μακροφάγοι εξαφανίζονται από τις εστίες πολύ πιο αργά και ανιχνεύονται εκεί 6-12 μήνες μετά την οξεία απομυελίνωση.

Οι «Φρέσκα» demielinizschatsii βλάβες που χαρακτηρίζονται από ένα μεγάλο αριθμό κυττάρων, κατά προτίμηση Β-κύτταρα, κύτταρα πλάσματος, CD4 ⁺ και CD8 ⁺ Τ-λεμφοκύτταρα και τα μακροφάγα των πρώιμων τζετ που βρίσκονται μέσα πλάκες και στις άκρες του. Μορφολογικά, μπορούν να ανιχνευθούν οξείες αξονικές μεταβολές με τη μορφή σφαιρών. Μια πλήρης ή αποτυχημένη απομυελίνωση παρατηρείται συχνά γύρω από την περιφέρεια των εστιών. Μερικές φορές σε αυτές ή σε παρακείμενες περιοχές υπάρχουν ενδείξεις επαναλαμβανόμενης απομυελίνωσης. Μερικές φορές ολόκληρη η πλάκα αναμειγνύεται με remyelinated. Τέτοιες πλάκες ονομάζονται "σκιασμένες", διότι τόσο με μακροσκοπική εξέταση όσο και με νευροαπεικόνιση συγχωνεύονται με τη φυσιολογική λευκή ύλη.

Η προέλευση των κυτταρικών πληθυσμών που παρέχουν απομυελίνωση παραμένει άγνωστη. Επαναμυελωθούν πηγή ολιγοδενδροκυττάρων μπορεί να είναι ώριμα κύτταρα διέφυγαν καταστροφή στην βλάβη, τα κύτταρα μετανάστευσαν από τη γύρω περιοχή, ή νεαρών ολιγοδενδροκύτταρα που παράγονται από πρόδρομα κύτταρα. Πιστεύεται ότι ο βαθμός αποικοδόμησης των ώριμων ολιγοδενδροκυττάρων καθορίζει το δυναμικό επαναμυελίνωση στο τόπο που είναι ιδιαίτερα μεταβλητή. Αναφέρθηκε στην ικανότητα των κυττάρων Schwann να μεταναστεύσουν στο νωτιαίο μυελό και να εξασφαλίσουν την επαναμυελίνωση των νευραξόνων.

Σε σύγκριση με τους κανονικούς νευράξονες, οι επαναμυελωμένοι άξονες έχουν λεπτότερο χιτώνα μυελίνης με βραχύτερα τμήματα μυελίνης και ενισχυμένα υποκείμενα Ranvier. Τα πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι οι απομυελωμένοι άξονες μπορούν να αποκαταστήσουν τις ηλεκτροφυσιολογικές λειτουργίες, αλλά αν αυτό οφείλεται στην υποχώρηση των συμπτωμάτων στη σκλήρυνση κατά πλάκας παραμένει άγνωστη. Μετά επαναμυελίνωση πειραματικά απομυελίνωσης νευράξονες μέσω μοσχευμένου νευρογλοιακά κύτταρα παρατηρήθηκε σχεδόν πλήρης αποκατάσταση της κανονικής αγωγιμότητας, γεγονός που δείχνει ότι ο MS μπορεί να είναι ένα αποτελεσματικό μεταμόσχευση κυττάρων.

Οι παλιές εστίες με αδρανείς κεντρικές ζώνες συνήθως περιέχουν μικρό αριθμό μακροφάγων και άλλων φλεγμονωδών κυττάρων, αν και μπορεί να παρατηρηθεί ενεργή απομυελίνωση στις άκρες και μπορεί να παρατηρηθεί φλεγμονώδης διήθηση. Χρόνικα απομυελωμένοι άξονες είναι ενσωματωμένοι στη μήτρα ινωδών αστρογλυκολικών διεργασιών - εξ ου και ο όρος "σκλήρυνση". Τα τοιχώματα των αιμοφόρων αγγείων μπορούν να παχυνθούν με υαλίνωση. Η πιθανότητα για επαναμυελίνωση φαίνεται να είναι χαμηλότερη στις παλιές εστίες από ό, τι σε φρέσκες εστίες, καθώς περιέχουν λιγότερο διατηρημένη ζωτικότητα των ολιγοδενδροκυττάρων.

Η απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (MRI) είναι μια πολύ ευαίσθητη μέθοδος που σας επιτρέπει να αποκτήσετε μια εικόνα των πλακών. Παρά το γεγονός ότι απλοί σήμα βουλευτής μπορεί να διακρίνει αξιόπιστα οίδημα από απομυελίνωση, γλοίωση και απώλεια των νευραξόνων, οι βλάβες αυτές συχνά ονομάζονται εστίες απομυελίνωσης. Οι εικόνες του εγκεφάλου και της σπονδυλικής στήλης με Sagittal, στεφανιαία και αξονική MRI μας επιτρέπουν να μελετήσουμε την τοπογραφία των πληγεισών περιοχών σε αυτόν τον ασθενή. Στις οβελιαίο εικόνες των αλλοιώσεων του εγκεφάλου φαίνεται καλύτερα στο μεσολόβιο και την εξάπλωση προς τα πάνω μέσω του οπτικού ακτινοβολίας στον φλοιό. Οι κορανικές εικόνες επιτρέπουν τη μελέτη της θέσης των εστιών σε σχέση με τα τοιχώματα των κοιλιών. Οι αξονικές εικόνες είναι οι πλέον κατάλληλες για τον προσδιορισμό της θέσης και της ποσοτικοποίησης των εστιών. Εστίες της σκλήρυνσης κατά πλάκας σε Τ2-σταθμισμένες εικόνες απεικονιστεί ως υπερτονισμένων (λευκή) περιοχή, μια καλή αντίθεση σε σκούρο φόντο της κανονικής λευκής ουσίας, αλλά κακώς διαφοροποίηση με κοιλίες (CSF) εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Στις εικόνες με τρόπο πυκνότητας πρωτονίων, οι εστίες έχουν υψηλότερη ένταση από το CSF και μια εξωτερικά άθικτη λευκή ουσία με πιο σκούρο χρώμα. Στις εικόνες σε λειτουργία FLAIR (ανάκτηση ανάστροφης αναστροφής f1uid), βελτιώνεται η αντίθεση μεταξύ της εστίασης και της γύρω λευκής ύλης.

MPT, MPC και την εξέλιξη των παθολογικών αλλαγών στη σκλήρυνση κατά πλάκας

Διεξαγωγή απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού σε δυναμική μπορεί να παρέχει πληροφορίες σχετικά με την ανάπτυξη των παθολογικών αλλαγών στον εγκέφαλο την πάροδο του χρόνου. Η ακεραιότητα του φραγμού αίματος-εγκεφάλου μπορεί να αξιολογηθεί με τη χρήση του υλικού αντίθεσης - dietientriaminpenta γαδολίνιο-οξικό (Gd-DPTA) - παραμαγνητικά ενίσχυση του χρόνου χαλάρωσης Τ1 των πρωτονίων του νερού που περιβάλλει το κύτταρο, σύμφωνα με την οποία η εστίες για Τ1-σταθμισμένη εικόνες φαίνονται πιο ζωντανή. Η διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού λόγω της παρουσίας των κυστιδίων στα ενδοθηλιακά κύτταρα τα οποία περιέχουν Gd. Σε μελέτες με πειραματόζωα και σε ανθρώπους έχουν δείξει ότι ο βαθμός αντίθεσης Gd-DPTA αντανακλά τη σοβαρότητα της περιαγγειακή φλεγμονή. Σε μια σειρά από MRI με την εισαγωγή του Gd-DPTA εμφανίζονται αντικρουόμενες τα πρώτα στάδια της ανάπτυξης εστίασης, το οποίο διατηρείται από 2 εβδομάδες έως 3 μήνες. Σύμφωνα καθώς οι θύλακες δεν είναι πλέον σε αντίθεση, εξαφανίζονται τελείως ή ανιχνεύονται ως hyperintense ζώνη Τ2-σταθμισμένες εικόνες.

Ο εντοπισμός των εστιών στη μαγνητική τομογραφία συχνά δεν αντιστοιχεί σε κλινικά συμπτώματα, αν και η δραστηριότητα των εστιών έχει κάποια σχέση με την πορεία της πολλαπλής σκλήρυνσης. Για παράδειγμα, οι νέες εστίες παράγουν συχνά ενίσχυση σήματος με δευτερογενή εξέλιξη παρά με πρωταρχική προοδευτική πολλαπλή σκλήρυνση. Αυτές οι αλλαγές γίνονται αισθητές τόσο σε T2-σταθμισμένες εικόνες όσο και σε T1-σταθμισμένες εικόνες με αντίθεση και υποδηλώνουν την παρουσία αγγειογενετικού οιδήματος και αύξησης της περιεκτικότητας του εξωκυττάριου νερού. Η ανίχνευση ενεργών εστιών μπορεί να βελτιωθεί με τη χορήγηση υψηλότερης δόσης Gd-DPTA.

Μαγνητική φασματοσκοπία συντονισμού (MRS) ποσοτικοποιήθηκε μεταβολισμό του εγκεφάλου ίη νίνο, για να προσδιοριστεί η ακεραιότητα των νευραξόνων από συντονισμού πρωτονίου Ν-ακετυλασπαρτικό (ΝΑΑ), που περιέχονται σε νευρώνες. Σε μεγαλύτερες εστίες (σύμφωνα με τη συμβατική μαγνητική τομογραφία) και σε πιο σοβαρές ασθένειες, το επίπεδο NAA στις εστίες είναι χαμηλότερο.

Ανοσοπαθογένεση της πολλαπλής σκλήρυνσης

Μεταξύ ειδικοί επικρατούσα άποψη ότι η βάση της σκλήρυνσης κατά πλάκας είναι η κυτταρική ανοσοαπόκριση που κατευθύνεται εναντίον ενός ή περισσότερων από τα αντιγόνα μυελίνης του ΚΝΣ. Ιστοπαθολογικές αλλαγές σε πρώιμο στάδιο της ανάπτυξης της απομυελίνωσης βλαβών δείχνει έντονα τον καίριο ρόλο των Τ-λεμφοκυττάρων. T-βοηθοί (CD4 λεμφοκύτταρα) ανιχνεύθηκαν στην καρδιά σε πρώιμο στάδιο, και πιστεύεται να κινήσει τη φλεγμονώδη καταρράκτη. Suppressor / κυτταροτοξικά Τ κύτταρα (CD8 λεμφοκύτταρα) βρέθηκε στην περίμετρο της εστίας και σε περιαγγειακές χώρους και μπορεί να έχουν επίδραση στην kontrregulyatorny προφλεγμονωδών διεργασιών. Επιπλέον, ανιχνεύθηκε τοπική ενίσχυση του ανοσοποιητικού αντιδραστικότητας των μορίων με την έκφραση του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (MHC) Ι και τάξης II, όπως το ανοσοποιητικό και μη ανοσοποιητικού σε κύτταρα συμπεριλαμβανομένων αστροκυττάρων και των ενδοθηλιακών κυττάρων των αιμοφόρων αγγείων. Έτσι, αυτά τα κύτταρα μπορούν δυνητικά να συμμετέχουν στην ανοσοαπόκριση παρουσιάζοντας αυτοαντιγόνα μυελίνης σε CD8- και CD4-κύτταρα. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι τα ολιγοδενδροκύτταρα, προφανώς, δεν εκφράζουν μόρια της κατηγορίας Ι ή ΙΙ MHC, υποδεικνύοντας ότι δεν παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανοσοπαθογένεια. Μακροφάγοι που βρίσκεται στην εστία, προσλαμβάνονται στο ΚΝΣ από την περιφέρεια και / ή σχηματίζονται από τις τοπικές μικρογλοιακά κύτταρα.

Αν και ειδικές αυτοαντιγόνο στη σκλήρυνση κατά πλάκας δεν προσδιορίζεται, όπως η παροχή μπορεί να πάρει την υπόθεση ότι η ασθένεια αυτή βασίζεται στην Τ-κυτταρική πολλαπλασιαστική απόκριση προς ένα ή περισσότερα αντιγόνα μυελίνης. Η ειδικότητα των υποδοχέων Τ-κυττάρων σε αντιγόνα μυελίνης στο πρώιμο στάδιο μπορεί να μην αντιστοιχούν στο ρεπερτόριο των υποδοχέων Τ κυττάρου επί της αναπτυχθεί στάδιο της ασθένειας, ίσως λόγω του φαινομένου της «επιτοπικές επέκτασης», στον οποίο το Τ in situ κύτταρα αποκτούν συγγένεια για ένα ευρύτερο φάσμα αυτοαντιγόνων. Περιφερικά Τ κύτταρα από ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας, ικανό να αντιδρά με πολλαπλά αντιγόνα της μυελίνης του ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένης της βασικής πρωτεΐνης μυελίνης (ΜΒΡ), πρωτεΐνη proteoliiidnym (PLB), μυελίνη-assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), μυελίνη-oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( MOG). Ωστόσο, Τ κύτταρα αντιδρώντα προς ΜΒΡ και PLB, ανιχνεύεται σε υγιή άτομα.

Εάν η σκλήρυνση κατά πλάκας προκαλείται από ενεργοποιημένη μυελίνη ευαισθητοποιημένη σε Τ-κύτταρα, αυτό υποδηλώνει παραβίαση των μηχανισμών ανοσολογικής ανοχής. Κεντρική ανοσοανοχής σχηματίζεται στο θύμο σε πρώιμο στάδιο της ανάπτυξης και που συνδέονται με τόσο θετικής και αρνητικής επιλογής των Τ κυττάρων τα οποία αναγνωρίζουν αντιγόνα GTG, η οποία είχε ως αποτέλεσμα εξαλειφθεί εκείνους που έχουν συγγένεια για αυτοαντιγόνα. Η περιφερειακή ανοσολογική ανοχή υποστηρίζεται από την ενεργό καταστολή δυνητικά αυτό-δραστικών κυττάρων. Παραμένει άγνωστο ως αναπτυσσόμενες ανοχή σε αντιγόνα κεντρικού νευρικού συστήματος, δεδομένου ότι ο τελευταίος είναι κανονικά μια «προνομιακή περιοχή» σε σχέση με το ανοσοποιητικό σύστημα. Τα δεδομένα που Τ-κύτταρα έρχονται σε επαφή με MHC εκτός του ΚΝΣ, λαμβάνονται χάρη στο άνοιγμα Golly-ΜΒΡ γονιδίου (που εκφράζεται σε γραμμές oligodendrotsitarnyh). Αυτό το γονίδιο εκφράζεται σε εμβρυϊκό θύμο, και σπλήνα, λευκοκύτταρα μπορούν να συμμετέχουν στους μηχανισμούς της θετικής ή αρνητικής επιλογής των ΜΒΡ-αντιδραστικών Τ-λεμφοκυττάρων στον θύμο.

Έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για να καθοριστεί εάν ο αριθμός των παθογόνων κλώνων των κυττάρων Τ είναι περιορισμένος σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας. Στις περισσότερες από αυτές τις μελέτες διερευνήθηκε η ειδικότητα του υποδοχέα κυττάρου Τ αλυσίδας άλφα-βήτα σύμφωνα με την ανασυνταχθούν γονιδίων και του πολλαπλασιασμού που προκαλείται από αντιγόνο. Η πηγή των Τ κυττάρων σε αυτές τις μελέτες ήταν εγκεφαλικός ιστός, εγκεφαλονωτιαίο υγρό και περιφερικό αίμα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η σκλήρυνση κατά πλάκας και ΕΑΕ σε τρωκτικά έχει αποκαλυφθεί ένα περιορισμένο ρεπερτόριο μεταβλητών υποδοχέων άλφα-βήτα περιοχή αλυσίδας των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων, τα οποία μπορεί να αντανακλά ειδική αντιδραστικότητα προς ορισμένα θραύσματα της ΜΒΡ. Σύγκριση reaktivngh-ΜΒΡ Τ-λεμφοκυττάρων σε ασθενείς με διάφορους τύπους των εργαστηριακών ζώων και αποκαλύπτει ευρεία γονιδίων υποδοχέα variablnost στην έκφραση και εξειδίκευση της ΜΒΡ. Το γεγονός ότι τα άτομα με HLA DR2 + έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης σκλήρυνσης κατά πλάκας, υποδεικνύει τη σημασία αλληλεπίδρασης με συγκεκριμένους υποδοχείς Τ-κυττάρων. Steinman et al. (1995) έδειξε ότι οι δρόμοι με HLA DR2 + Β κυττάρων και Τ κυτταρικές αποκρίσεις που κατευθύνονται κυρίως εναντίον ορισμένων τεμαχίων ΜΒΡ πεπτιδικής αλυσίδας (84 έως 103 αμινοξέα).

Παρόμοια έργα έχουν πρακτική εφαρμογή, καθιστούν εφικτή την ανάπτυξη πεπτιδίων που μπορούν να μπλοκάρουν ή να διεγείρουν προστατευτικές αντιδράσεις, επηρεάζοντας την αλληλεπίδραση του υποδοχέα-αντιγόνου-MHC που ενεργοποιεί την παθολογική διαδικασία. Αυτή η προσέγγιση, χρησιμοποιώντας ένα αριθμό διαφορετικών πεπτιδίων, έχει δοκιμαστεί σε ΕΑΕ και σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας. Άλλοι υπο-τύποι Τ κυττάρων μπορούν επίσης να διαδραματίσουν έναν παθογενετικό ρόλο στον υπολογιστή. Έτσι στα κέντρα πολλαπλής σκλήρυνσης, τα Τ κύτταρα που φέρουν υποδοχείς αλυσίδας γ-δέλτα (μάλλον παρά άλφα-β αλυσίδες που είναι χαρακτηριστικές των CD4 και CD8 κυττάρων) βρίσκονται.

Μπορεί να υποτεθεί ότι η αυτοάνοση απόκριση στην πολλαπλή σκλήρυνση περιλαμβάνουν μία ποικιλία παθοφυσιολογικών μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένης και της δέσμευσης των ιικών ή βακτηριακών αντιγόνων σε υποδοχείς Τ-κυττάρων, τα οποία δυνητικά είναι ικανά να αλληλεπιδρούν με αυτόματη αντιγόνα της μυελίνης (μοριακού μιμητισμού) ή ενεργοποίηση των Τ κυττάρων πολυκλωνικά, που προκαλείται από δέσμευση σε μικροβιακές τοξίνες (υπεραντιγόνα) με αλυσίδες υποδοχέα κοινή βήτα.

Σε πρώιμο στάδιο της ανάπτυξης των απομυελίνωσης μπορεί να ενεργοποιηθεί διαπίδυση λεμφοκυττάρων μέσω των στενοσυνδέσεων των ενδοθηλιακών κυττάρων στην διείσδυση στον εγκέφαλο σε περιαγγειακή χώρους. Όπως ήδη αναφέρθηκε, τα ενδοθηλιακά κύτταρα μπορεί να παίζει ρόλο στην άνοση απόκριση με την παρουσίαση του αντιγόνου σε σύμπλοκο με υποδοχείς MHC Ι και της κατηγορίας II σε κύτταρα Τ. κύτταρα μυελού Endotealialnye είναι σε θέση να διευκολύνει τη διείσδυση των Τ-κυττάρων μέσω του φράγματος αίματος-εγκεφάλου, που εκφράζουν σε αυξημένα μόρια ποσότητες προσκόλλησης, παρερμηνεύονται συμπεριλαμβανομένων ICAM-1 (ενδοκυτταρικό μόριο προσκόλλησης - ενδοκυτταρικό μόριο προσκόλλησης) και VCAM (μόρια προσκόλλησης αγγειακών κυττάρων - μόριο προσκόλλησης αγγειακού κυττάρου) που προσαρτώνται στις αντίστοιχες συνδέτες, ήτοι LFA-1 (αντιγόνο λεμφοκυττάρων λειτουργία - λεμφοκυττάρου λειτουργική αντιγόνο) και VLA-4 (πολύ όψιμο αντιγόνο ενεργοποίησης - πολύ βραδεία ενεργοποίηση αντιγόνου). Τα ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα εκφράζουν επίσης μια συγκεκριμένη κατηγορία ενζύμων γνωστών ως μεταλλοπρωτεϊνάσες μήτρας, τα οποία καταλύουν την αποσύνθεση του κολλαγόνου τύπου IV στην εξωκυτταρική μήτρα και να διευκολυνθεί η μετανάστευση.

Ένας αριθμός συν-υποδοχέων και κυτοκινών συμμετέχουν στην έναρξη, τη συντήρηση και τη ρύθμιση της τοπικής ανοσοαπόκρισης. Το τρι-μοριακό σύμπλεγμα του υποδοχέα των Τ-κυττάρων, του αντιγόνου και του MHC προσδίδει εξειδίκευση στην ανοσοαπόκριση. Ωστόσο, απαιτούνται άλλα σήματα με μεσολάβηση υποδοχέα για την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων. Ένα τέτοιο σήμα προκύπτει από την αλληλεπίδραση του συν-υποδοχέα Β7.1 σε κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο με τον αντίστοιχο συνδετήρα (CTIA-4) σε λεμφοκύτταρα. Απουσία αυτής της αλληλεπίδρασης υποδοχέα, το Τ κύτταρο δεν αποκρίνεται στο αντιγόνο που παρουσιάζεται σε αυτό. Η παρεμπόδιση αυτής της αλληλεπίδρασης με το CTIA-4Ig είναι πιθανό να αποτρέψει την ανάπτυξη της ΕΑΕ και την απόρριψη του μοσχεύματος. Έτσι, αυτό μπορεί να είναι μία από τις προοπτικές προσεγγίσεων στην επεξεργασία PC.

Άλλα σήματα προκαλούνται από τις κυτοκίνες εντός ενός τοπικού μικροπεριβάλλοντος στο ΚΝΣ μπορεί να καθορίσει τη συμμετοχή ορισμένων υποτύπων των κυττάρων τελεστών στην αντίδραση και την αλληλεπίδραση μεταξύ τους. Δεδομένου ότι τα Τ-βοηθητικά κύτταρα (CD4 ⁺ -κυττάρων) διαφοροποιούνται σε Th1 φαινοτύπου παρουσία γάμμα-ιντερφερόνης (infu) και ιντερλευκίνη 12 (IL-12) και, με τη σειρά τους, μπορούν να παράγουν IL-2 και γάμμα-ιντερφερόνη. Η κύρια λειτουργία των κυττάρων Th1 είναι η πραγματοποίηση καθυστερημένου τύπου υπερευαισθησίας, η οποία οδηγεί στην ενεργοποίηση των μακροφάγων. Πιστεύεται ότι τα κύτταρα Th1 παίζουν βασικό ρόλο στην παθολογική διεργασία στη σκλήρυνση κατά πλάκας. Τ-βοηθοί (CD4 ⁺ Τα-κύτταρα) που έχει ένα φαινότυπο Th2 που εμπλέκονται στην παραγωγή αντισωμάτων από τα Β-κύτταρα και του υποτύπου των Τ κύτταρα παράγουν IL-4, -5, και -6 - 10. Χαρακτηρισμός ως φαινότυπος Thz οποία παράγει μετασχηματισμό αυξητικός παράγοντας βήτα (παράγοντας μετασχηματισμού ανάπτυξης - TGFP).

Είναι γνωστό ότι η INFO διεγείρει μακροφάγα για απελευθέρωση του παράγοντα νέκρωσης όγκου-ΤΝΡΡ, ή λεμφοτοξίνης, ο οποίος προκαλεί απόπτωση στην καλλιέργεια ολιγοδενδροκυττάρων. Επιπλέον, η ιντερφερόνη γάμμα ενεργοποιεί και ενισχύει τη λειτουργία μικροβιοκτόνο των μακροφάγων και επάγει την έκφραση των μορίων II σε διαφορετικά κύτταρα εντός του ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένων ενδοθηλιακά κύτταρα, αστροκύτταρα, μικρογλοία MHC τάξης. Επιπλέον, οι ενεργοποιημένοι μακροφάγοι εκφράζουν μόρια MHC κατηγορίας II και υποδοχείς Fc και παράγουν IL-1 και TNFa, τα οποία μπορούν επίσης να συμμετέχουν στην παθογένεση της πολλαπλής σκλήρυνσης.

Γαμμα-ιντερφερόνη (ιντερφερόνη τύπου II) στη σκλήρυνση κατά πλάκας

Η ανοσοδιεγερτική δράση του INF θεωρείται κεντρική στην παθογένεση της πολλαπλής σκλήρυνσης. Κατά τη διάρκεια παρόξυνση της σκλήρυνσης κατά πλάκας αποκάλυψε μια αύξηση στον infu δραστηριότητα - εκκρίνουν τα κύτταρα σε μη διεγερμένα και σε ctimulirovannoy ΜΒΡ-καλλιέργεια των περιφερικών μονοπύρηνων κυττάρων. Υπάρχουν αναφορές αύξησης της έκφρασης του INF, πριν από την εμφάνιση συμπτωμάτων παροξυσμού, καθώς και αυξημένο επίπεδο INF σε ενεργούς εστίες σκλήρυνσης κατά πλάκας. Επιπλέον, το INFO προάγει την έκφραση των συγκολλητικών μορίων στα ενδοθηλιακά κύτταρα και ενισχύει την πολλαπλασιαστική απόκριση των CD4 + κυττάρων σε μιτογόνο διέγερση μέσω του διαμεμβρανικού διαύλου ιόντων. Αυτό το φαινόμενο μπορεί να έχει κάποια συσχέτιση με την πορεία της νόσου, αξιολογείται από τη δυναμική των συμπτωμάτων και τα δεδομένα μαγνητικής τομογραφίας.

Τα πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η χρόνια προοδευτική σκλήρυνση προχωρά στην παραγωγή της IL-12, η οποία, με τη σειρά της, μπορεί να ενισχύσει την παραγωγή INFO με διεγερμένα κύτταρα CD4 ⁺. Σε μια κλινική μελέτη σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας, η χορήγηση του INFO κατά τον πρώτο μήνα προκάλεσε παροξύνσεις, οι οποίες αναγκάστηκαν να σταματήσουν περαιτέρω δοκιμές. Οι ασθενείς εμφάνισαν αύξηση του αριθμού των ενεργοποιημένων μονοκυττάρων (HLA-DR2 +) στο περιφερικό αίμα εξαρτώμενη από την INF.

Ανοσοκαταστολή με σκλήρυνση κατά πλάκας

Μία από τις μεθόδους ανοσοκαταστολής για σκλήρυνση κατά πλάκας μπορεί να είναι η χρήση καταστολέων Τ (κύτταρα CD8 ⁺ ). Επιπλέον, δείχνεται ότι ένας αριθμός κυτοκινών μπορεί να μειώσει τη φλεγμονώδη απομυελίνωση. Τα σημαντικότερα από αυτά είναι τα INFR και INF (ιντερφερόνες τύπου Ι). Η δραστική εστίες απομυελώσεως χρήση ειδικών χρώσης και INFA infra ανιχνεύεται σε μακροφάγα, λεμφοκύτταρα, αστροκύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα, και είναι ένα κυρίαρχο infra κυτοκίνη σε ενδοθηλιακά κύτταρα ανεπηρέαστη λευκής ουσίας. Infra αναστέλλει ορισμένα προφλεγμονώδεις επιδράσεις Παλιά, συμπεριλαμβανομένης της έκφρασης αντιγόνων MHC κατηγορίας II σε καλλιεργημένα ανθρώπινα αστροκύτταρα, όπως και σε άλλα πειραματικά μοντέλα για να επάγει την έκφραση HLA-DR επί των κυττάρων. Επιπλέον, infra αποτρέπει την ανάπτυξη ΕΑΕ σε πειραματόζωα μετά από συστηματική ή ενδοραχιαία χορήγηση των κατάλληλων αντιγόνων και αυξάνει την λειτουργία καταστολέα κυττάρων in vitro.

Ηλεκτροφυσιολογία απομυελίνωσης στη σκλήρυνση κατά πλάκας

Πολλές παθοφυσιολογικές αλλαγές καθιστούν δύσκολη τη διεξαγωγή δυναμικών δράσης σε απομυελωμένους αλλά δομικά άθικτους νευραξόνες. Χωρίς τη θήκη μυελίνης με υψηλή αντίσταση και χαμηλή αγωγιμότητα, ο αξόνιος δεν είναι σε θέση να φέρει επαρκή ηλεκτρική εκκένωση για να προκαλέσει την αποπόλωση της μεμβράνης στην περιοχή υποκλοπής Ranvier. Η παραβίαση της ταχείας σαλατιωτικής αγωγιμότητας από έναν κόμβο στον άλλο οδηγεί σε μείωση της ταχύτητας και ένα μπλοκ αγωγιμότητας. Κλινικά, αυτό αποκαλύπτεται καλύτερα στη μελέτη των οπτικών νεύρων και chiasma. Η μελέτη οπτικά προκληθέντων δυναμικών (VEP) περιλαμβάνει τη μέτρηση του ινιακού σήματος (Ρ100) με τη βοήθεια επιφανειακών ηλεκτροδίων EEG σε απόκριση σε μια αλλαγή στην οπτική διέγερση. Η αύξηση της καθυστέρησης Ρ100 οφείλεται σε απομυελίνωση και φλεγμονή των οπτικών οδών με οξεία οπτική νευρίτιδα. Η λαδερία Ρ100 συχνά παραμένει παθολογικά επιμηκυνμένη ακόμη και μετά την ομαλοποίηση της όρασης. Μπορεί να επιμηκυνθεί και απουσία απώλειας της όρασης σε μια αναμνησία, που αντικατοπτρίζει την υποκλινική απομυελίνωση του οπτικού νεύρου. Άλλες προκληθείσες δυνατότητες αξιολογούν παρομοίως την απόδοση των ακουστικών και σωματοαισθητικών μυελοποιημένων προσαγωγών. Η απομυελίνωση προκαλεί επίσης και άλλες κλινικά σημαντικές νευροφυσιολογικές αλλαγές. Η χρονική διασπορά των δυναμικών δράσης ως αποτέλεσμα διαφόρων βαθμών απομυελίνωσης οδηγεί σε διαφορές στην ταχύτητα συμπεριφοράς μεταξύ γειτονικών αξόνων. Προτείνεται ότι λόγω αυτής, με περιφερικές και κεντρικές αλλοιώσεις μυελίνης, η ευαισθησία στην δόνηση χαθεί νωρίτερα από άλλες μορφές.

Η αποσταθεροποίηση της απομυελωμένης μεμβράνης αξόνων μπορεί να προκαλέσει αυτόνομη τοπική παραγωγή δυναμικών δράσης και, ενδεχομένως, παθολογική μεταγωγή από έναν αξόνιο σε άλλο. Αυτό το φαινόμενο μπορεί να αποτελέσει τη βάση για την ανάπτυξη «θετικών» συμπτωμάτων, όπως η παραισθησία, ο πόνος και η παροξυσμική δυσκινησία. Αυτές οι αλλαγές συχνά ανταποκρίνονται καλά στη θεραπεία με αποκλειστές διαύλων νατρίου, όπως καρβαμαζεπίνη ή φαινυτοΐνη. Οι αναστρέψιμες, εξαρτώμενες από τη θερμοκρασία, αλλαγές στη λειτουργία των απομυελωμένων αξόνων μπορούν να εξηγήσουν την επιδείνωση των συμπτωμάτων της πολλαπλής σκλήρυνσης με αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Μοριακή οργάνωση μυελοποιημένων αξόνων

Η μεμβράνη του νευράξονα στον τομέα της παρακολούθησης ταιριάζουν καλά για την παραγωγή των δυναμικών δράσεως, ενώ η μεμβράνη μεταξύ των παρεμποδίσεις σχετικώς ανθεκτική στην αποπόλωση. Το κύριο χαρακτηριστικό της μεμβράνης στην περιοχή παρακολούθησης είναι ότι η πυκνότητα των διαύλων νατρίου είναι 100 φορές υψηλότερη από ό, τι σε άλλα τμήματα του αξόνου. Στην περιοχή παρεμπόδισης, υπάρχουν επίσης αργά κανάλια καλίου τα οποία ρυθμίζουν την επιμήκη αποπόλωση που λαμβάνει χώρα κατά τη διάρκεια της εκφόρτισης υψηλής συχνότητας. Για αξονική μεμβράνη στην περιοχή παρακείμενη με την αναχαίτιση, χαρακτηρίζονται από μια σχετικά υψηλή πυκνότητα γρήγορα διαύλων καλίου, η ενεργοποίηση της οποίας οδηγεί σε ταχεία υπερπόλωση της μεμβράνης του νευράξονα. Αυτός ο μηχανισμός αποτρέπει την επαναλαμβανόμενη διέγερση της περιοχής παρακολούθησης. Λόγω της χαμηλής πυκνότητας των διαύλων νατρίου σε τομείς νευράξονα καλύπτονται μυελίνης, απομυελίνωση ως αποτέλεσμα το γεγονός ότι σε αυτό το σημείο η ορμή χάνεται χωρίς να προκαλεί παλμούς αποπόλωσης σε νευράξονες, απομυελίνωση εκτεθεί πρόσφατα.

Οι μεταβολές που παρατηρούνται σε χρόνιους απομυελωμένους άξονες μπορούν να συμβάλλουν σε μερική αποκατάσταση της άσκησης, η οποία οδηγεί σε μείωση των συμπτωμάτων μετά από παροξύνωση. Η συνεχής (αλλά όχι σαλατιωτική) αγωγή μπορεί να αποκατασταθεί αυξάνοντας την πυκνότητα των διαύλων νατρίου στις απομυελωμένες περιοχές του αξόνου. Αν και η πηγή αυτών των επιπρόσθετων διαύλων είναι άγνωστη, μπορούν να παραχθούν στο σώμα ενός νευρώνα ή αστροκυττάρων γειτονικά προς ένα τμήμα που έχει υποστεί χημειοποίηση.

Αποδείχθηκε ότι η 4-αμινοπυριδίνη (4-ΑΡ) , η οποία εμποδίζει τους γρήγορους διαύλους καλίου, είναι ικανή να βελτιώσει την αγωγιμότητα των απομυελωμένων ινών. Ταυτόχρονα, 4-ΑΡ έχει ελάχιστη επίδραση στην ακέραια νευράξονες ως μυελίνη που καλύπτει τις γρήγορες διαύλους καλίου, καθιστώντας τα απρόσιτα στο φάρμακο. Η κλινική επίδραση του 4-ΑΡ επιβεβαιώθηκε σε μελέτες σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση και μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton. Οι ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας ναρκωτικών βελτιωθεί αντικειμενικές μετρήσεις της οπτικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένων λανθάνουσα VEP, σε αντίθεση ευαισθησία, καθώς και άλλες νευρολογικές λειτουργίες. Μία ευνοϊκή αντίδραση στο φάρμακο παρατηρήθηκε συχνότερα σε ασθενείς με συμπτώματα που εξαρτώνται από τη θερμοκρασία, με μεγαλύτερη διάρκεια της νόσου και σοβαρότερη νευρολογική ανεπάρκεια. Η ικανότητα της 4-ΑΡ για να μειώσει το όριο της εκδηλώνεται με την εμφάνιση ορισμένων παρενεργειών, συμπεριλαμβανομένων παραισθησία, ζάλη, άγχος και σύγχυση, και σε υψηλές συγκεντρώσεις στον ορό - γενικευμένες τονικές-κλονικές. Επί του παρόντος, οι κλινικές δοκιμές αυτού του φαρμάκου με σκλήρυνση κατά πλάκας συνεχίζονται.