Οικογενειακός μεσογειακός πυρετός (περιοδική νόσος): συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός (ΟΜΠ, μια περιοδική νόσος) είναι μια κληρονομική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζοντα επεισόδια πυρετού και περιτονίτιδας, μερικές φορές με πλευρίτιδα, δερματικές αλλοιώσεις, αρθρίτιδα και πολύ σπάνια περικαρδίτιδα. Μπορεί να αναπτυχθεί νεφρική αμυλοείδωση, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια. Η διαταραχή είναι πιο συχνή σε άτομα μεσογειακής καταγωγής. Η διάγνωση είναι σε μεγάλο βαθμό κλινική, αν και υπάρχει διαθέσιμος γενετικός έλεγχος. Η θεραπεία περιλαμβάνει κολχικίνη για την πρόληψη οξέων κρίσεων, καθώς και νεφρική αμυλοείδωση στους περισσότερους ασθενείς. Η πρόγνωση με θεραπεία είναι καλή.

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός (ΟΜΠ) είναι μια ασθένεια που εμφανίζεται σε άτομα μεσογειακής καταγωγής, κυρίως Σεφαραδίτες Εβραίους, Βορειοαφρικανούς Άραβες, Αρμένιους, Τούρκους, Έλληνες και Ιταλούς. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί κρούσματα και σε άλλες ομάδες (π.χ. Ασκενάζι Εβραίους, Κουβανούς, Βέλγους), γεγονός που συνιστά προειδοποίηση κατά του αποκλεισμού της διάγνωσης μόνο με βάση την καταγωγή. Περίπου το 50% των ασθενών έχουν οικογενειακό ιστορικό της νόσου, συνήθως συμπεριλαμβανομένων αδελφών.

Η πιο συχνή από τις ασθένειες που περιγράφονται, η FMF, επηρεάζει κυρίως τις εθνικότητες που ζουν στη λεκάνη της Μεσογείου (Σεφαραδίτες Εβραίους, Τούρκους, Αρμένιους, Βορειοαφρικανούς και Άραβες), αν και μπορεί κανείς να βρει περιγραφές περιπτώσεων περιοδικής νόσου σε Ασκενάζι Εβραίους, Έλληνες, Ρώσους, Βούλγαρους και Ιταλούς. Η συχνότητα εμφάνισης ανάλογα με την εθνικότητα είναι 1:1000 - 1:100000. Εμφανίζεται συχνότερα στους άνδρες παρά στις γυναίκες (1,8:1).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Αιτίες επαναλαμβανόμενη ασθένεια

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο MEFV, το οποίο βρίσκεται στον βραχύ βραχίονα του χρωμοσώματος 16, και κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο. Το γονίδιο MEFV φυσιολογικά κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη (που ονομάζεται πυρίνη ή μαρενοστρίνη) που εκφράζεται από τα κυκλοφορούντα ουδετερόφιλα. Η πιθανολογούμενη λειτουργία του είναι η μείωση της φλεγμονώδους απόκρισης, πιθανώς αναστέλλοντας την ενεργοποίηση και τη χημειοταξία των ουδετερόφιλων. Μεταλλάξεις στο γονίδιο έχουν ως αποτέλεσμα τη σύνθεση ελαττωματικών μορίων πυρίνης. Πιστεύεται ότι μικρές, άγνωστες αιτίες της φλεγμονώδους απόκρισης που κανονικά ελέγχονται από άθικτη πυρίνη δεν καταστέλλονται επειδή η πυρίνη είναι ελαττωματική. Τα κλινικά επακόλουθα περιλαμβάνουν αυθόρμητα επεισόδια κυρίως ουδετερόφιλης φλεγμονής στην περιτοναϊκή κοιλότητα και αλλού.

Παθογένεια του οικογενούς μεσογειακού πυρετού

Το γονίδιο, το ελάττωμα του οποίου προκαλεί αυτή την ασθένεια, εντοπίζεται στον βραχύ βραχίονα του χρωμοσώματος 16 (Ibr13.3), που ονομάζεται MEFV, εκφράζεται κυρίως σε κοκκιοκύτταρα και κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που ονομάζεται πυρίνη (ή μαρενοστρίνη). Το γονίδιο αποτελείται από 10 εξόνια που ρυθμίζουν την αλληλουχία 781 υπολειμμάτων αμινοξέων. Έχουν περιγραφεί 26 μεταλλάξεις, κυρίως στο εξόνιο 10, καθώς και στο εξόνιο 2. Η πιο συχνή μετάλλαξη είναι η M694V (υποκατάσταση μεθειονίνης σε βαλίνη) - εμφανίζεται στο 80% των ασθενών που εξετάζονται με περιοδική νόσο, σχετίζεται με σοβαρή πορεία της νόσου και υψηλό κίνδυνο αμυλοείδωσης. Η πυρίνη ανήκει στην οικογένεια των παραγόντων μεταγραφής, προσδιορίζεται στο κυτταρόπλασμα των μυελοειδών κυττάρων. Με βάση διάφορες μελέτες, θεωρείται ότι η πυρίνη παίζει αρνητικό ρυθμιστικό ρόλο στην ανάπτυξη της φλεγμονώδους διαδικασίας.

Συμπτώματα επαναλαμβανόμενη ασθένεια

Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός συνήθως ξεκινά μεταξύ 5 και 15 ετών, αλλά μπορεί να ξεκινήσει πολύ αργότερα ή νωρίτερα, ακόμη και στη βρεφική ηλικία. Οι κρίσεις επανεμφανίζονται ακανόνιστα και ποικίλλουν στον ίδιο ασθενή. Συνήθως διαρκούν 24-72 ώρες, αλλά ορισμένες διαρκούν μία εβδομάδα ή περισσότερο. Η συχνότητα των επεισοδίων ποικίλλει από δύο κρίσεις την εβδομάδα έως μία κρίση ανά έτος (συνηθέστερα μία κρίση κάθε 2-6 εβδομάδες). Η σοβαρότητα και η συχνότητα των κρίσεων τείνουν να μειώνονται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και με την ανάπτυξη αμυλοείδωσης. Οι αυθόρμητες υφέσεις μπορεί να διαρκέσουν για χρόνια.

Η κύρια εκδήλωση είναι η αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος στους 40 °C, η οποία συνήθως συνοδεύεται από συμπτώματα περιτονίτιδας. Κοιλιακός πόνος (που συνήθως ξεκινά από το ένα τεταρτημόριο και εξαπλώνεται σε ολόκληρη την κοιλιά) παρατηρείται σε περίπου 95% των ασθενών και μπορεί να ποικίλλει σε σοβαρότητα από κρίση σε κρίση. Μειωμένη περισταλτική, διάταση της κοιλίας, ένταση των κοιλιακών μυών και συμπτώματα περιτοναϊκού ερεθισμού εμφανίζονται συχνά στην κορύφωση μιας κρίσης και δεν διακρίνονται από τη διάτρηση ενός εσωτερικού οργάνου κατά την κλινική εξέταση.

Άλλες εκδηλώσεις περιλαμβάνουν οξεία πλευρίτιδα (σε ποσοστό 30%), αρθρίτιδα (σε ποσοστό 25%), που συνήθως επηρεάζει τα γόνατα, τους αγκώνες και τα ισχία, εξάνθημα που μοιάζει με ερυσίπελα στα κάτω άκρα και πρήξιμο και ευαισθησία του όσχεου που προκαλείται από φλεγμονή των μεμβρανών των όρχεων. Η περικαρδίτιδα είναι πολύ σπάνια. Ωστόσο, οι πλευριτικές, αρθρικές και δερματικές εκδηλώσεις του οικογενούς μεσογειακού πυρετού ποικίλλουν σε συχνότητα μεταξύ των διαφορετικών πληθυσμών και είναι λιγότερο συχνές στις Ηνωμένες Πολιτείες από ό,τι οπουδήποτε αλλού.

Η πιο σοβαρή επιπλοκή του οικογενούς μεσογειακού πυρετού είναι η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια που προκαλείται από αμυλοειδείς εναποθέσεις στα νεφρά. Αμυλοειδείς εναποθέσεις μπορούν επίσης να βρεθούν στο γαστρεντερικό σωλήνα, στο ήπαρ, στον σπλήνα, στην καρδιά, στους όρχεις και στον θυρεοειδή αδένα.

Διαγνωστικά επαναλαμβανόμενη ασθένεια

Η διάγνωση του μεσογειακού πυρετού είναι σε μεγάλο βαθμό κλινική, αλλά πλέον υπάρχουν διαθέσιμες μέθοδοι γονιδιακής διάγνωσης που είναι ιδιαίτερα χρήσιμες στην εξέταση παιδιών με άτυπες κλινικές εκδηλώσεις. Τα μη ειδικά σημεία περιλαμβάνουν ουδετεροφιλική λευκοκυττάρωση, επιταχυνόμενη ΤΚΕ, αυξημένα επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης και ινωδογόνου. Η ημερήσια πρωτεϊνουρία άνω των 0,5 g/ημέρα υποδηλώνει την ανάπτυξη νεφρικής αμυλοείδωσης. Η διαφορική διάγνωση πραγματοποιείται με οξεία διαλείπουσα πορφυρία, κληρονομικό αγγειοοίδημα με κοιλιακές κρίσεις, υποτροπιάζουσα παγκρεατίτιδα και άλλους κληρονομικούς υποτροπιάζοντες πυρετούς.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Θεραπεία επαναλαμβανόμενη ασθένεια

Αν και τα συμπτώματα είναι σοβαρά κατά τη διάρκεια οξέων κρίσεων, υποχωρούν γρήγορα στους περισσότερους ασθενείς και οι ασθενείς παραμένουν καλά μέχρι το επόμενο επεισόδιο. Η ευρεία χρήση προφυλακτικής κολχικίνης έχει οδηγήσει σε σημαντική μείωση της συχνότητας εμφάνισης αμυλοείδωσης και της επακόλουθης νεφρικής ανεπάρκειας.

Η προφυλακτική δόση κολχικίνης είναι 0,6 mg από το στόμα δύο φορές την ημέρα (ορισμένοι ασθενείς χρειάζονται 4 δόσεις κολχικίνης, ενώ ορισμένοι ασθενείς μπορούν να τη λάβουν μία φορά). Αυτή η δόση παρέχει πλήρη ύφεση ή αξιοσημείωτη βελτίωση σε περίπου 85% των ασθενών. Σε ασθενείς με σπάνιες κρίσεις που αναπτύσσονται με προηγούμενη προδρομική περίοδο, η κολχικίνη μπορεί να συνταγογραφηθεί μόνο κατά την ανάπτυξη των αρχικών συμπτωμάτων και η δόση είναι 0,6 mg από το στόμα κάθε ώρα για 4 ώρες, στη συνέχεια κάθε 2 ώρες για 4 ώρες και στη συνέχεια κάθε 12 ώρες για 48 ώρες. Κατά κανόνα, η χορήγηση κολχικίνης στην κορύφωση της κρίσης, ακόμη και αν χορηγείται ενδοφλεβίως, είναι αναποτελεσματική. Για να επιτευχθεί καλό προφυλακτικό αποτέλεσμα, τα παιδιά συχνά χρειάζονται δόσεις ενηλίκων. Η κολχικίνη δεν αυξάνει τον κίνδυνο υπογονιμότητας και αποβολής σε γυναίκες με περιοδικό μεσογειακό πυρετό και δεν αυξάνει τη συχνότητα συγγενών δυσπλασιών στο έμβρυο όταν λαμβάνεται από τη μητέρα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Η μη ανταπόκριση στην κολχικίνη οφείλεται συχνά σε μη συμμόρφωση με το συνιστώμενο σχήμα ή δόση, αλλά έχει επίσης παρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ της κακής ανταπόκρισης στη θεραπεία με κολχικίνη και των χαμηλών συγκεντρώσεων κολχικίνης στα κυκλοφορούντα μονοκύτταρα. Η εβδομαδιαία ενδοφλέβια κολχικίνη μπορεί να μειώσει τη συχνότητα και τη σοβαρότητα των κρίσεων σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στα συμβατικά σχήματα προφύλαξης με κολχικίνη. Εναλλακτικές λύσεις αντί της κολχικίνης που δεν έχουν μελετηθεί περιλαμβάνουν ιντερφερόνη άλφα 3-10 εκατομμύρια μονάδες υποδορίως, πραζοσίνη 3 mg από το στόμα 3 φορές την ημέρα και θαλιδομίδη.

Μερικές φορές μπορεί να χρειαστούν οπιοειδή για την ανακούφιση του πόνου, αλλά θα πρέπει να συνταγογραφούνται με προσοχή για την αποφυγή εθισμού.

Διαγνωστικά κριτήρια για τον οικογενή μεσογειακό πυρετό (περιοδική νόσο)

Κύρια διαγνωστικά κριτήρια	Πρόσθετα διαγνωστικά κριτήρια
1 Περιοδικά εμφανιζόμενη διάχυτη περιτονίτιδα και/ή πλευρίτιδα (2-3 ημέρες), συνοδευόμενη από σύνδρομο έντονου πόνου 2 Πυρετός που συνοδεύει τον πόνο 3 Αμυλοείδωση 4 Θεραπευτική δράση της κολχικίνης	5. Επαναλαμβανόμενες κρίσεις αρθρίτιδας 6. Ερυσιπελοειδές ερύθημα 7. Έναρξη της νόσου στην πρώιμη παιδική ηλικία ή στην εφηβεία 3. Υπηκοότητα 9. Επιβαρυμένο οικογενειακό ιστορικό 10. Αδικαιολόγητες επαναλαμβανόμενες χειρουργικές επεμβάσεις σε κοιλιακή ή μικτή μορφή 11. Ύφεση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και επανεμφάνιση των κρίσεων μετά τον τοκετό

Πρόβλεψη

Μια επιπλοκή αυτής της παθολογίας είναι η αμυλοείδωση (τύπου ΑΑ) με κυρίαρχη νεφρική βλάβη. Η πιθανότητα εμφάνισης αμυλοείδωσης αυξάνεται με τους ακόλουθους παράγοντες: η παρουσία δευτεροπαθούς αμυλοείδωσης σε συγγενείς, το άρρεν φύλο, η μετάλλαξη M694V, η ομοζυγωτία για το SAA1-6.