Πολλαπλό ενδοκρινικό νεοπλασματικό σύνδρομο τύπου Ι

Το πολλαπλό ενδοκρινικό νεοπλασματικό σύνδρομο, ή MEN τύπου Ι (πολλαπλή ενδοκρινική αδενωματώδωση τύπου Ι, σύνδρομο Wermer), είναι μια κληρονομική νόσος που χαρακτηρίζεται από όγκους στους παραθυρεοειδείς αδένες, το πάγκρεας και την υπόφυση. Οι κλινικές εκδηλώσεις εκφράζονται με υπερπαρασιτισμό και ασυμπτωματική υπερασβεστιαιμία. Για τον προσδιορισμό των φορέων της νόσου, είναι απαραίτητο να μελετηθεί το γονιδίωμα του ασθενούς.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Αιτίες του συνδρόμου MEN τύπου Ι

Το MEN I πιθανότατα προκαλείται από μεταλλάξεις σε ένα γονίδιο καταστολής όγκων. Αυτό το γονίδιο κωδικοποιεί την πρωτεΐνη μενίνη, η οποία ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων.

Περίπου το 40% των περιπτώσεων MEN I αφορούν όγκους τριών αδένων - του παραθυρεοειδούς, του παγκρέατος και της υπόφυσης. Σχεδόν όλοι οι συνδυασμοί όγκων και συμπτωμάτων που περιγράφονται παρακάτω είναι πιθανοί. Ένας ασθενής με μετάλλαξη στο γονίδιο MEN I και ένας ασθενής με όγκο MEN I διατρέχουν κίνδυνο να αναπτύξουν όγκο στο μέλλον. Η ηλικία έναρξης της νόσου ποικίλλει από 4 έως 81 έτη, αλλά η κορύφωση είναι σε γυναίκες ηλικίας 20 ετών και σε άνδρες ηλικίας 30 ετών. Οι γυναίκες προσβάλλονται δύο φορές συχνότερα από τους άνδρες.

[ 7 ], [ 8 ]

Συμπτώματα του συνδρόμου MEN τύπου Ι

Η κλινική εικόνα της νόσου εξαρτάται από τα προσβεβλημένα αδενικά στοιχεία.

Έντυπα

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Παραθυρεοειδής

Ο υπερπαραθυρεοειδισμός υπάρχει στο 90% των περιπτώσεων. Η πιο συχνή εκδήλωση είναι η ασυμπτωματική υπερασβεστιαιμία: περίπου το 25% των ασθενών πάσχουν από νεφρολιθίαση ή σωληνομυελική λιθίαση. Σε αντίθεση με τις σποραδικές περιπτώσεις υπερπαραθυρεοειδισμού, η διάχυτη υπερπλασία ή τα πολλαπλά αδενώματα είναι πιο συχνά από τα μονήρη αδενώματα.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Παγκρέας

Όγκοι στις νησίδες του παγκρέατος παρατηρούνται στο 30-74% των περιπτώσεων αυτού του συνδρόμου. Οι όγκοι είναι συνήθως πολυκεντρικοί, η διάχυτη υπερπλασία ή τα πολλαπλά αδενώματα είναι συχνές. Στο 30% των περιπτώσεων, οι όγκοι στις νησίδες του παγκρέατος είναι κακοήθεις με τάση μετάστασης. Οι κακοήθεις όγκοι στις νησίδες του παγκρέατος που προκαλούνται από ΜΕΝ τύπου Ι είναι συχνότερα καλοήθεις από τους τυχαίους κακοήθεις όγκους στις νησίδες του παγκρέατος.

Περίπου το 40% των όγκων στις νησίδες του παγκρέατος προέρχονται από τα κύτταρα P και είναι όγκοι που εκκρίνουν ινσουλίνη και χαρακτηρίζονται από επίμονη υπογλυκαιμία. Οι κυτταρικοί όγκοι είναι πιο συνηθισμένοι σε ασθενείς κάτω των 40 ετών. Το υπόλοιπο 60% είναι εξωκυτταρικά στοιχεία και εμφανίζονται σε άτομα άνω των 40 ετών. Οι εξωκυτταρικοί όγκοι είναι πιο πιθανό να είναι κακοήθεις.

Οι περισσότεροι όγκοι των νησίδων του παγκρέατος εκκρίνουν παγκρεατικό πολυπεπτίδιο, η κλινική σημασία του οποίου είναι άγνωστη. Η γαστρίνη εκκρίνεται εξωκυτταρικά από τους όγκους (η αυξημένη έκκριση γαστρίνης στο MEN I προέρχεται από το δωδεκαδάκτυλο). Η αυξημένη έκκριση γαστρίνης αυξάνει την γαστρική οξύτητα, η οποία μπορεί να απενεργοποιήσει την παγκρεατική λιπάση, προκαλώντας διάρροια και στεατόρροια. Η αυξημένη έκκριση γαστρίνης οδηγεί επίσης σε πεπτικά έλκη σε περισσότερο από το 50% των ασθενών με σύνδρομο MEN I. Τα έλκη είναι συνήθως πολλαπλά και άτυπα σε εντόπιση, με συχνές σημαντικές αιμορραγίες και διάτρηση του έλκους. Το πεπτικό έλκος μπορεί να είναι ανίατο και περίπλοκο). Μεταξύ των ασθενών με σύνδρομο Zollinger-Ellison, το 20-60% έχει σύνδρομο MEN I.

Μπορεί να αναπτυχθεί σοβαρή εκκριτική διάρροια, η οποία θα προκαλέσει μείωση υγρών και ηλεκτρολυτών σε εξωκυτταρικούς όγκους. Αυτό το σύμπλεγμα, που ονομάζεται σύνδρομο υδαρών κοπράνων, υποκαλιαιμίας και αχλωρυδρίας (σύνδρομο υδαρών κοπράνων, υποκαλιαιμίας και αχλωρυδρίας· παγκρεατική χολέρα), έχει αποδοθεί σε αγγειοδραστικό εντερικό πολυπεπτίδιο, αν και μπορεί να εμπλέκονται και άλλες ορμόνες ή εκκριταγωγά (συμπεριλαμβανομένων των προσταγλανδινών). Αυξημένη έκκριση γλυκαγόνης, σωματοστατίνης, χρωμογρανίνης ή καλσιτονίνης, έκτοπη έκκριση ACTH (προκαλώντας σύνδρομο Cushing) και υπερέκκριση ορμόνης απελευθέρωσης αυξητικής ορμόνης (προκαλώντας ακρομεγαλία) παρατηρούνται περιστασιακά σε εξωκυτταρικούς όγκους.

Βλεννογόνος

Οι όγκοι της υπόφυσης εμφανίζονται στο 15% έως 42% των ασθενών με σύνδρομο MEN I. Το 25% έως 90% είναι προλακτινώματα. Περίπου το 25% των όγκων της υπόφυσης εκκρίνουν αυξητική ορμόνη ή αυξητική ορμόνη και προλακτίνη. Οι ασθενείς έχουν ακρομεγαλία, η κλινική εικόνα της οποίας είναι αδιαχώριστη από αυτή της σποραδικής ακρομεγαλίας. Περίπου το 3% των όγκων εκκρίνουν ACTH, προκαλώντας σύνδρομο Cushing. Οι υπόλοιποι είναι μη λειτουργικοί. Η τοπική επέκταση του όγκου μπορεί να οδηγήσει σε οπτικές διαταραχές, πονοκέφαλο και υποϋποφυσιασμό.

Άλλα συμπτώματα

Αδενώματα και αδενωματώδης υπερπλασία του θυρεοειδούς και των επινεφριδίων παρατηρούνται περιστασιακά σε ασθενείς με σύνδρομο MEN I. Ως αποτέλεσμα, η έκκριση ορμονών σπάνια διαταράσσεται και η σημασία τέτοιων ανωμαλιών είναι αβέβαιη. Οι καρκινοειδείς όγκοι, ειδικά εκείνοι που εμφανίζονται στο εμβρυϊκό πρόσθιο έντερο, είναι σπάνιοι. Μπορεί επίσης να εμφανιστούν πολλαπλά υποδόρια και σπλαχνικά λιπώματα.

Διαγνωστικά του συνδρόμου MEN τύπου Ι

Για τη διάγνωση της νόσου, χρησιμοποιούνται εξετάσεις αίματος για ορμόνες και διάφοροι τύποι εξετάσεων.

Ασθενείς με όγκους παραθυρεοειδούς, παγκρέατος και υπόφυσης, ειδικά εκείνοι με οικογενειακό ιστορικό ενδοκρινοπάθειας, θα πρέπει να υποβάλλονται σε κλινική αξιολόγηση για άλλους όγκους ΜΕΝ Ι. Αυτή η αξιολόγηση περιλαμβάνει ερωτήσεις σχετικά με τα συμπτώματα του πεπτικού έλκους, της διάρροιας, της νεφρολιθίασης, της υπογλυκαιμίας και του υποϋποφυσισμού, έλεγχο για ελαττώματα, γαλακτόρροια στις γυναίκες και σημάδια ακρομεγαλίας και υποδόριων λιποσωμάτων, καθώς και μέτρηση του Ca ορού, της μη επιπλεγμένης παραθορμόνης (PTH), της γαστρίνης και της προλακτίνης.

Θα πρέπει να πραγματοποιηθούν επιπρόσθετες εργαστηριακές ή ακτινολογικές μελέτες εάν τα αποτελέσματα των διαγνωστικών εξετάσεων υποδηλώνουν ενδοκρινικές ανωμαλίες που σχετίζονται με το σύνδρομο MEN I. Η έκκριση ινσουλίνης από τα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος διαγιγνώσκεται με την ανίχνευση υπογλυκαιμίας νηστείας με αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης στο πλάσμα.

Οι εξωκυτταρικοί όγκοι του παγκρέατος και του δωδεκαδακτύλου που εκκρίνουν γαστρίνη διαγιγνώσκονται με αυξημένα βασικά επίπεδα γαστρίνης στο πλάσμα, αυξημένα επίπεδα γαστρίνης σε απόκριση στην έγχυση Ca και παράδοξες αυξήσεις στα επίπεδα γαστρίνης μετά από έγχυση εκκριματίνης. Τα αυξημένα βασικά επίπεδα παγκρεατικού πολυπεπτιδίου ή γαστρίνης ή μια υπερβολική απόκριση αυτών των ορμονών σε τυπικά γεύματα μπορεί να αποτελούν πρώιμο σημάδι παγκρεατικής εμπλοκής. Η αξονική τομογραφία ή η μαγνητική τομογραφία μπορεί να είναι χρήσιμες για τον εντοπισμό του όγκου. Επειδή αυτοί οι όγκοι είναι συχνά μικροί και δύσκολο να εντοπιστούν, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται άλλες απεικονιστικές εξετάσεις (π.χ. σπινθηρογράφημα σωματοστατίνης, ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα, διεγχειρητικό υπερηχογράφημα).

Η ακρομεγαλία διαγιγνώσκεται από αυξημένα επίπεδα αυξητικής ορμόνης που δεν καταστέλλονται με τη χορήγηση γλυκόζης και αυξημένα επίπεδα ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα 1 στο πλάσμα.

Σε ασθενείς με 2 ή περισσότερες ενδοκρινικές διαταραχές που σχετίζονται με το σύνδρομο MEN I και οι οποίοι δεν είναι συγγενείς (ενδεικτικές περιπτώσεις), η άμεση αλληλούχιση DNA του γονιδίου του συνδρόμου MEN I αναγνωρίζει τη χαρακτηριστική μετάλλαξη στο 80% έως 90% των περιπτώσεων. Εάν ανιχνευθεί η αρχική περίπτωση, συνιστάται στους συγγενείς πρώτου βαθμού να υποβληθούν σε γενετικό ή κλινικό έλεγχο. Ο ετήσιος κλινικός έλεγχος είναι απαραίτητος για τους συγγενείς πρώτου βαθμού που έχουν θετικά αποτελέσματα κλινικών εξετάσεων. Άτομα με ελάχιστα συμπτώματα που δεν έχουν υποβληθεί σε γενετικό έλεγχο ή στα οποία η αρχική περίπτωση δεν αποκαλύπτει τη χαρακτηριστική μετάλλαξη θα πρέπει να υποβάλλονται σε ετήσιο έλεγχο.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Θεραπεία του συνδρόμου MEN τύπου Ι

Η θεραπεία των βλαβών του παραθυρεοειδούς και της υπόφυσης είναι κυρίως χειρουργική. Οι όγκοι στα νησίδια του παγκρέατος είναι πιο δύσκολο να αντιμετωπιστούν επειδή οι βλάβες είναι συχνά μικρές και δύσκολο να εντοπιστούν, και η βλάβη συχνά έχει πολλές εστίες. Εάν δεν μπορεί να βρεθεί ένας μόνο όγκος, μπορεί να χρειαστεί ολική παγκρεατεκτομή για τον επαρκή έλεγχο του ινσουλινικού σοκ. Η διαζοξίδη μπορεί να αποτελέσει χρήσιμο βοήθημα στη θεραπεία της υπογλυκαιμίας. Η στρεπτοζοκίνη και άλλα κυτταροτοξικά φάρμακα μπορούν να βελτιώσουν τα συμπτώματα του όγκου μειώνοντας το φορτίο του όγκου.

Η θεραπεία των εξωκυτταρικών όγκων που εκκρίνουν γαστρίνη είναι πολύπλοκη. Πρέπει να καταβληθούν προσπάθειες για τον εντοπισμό και την αφαίρεση του όγκου. Εάν ο εντοπισμός δεν είναι εφικτός, ένας αναστολέας αντλίας πρωτονίων συχνά ανακουφίζει την πορεία του έλκους. Με τη διαθεσιμότητα αυτών των φαρμάκων, η ανάγκη για γαστρεκτομή είναι εξαιρετικά σπάνια.

Η οκτρεοτίδη, ένα ανάλογο σωματοστατίνης, μπορεί να αναστείλει την έκκριση ορμονών από όγκους του παγκρέατος που δεν εκκρίνουν γαστρίνη και είναι καλά ανεκτή, ειδικά όταν χορηγείται ως παρασκεύασμα μακράς δράσης κάθε 4 εβδομάδες. Η παρηγορητική θεραπεία των μεταστατικών όγκων του παγκρέατος περιλαμβάνει εμβολισμό της ηπατικής αρτηρίας και ιντερφερόνη α (σε συνδυασμό με οκτρεοτίδη).