Νόσος Wilson-Conovalov - Θεραπεία

Το φάρμακο εκλογής για τη θεραπεία της νόσου Wilson-Konovalov είναι η πενικιλαμίνη. Δεσμεύει τον χαλκό και αυξάνει την ημερήσια απέκκρισή του στα ούρα σε 1000-3000 mcg. Η θεραπεία ξεκινά με την από του στόματος χορήγηση υδροχλωρικής πενικιλαμίνης σε δόση 1,5 g/ημέρα σε 4 δόσεις πριν από τα γεύματα. Η βελτίωση εξελίσσεται αργά. Απαιτούνται τουλάχιστον 6 μήνες συνεχούς χορήγησης του φαρμάκου σε αυτή τη δόση. Εάν δεν υπάρχει βελτίωση, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 2 g/ημέρα. Στο 25% των ασθενών με βλάβη στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η κατάσταση μπορεί αρχικά να επιδεινωθεί και μόνο τότε εμφανίζονται σημάδια βελτίωσης. Ο δακτύλιος Kayser-Fleischer μειώνεται ή εξαφανίζεται. Η ομιλία γίνεται πιο καθαρή, ο τρόμος και η ακαμψία μειώνονται. Η ψυχική κατάσταση ομαλοποιείται. Η γραφή αποκαθίσταται, κάτι που αποτελεί καλό προγνωστικό σημάδι. Οι βιοχημικές παράμετροι της ηπατικής λειτουργίας βελτιώνονται. Η βιοψία αποκαλύπτει μείωση της δραστηριότητας της κίρρωσης. Δεν παρατηρείται βελτίωση στην περίπτωση μη αναστρέψιμης βλάβης των ιστών που αναπτύχθηκε πριν από την έναρξη της θεραπείας ή εάν ο ασθενής δεν συμμορφώνεται με το συνιστώμενο θεραπευτικό σχήμα. Η αναποτελεσματικότητα της θεραπείας μπορεί να θεωρηθεί όχι νωρίτερα από 2 χρόνια τακτικής χορήγησης των βέλτιστων δόσεων του φαρμάκου. Αυτή είναι η ελάχιστη περίοδος που απαιτείται για επαρκή αρχική θεραπεία.

Η αποτελεσματικότητα μιας τέτοιας θεραπείας κρίνεται από τη βελτίωση της κλινικής εικόνας, τη μείωση του επιπέδου του ελεύθερου χαλκού στον ορό κάτω από 1,58 μmol/l (10 μg%) (συνολική ποσότητα χαλκού στον ορό μείον την ποσότητα χαλκού που συνδέεται με την σερουλοπλασμίνη) και τη μείωση της περιεκτικότητας σε χαλκό στους ιστούς του σώματος, η οποία κρίνεται από τη μείωση της ημερήσιας απέκκρισής του στα ούρα σε 500 μg ή λιγότερο. Τα δεδομένα σχετικά με το εάν η περιεκτικότητα σε χαλκό στο ήπαρ μειώνεται σε φυσιολογικές τιμές είναι αντιφατικά, αλλά ακόμη και αν συμβεί αυτό, είναι μόνο μετά από πολλά χρόνια θεραπείας. Ο ακριβής προσδιορισμός της περιεκτικότητας σε χαλκό είναι δύσκολος επειδή κατανέμεται άνισα στο ήπαρ. Εάν τα αποτελέσματα της αρχικής θεραπείας είναι θετικά, η δόση της πενικιλλαμίνης μειώνεται σε 0,75-1 g/ημέρα. Για να κριθεί η βιωσιμότητα της επιτευχθείσας βελτίωσης σε ασθενείς με καλή ανταπόκριση στη θεραπεία, είναι απαραίτητο να προσδιορίζεται τακτικά το επίπεδο του ελεύθερου χαλκού στον ορό και η ημερήσια απέκκριση χαλκού στα ούρα. Η διακοπή της πενικιλλαμίνης μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση της νόσου με κεραυνοβόλο πορεία.

Θεραπεία της νόσου του Wilson

• Αρχική δόση πενικιλλαμίνης 1,5 g/ημέρα
• Παρακολούθηση κλινικής πορείας, επίπεδο ελεύθερου χαλκού στον ορό, επίπεδο χαλκού στα ούρα
• Θεραπεία συντήρησης: μείωση της δόσης σε 0,75-1 g/ημέρα

Οι παρενέργειες της θεραπείας με πενικιλλαμίνη για τη νόσο του Wilson εμφανίζονται σε περίπου 20% των ασθενών. Μπορεί να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων θεραπείας ως αλλεργική αντίδραση με πυρετό και εξάνθημα, λευκοπενία, θρομβοπενία και λεμφαδενοπάθεια. Αυτές οι παρενέργειες εξαφανίζονται μετά τη διακοπή της πενικιλλαμίνης. Μετά την υποχώρηση της αλλεργικής αντίδρασης, η πενικιλλαμίνη μπορεί να επανεισαχθεί σε σταδιακά αυξανόμενες δόσεις σε συνδυασμό με πρεδνιζολόνη. Η πρεδνιζολόνη διακόπτεται σταδιακά μετά από περίπου 2 εβδομάδες. Επιπλέον, η πενικιλλαμίνη μπορεί επίσης να προκαλέσει πρωτεϊνουρία και σύνδρομο τύπου ερυθηματώδους λύκου. Μπορεί να αναπτυχθεί σπειριγινώδης διατρητική ελάστωση και χαλάρωση του δέρματος (πρόωρη γήρανση του δέρματος). Η τελευταία επιπλοκή εξαρτάται από τη δόση του φαρμάκου που λαμβάνεται, επομένως δεν συνιστάται μακροχρόνια θεραπεία με δόσεις που υπερβαίνουν το 1 g/ημέρα. Εάν εμφανιστούν σοβαρές ή επίμονες παρενέργειες της πενικιλλαμίνης, αυτή αντικαθίσταται από έναν άλλο χηλικό παράγοντα χαλκού, την τριεντίνη.

Ο αριθμός των λευκοκυττάρων και των αιμοπεταλίων κατά τους πρώτους 2 μήνες θεραπείας με πενικιλαμίνη προσδιορίζεται 2 φορές την εβδομάδα, στη συνέχεια 1 φορά το μήνα για 6 μήνες. Στη συνέχεια, η μελέτη μπορεί να διεξάγεται λιγότερο συχνά. Ταυτόχρονα, η πρωτεϊνουρία μελετάται σύμφωνα με το ίδιο σχήμα. Οι κλινικές εκδηλώσεις ανεπάρκειας πυριδοξίνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πενικιλαμίνη, αν και θεωρητικά πιθανές, είναι εξαιρετικά σπάνιες. Κατά τη συνταγογράφηση μεγάλων δόσεων πενικιλλαμίνης, η πυριδοξίνη μπορεί να προστεθεί στη θεραπεία.

Εάν η θεραπεία με πενικιλλαμίνη δεν είναι εφικτή, χρησιμοποιείται τριεντίνη (υδροχλωρική τετρααιθυλενοτετραμίνη), η οποία είναι λιγότερο αποτελεσματική από την πενικιλλαμίνη στην απομάκρυνση του χαλκού στα ούρα, αλλά παρέχει κλινικό αποτέλεσμα.

Η απορρόφηση του χαλκού στο γαστρεντερικό σωλήνα αναστέλλεται από τον ψευδάργυρο, χορηγούμενο ως οξικό άλας 50 mg 3 φορές την ημέρα μεταξύ των γευμάτων. Παρά τη συσσωρευμένη εμπειρία, η κλινική του αποτελεσματικότητα και η αξία του στη μακροχρόνια θεραπεία δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς. Είναι πιθανές παρενέργειες, συμπεριλαμβανομένων γαστρεντερικών διαταραχών, αλλά αυτές οι επιδράσεις δεν είναι τόσο έντονες όσο αυτές της πενικιλλαμίνης. Αυτό το φάρμακο πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν η μακροχρόνια χρήση πενικιλλαμίνης είναι αναποτελεσματική ή εάν υπάρχει ιστορικό ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πενικιλλαμίνη και τριεντίνη.

Η φυσικοθεραπεία μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αποκατάσταση της βάδισης, των δεξιοτήτων γραφής και της γενικής κινητικής δραστηριότητας.

Παρόλο που μια δίαιτα χαμηλή σε χαλκό δεν είναι απαραίτητη, θα πρέπει να αποφεύγετε τροφές με υψηλή περιεκτικότητα σε χαλκό (σοκολάτα, φιστίκια, μανιτάρια, συκώτι, οστρακοειδή).

Αρχές θεραπείας της νόσου Wilson-Konovalov

Μόλις τεθεί η διάγνωση, στον ασθενή θα πρέπει να συνταγογραφηθεί ένα φάρμακο που μειώνει τα επίπεδα χαλκού. Επιπλέον, ο ασθενής θα πρέπει να αποφεύγει τροφές πλούσιες σε χαλκό, όπως το κόκκινο κρέας, το συκώτι, η σοκολάτα, οι ξηροί καρποί, τα μανιτάρια και τα οστρακοειδή. Είναι σημαντικό να ελέγχεται η περιεκτικότητα σε χαλκό της κύριας πηγής νερού του ασθενούς. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας για την ανίχνευση παρενεργειών του φαρμάκου ή επιδείνωσης των συμπτωμάτων. Η D-πενικιλλαμίνη χρησιμοποιείται συχνότερα για την απομάκρυνση του χαλκού από το σώμα. Η θεραπεία συχνά ξεκινά με δόση 250 mg τέσσερις φορές την ημέρα. Ωστόσο, σε 10-30% των περιπτώσεων, οι ασθενείς που αναπτύσσουν νευρολογικές εκδηλώσεις εμφανίζουν επιδείνωση τους πρώτους μήνες της θεραπείας. Αυτή η επιδείνωση μπορεί να οφείλεται σε αρχική αύξηση των επιπέδων χαλκού στον ορό λόγω της κινητοποίησης των αποθεμάτων χαλκού στο ήπαρ και τους περιφερικούς ιστούς, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε πρόσθετη εγκεφαλική βλάβη. Επομένως, είναι καλύτερο να ξεκινήσει η θεραπεία με χαμηλότερη δόση D-πενικιλλαμίνης - 250 mg 1-2 φορές την ημέρα υπό τον έλεγχο της περιεκτικότητας σε ελεύθερο χαλκό στον ορό και της ημερήσιας απέκκρισης χαλκού στα ούρα. Το φάρμακο πρέπει να λαμβάνεται 30-60 λεπτά πριν από τα γεύματα. Η ημερήσια απέκκριση χαλκού στα ούρα πρέπει να διατηρείται σε επίπεδο 125 mcg. Στη συνέχεια, η δόση της D-πενικιλλαμίνης αυξάνεται σε 1 g / ημέρα, μόλις το επίπεδο ελεύθερου χαλκού στον ορό και η ημερήσια απέκκριση χαλκού στα ούρα αρχίσουν να μειώνονται. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η περιεκτικότητα σε χαλκό και σερουλοπλασμίνη στον ορό, καθώς και η ημερήσια απέκκριση χαλκού στα ούρα (για να ελεγχθεί η κανονικότητα της λήψης του φαρμάκου από τον ασθενή) θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά. Πραγματοποιείται ετήσια εξέταση του κερατοειδούς χρησιμοποιώντας σχισμοειδή λυχνία για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας.

Δεδομένου ότι η D-πενικιλλαμίνη χαρακτηρίζεται από υψηλή συχνότητα παρενεργειών, είναι απαραίτητο να διεξάγεται κλινική εξέταση αίματος 2-3 φορές την εβδομάδα κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα, συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των δικτυοερυθροκυττάρων, του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων, του αριθμού των αιμοπεταλίων και τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα - ανάλυση ούρων. Η D-πενικιλλαμίνη μπορεί να προκαλέσει σύνδρομο λύκου, δερματίτιδα, στοματίτιδα, λεμφαδενοπάθεια, θρομβοπενία, ακοκκιοκυτταραιμία και άλλες επιπλοκές.

Για την απομάκρυνση της περίσσειας χαλκού από το σώμα, χρησιμοποιούνται επίσης βρετανικά αντι-λεβισίτης, τριαιθυλενο-τετραμίνη (τριένιο, τριεντίνη), και για τον περιορισμό της πρόσληψης χαλκού στον οργανισμό, χρησιμοποιούνται σκευάσματα ψευδαργύρου. Η δοσολογία του τριενίου είναι συνήθως 1-1,5 g/ημέρα. Η παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τριένιο πραγματοποιείται με τον ίδιο τρόπο όπως και κατά τη λήψη D-πενικιλλαμίνης. Το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει νεφρική δυσλειτουργία, καταστολή του μυελού των οστών, δερματικές επιπλοκές.

Ο οξικός ψευδάργυρος (150 mg/ημέρα) χρησιμοποιείται ιδιαίτερα συχνά σε περιπτώσεις δυσανεξίας στην D-πενικιλλαμίνη ή το τριένιο. Ο οξικός ψευδάργυρος είναι καλά ανεκτός, σπάνια προκαλεί παρενέργειες και είναι αποτελεσματικός ως θεραπεία συντήρησης, αλλά δεν συνιστάται για αρχική θεραπεία. Ωστόσο, ο οξικός ψευδάργυρος μπορεί να προκαλέσει γαστρικό ερεθισμό, γεγονός που μερικές φορές καθιστά αναγκαία την εγκατάλειψη αυτού του φαρμάκου. Ο μηχανισμός δράσης των παρασκευασμάτων ψευδαργύρου σχετίζεται με την επαγωγή της μεταλλοθειονεΐνης στο ήπαρ, η οποία, με τη σειρά της, σχηματίζει χηλικά σύμπλοκα με χαλκό στο λεπτό έντερο, ο οποίος προέρχεται από την τροφή ή τη χολή, αυξάνει την απέκκριση του χαλκού στα κόπρανα και, ως εκ τούτου, μειώνει τον βαθμό απορρόφησής του.

Το τετραθειομολυβδαινικό χρησιμοποιείται επίσης για την αρχική θεραπεία ασθενών με σοβαρές νευρολογικές ή ψυχικές διαταραχές. Σε αντίθεση με την D-πενικιλλαμίνη, δεν ενέχει τον κίνδυνο επιδείνωσης των συμπτωμάτων. Το τετραθειομολυβδαινικό εμποδίζει την απορρόφηση του χαλκού στο έντερο (όταν λαμβάνεται με τροφή) και, διεισδύοντας στο αίμα, σχηματίζει ένα μη τοξικό σύμπλοκο με χαλκό, με το οποίο αποβάλλεται από το σώμα.

Παρά τη βέλτιστη θεραπεία, πολλοί ασθενείς εξακολουθούν να έχουν νευρολογικές διαταραχές, όπως δυσαρθρία, δυστονία, παρκινσονισμό, χορεία ή συνδυασμό αυτών. Η συμπτωματική θεραπεία σε αυτές τις περιπτώσεις είναι η ίδια όπως και για τις πρωτοπαθείς εξωπυραμιδικές διαταραχές.

Η μεταμόσχευση ήπατος ενδείκνυται στην κεραυνοβόλο μορφή της νόσου του Wilson (η οποία συνήθως οδηγεί στον θάνατο των ασθενών), σε περίπτωση αναποτελεσματικότητας 2-3 μηνών θεραπείας με πενικιλλαμίνη σε νεαρούς ασθενείς με κίρρωση του ήπατος με σοβαρή ηπατοκυτταρική ανεπάρκεια ή σε περίπτωση ανάπτυξης σοβαρής ηπατικής ανεπάρκειας με αιμόλυση μετά από αυθόρμητη διακοπή της θεραπείας. Η επιβίωση στο τέλος του πρώτου έτους μετά τη μεταμόσχευση ήπατος είναι 79%. Σε ορισμένους, αλλά όχι σε όλους τους ασθενείς, η σοβαρότητα των νευρολογικών διαταραχών μειώνεται. Η μεταμόσχευση εξαλείφει το μεταβολικό ελάττωμα που εντοπίζεται στο ήπαρ. Πριν από τη μεταμόσχευση ήπατος, η νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να αντιμετωπιστεί με μεταραιωτική και συνεχή αρτηριοφλεβική αιμοδιήθηση, η οποία απομακρύνει μεγάλες ποσότητες χαλκού σε σύμπλοκα με πενικιλλαμίνη.